耐藥革蘭陽性球菌感染的治療進(jìn)展.ppt

耐藥革蘭陽性球菌感染的治療進(jìn)展 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院徐秀華 一 耐甲氧西林 苯唑西林金黃色葡萄球菌 MRSA 的感染MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球 已成為院內(nèi)感染的重要病原菌之一 在大型教學(xué)醫(yī)院MRSA占全部金黃色葡萄球菌感染的60 80 MRSA特點(diǎn)是具有一外來基因mecA 它負(fù)責(zé)編碼PBP2a PBP2a可以替代4種PBP的功能 常見感染 PBP2a對 內(nèi)酰胺類藥親和力低 使得MRSA對所有青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯 青霉烯類和 內(nèi)酰胺酶抑制劑均耐藥 MRSA還可通過改變抗生素的作用靶位 產(chǎn)生修飾酶 降低膜通透性等不同機(jī)制 對氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素類 氟喹諾酮類 磺胺類 利福平產(chǎn)生不同程度的耐藥 惟對萬古霉素 替考拉寧敏感 在不宜用萬古霉素又無新藥供應(yīng)時 1 在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮 舒巴坦能增加頭孢哌酮對PBP2a和PBP4的親和力 對MRSA的抗菌效力增加 2 亞胺培南導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞自溶的作用可因頭孢替安的協(xié)同而增強(qiáng) 亞胺培南先引起細(xì)菌細(xì)胞壁的破損 而頭孢替安則加速了細(xì)菌的自溶過程 3 磷霉素分子量小 在菌體內(nèi)形成高濃度 對MRSA的PBP2a親和力強(qiáng) 并對細(xì)菌生物被膜有破壞或抑制其生成 與拉氧頭孢先后聯(lián)合使用 對MRSA有一定效果 二 對糖肽類中介耐藥金葡萄 GISA 感染Michael發(fā)現(xiàn)萬古霉素與 內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng) 耐藥性越高 協(xié)同性越好 Wong等研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素 氨芐西林 舒巴坦對GISA活性增高 Hanaki等發(fā)現(xiàn)替考拉寧與 內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用對GISA有協(xié)同作用 其協(xié)同強(qiáng)度依次為 亞胺培南 美洛培南 氟氧頭孢 氨芐西林 舒巴坦 協(xié)同作用機(jī)制可能與它們分別作用時于細(xì)胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)有關(guān) 但兩者聯(lián)用對MRSA無協(xié)同作用 除上述外對GISA還可以萬古霉素聯(lián)合利福平 丁胺卡那 第四代喹諾酮類藥物 三 耐青霉素肺炎鏈球菌肺炎 PISP PRSP PISP 大劑量青霉素仍然有效 1200萬u 2400萬u 日 分次給藥 其血濃度可顯著超過細(xì)菌MIC PRSP 仍可用大劑量青霉素 無效改用頭孢曲松 再無效 頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素治療 CLSI Nccls標(biāo)準(zhǔn) MIC 敏感 0 06mg L 中介0 12 1 0mg L 高度耐藥 2 0mg L 苯唑西林抑菌圈 敏感 20mm 中耐或高耐 19mm 部分對頭孢曲松和頭孢噻肟缺乏敏感性的菌株仍然對青霉素敏感 達(dá)到20mg L血清濃度持續(xù)靜脈性的青霉素劑量 鏈球菌 PRSP 和流感嗜血桿菌的T MIC 目前方案 1 青 頭孢類當(dāng) T MIC 40 50 時即可用2 莫西沙星3青 頭孢類加大環(huán)類4 厄他倍南 萬古在必要時用 四 耐萬古霉素腸球菌 VRE 感染美國Lautenbach等報導(dǎo) 1989年至1993年 住院病人院內(nèi)VRE感染率從0 3 增至7 9 ICU病人則從0 4 增至13 6 有暴發(fā)流行報導(dǎo) 對 內(nèi)酰胺類抗生素的完全或相對耐藥是由于產(chǎn)生了低親和力青霉素結(jié)合蛋白所致 另一方面細(xì)菌對萬古霉素產(chǎn)生耐藥的基礎(chǔ)是細(xì)菌細(xì)胞生成一種末端獨(dú)特的前體 使萬古霉素不能與之結(jié)合 1 按藥敏選藥 以氨芐青霉素 慶大霉素 萬古霉素 替考拉寧 紅霉素 氯霉素 利福平 多西環(huán)素 米諾環(huán)素和氟喹諾酮類作藥敏試驗(yàn) 2 經(jīng)驗(yàn)用藥有 高劑量氨芐西林 舒巴坦 替考拉寧 多西環(huán)素 桿菌肽 呋喃妥因 3 Lautenbach報導(dǎo)51例VRE菌血癥患者用氯霉素進(jìn)行治療 36例有明確臨床療效 34 43例血中細(xì)菌被清除 五 A組 溶血鏈球菌所致壞死性筋膜炎壞死性筋膜炎 既往稱為 鏈球菌壞疽 為皮下深部感染 導(dǎo)致進(jìn)行性筋膜和脂肪壞死 早期表皮可不受損 由于產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌 敗血梭狀芽胞桿菌和金黃色葡萄球菌均可引起相似的病理過程 其后即統(tǒng)稱為壞死性筋膜炎 自80年代中期以來隨著侵襲性A組鏈球菌感染的增加 壞死性筋膜炎的發(fā)病率也隨之急劇增加 鏈球菌與宿主發(fā)生作用的第一步是通過其分泌的植物血凝素與宿主細(xì)胞表面結(jié)合 進(jìn)而不斷繁殖 目前認(rèn)為壞死性筋膜炎及TSS的發(fā)病機(jī)理均與超抗原有關(guān) 1993年美國CDC專門制訂了壞死性筋膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 見下表 壞死性筋膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 國外主張分期治療 期為局部感染期 注意感染灶的處理及大劑量抗菌藥物的應(yīng)用 期為循環(huán)毒素期 可用特殊毒素的單克隆抗體及 球蛋白 期為循環(huán)細(xì)胞因子期 需中和循環(huán)中的各種細(xì)胞因子 Nadd等靜脈應(yīng)用 球蛋白 0 4g kg 可很快降低血清和腦脊液中TNF IL 6的含量 從而阻斷壞死性筋膜炎和TSS病理生理過程 休克的搶救 重要臟器的保護(hù)和大劑量青霉素G的應(yīng)用是治療的關(guān)鍵 青霉素?zé)o效原因 產(chǎn)青霉素酶 細(xì)菌基因突變 主要對細(xì)菌對數(shù)增長期有效 因而早期有效 選藥 阿莫西林 克拉維酸 克林霉素 毒素合成抑制劑 抑制TNF 有后效的作用 頭孢菌素 萬古霉素 一 鏈陽菌素類奎奴普丁 達(dá)福普汀 quinupristin dalfopristin synercid 為該類藥物主要品種 此藥為奎奴普丁與達(dá)福普汀70 30的復(fù)方制劑 組成合劑具協(xié)同作用 以擴(kuò)散方式進(jìn)入菌體 奎奴普丁與50s核糖體結(jié)合 引起構(gòu)象變化 而達(dá)福普汀則抑制肽鏈形成并增強(qiáng)奎奴普丁對核糖體的親和力 從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 兩者協(xié)同活性增強(qiáng)為單藥的8 6倍 對某些細(xì)菌的抑菌作用并可轉(zhuǎn)為殺菌作用 新藥介紹 對肺炎鏈球菌 葡萄球菌所致醫(yī)院內(nèi)肺炎 與頭孢唑啉 苯唑西林 萬古霉素相當(dāng) 與環(huán)丙沙星 利福平有協(xié)同作用 FDA批準(zhǔn)治療VRE 屎腸球菌 MRS 青霉素中度敏感肺炎鏈球菌 PISP 青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌 PRSP 紅霉素耐藥肺炎鏈球菌 嚴(yán)重復(fù)雜的皮膚 皮膚軟組織感染 包括MSSA 化膿性鏈球菌所致 對萬古霉素中介耐藥和耐藥金葡菌 GISA VRSA 有抗菌活性 對嚴(yán)重關(guān)節(jié)感染療效顯著 腸球菌屬細(xì)菌對其敏感性差異較大 屎腸球菌大多呈現(xiàn)敏感 包括VRE 全愈改善者達(dá)73 6 而糞腸球菌則多呈現(xiàn)耐藥 該合劑對腸桿菌科等革蘭陰性菌作用差 對脆弱類桿菌 消化鏈球菌等具良好抗菌作用 在4倍MIC藥物濃度作用后 對金葡萄的PAE為5h 該藥蛋白結(jié)合率為90 對MRSA感染臨床有效率70 75 已發(fā)現(xiàn)耐藥株 對MRSA土耳其達(dá)19 3 臺灣為31 并發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯 克林霉素 鏈陽菌素B耐藥株 MLSB 喹奴普丁的耐藥性是由質(zhì)粒介導(dǎo)并由特殊的水解酶控制 對達(dá)福普汀耐藥機(jī)制主要是維吉利霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)的乙酰化作用或是產(chǎn)生外排泵 然而 只要菌株對達(dá)福普汀敏感 聯(lián)合藥物對分離菌仍有抑制活性 人體藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示 synercid靜脈給藥后 迅速自血中清除 消除半衰期為1 27 1 53h 該藥主要通過膽汁自糞中排出 在膽汁中濃度高 少量自尿中排泄 15 19 在組織體液中分布廣泛 在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)細(xì)胞外的30 50倍 主要不良反應(yīng)為靜脈注射局部炎癥反應(yīng) 疼痛 血栓性靜脈炎 其他尚有惡心 嘔吐 腹瀉 關(guān)節(jié)痛 肌痛 肌無力和皮疹等 發(fā)生率約10 也可出現(xiàn)血膽紅素及r GT的升高 為減少靜脈給藥時的局部反應(yīng) 常需通過中心靜脈給藥 成人每日2 3次 每次7 5mg kg 或每次0 5g 只有注射劑型 費(fèi)用高 二 噁唑烷酮類噁唑烷酮類為一類新型化學(xué)合成抗菌藥 近期研制的化合物主要有利奈唑胺 linezolid PNU 100766 和依哌唑胺 eperezolid PNU 100592 利奈唑胺的藥動力學(xué)特性優(yōu)于eperezolid 還有其他同類藥在研制中 Linezolid對各種革蘭氏陽性菌有較強(qiáng)抗菌活性 對革蘭氏陰性菌無抗菌作用 對之主動外排 該化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特 不易誘導(dǎo)耐藥菌 與其它抗菌藥無交叉耐藥現(xiàn)象 利奈唑胺與23S核糖亞基結(jié)合不可逆地阻止蛋白合成初期絡(luò)合物的形成 盡管其結(jié)合位點(diǎn)與氯霉素和林可霉素相近 但他們的作用機(jī)制不同 氯霉素抑制肽鍵的形成 利奈唑胺抑制初期絡(luò)合物的形成 這種不同的作用機(jī)制使利奈唑胺與氯霉素和林可霉素之間不易產(chǎn)生交叉耐藥 對G 菌抗菌譜廣 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥比喹奴普丁 達(dá)福普汀更廣 在4mg L藥物濃度時可抑制99 6 100 的MRSA和MSSA的生長 也可抑制100 的糞腸球菌和99 7 的屎腸球菌生長 其中包括VRE 該藥對PISP和PRSP均具高度抗菌活性 在治療MRSA的皮膚軟組織感染與院內(nèi)肺炎 以及腸球菌感染中優(yōu)于萬古霉素 住院時間更短 對于敏感株療效同常規(guī)藥物治療 利奈唑胺對金葡菌僅有抑制作用 因此在用于治療腸球菌性心內(nèi)膜炎或葡萄球菌骨髓炎時療效有限 依哌唑胺 eperezolid 除對葡萄球菌抗菌活性略高于利奈唑胺外 其余則與后者相仿 兩者均對多類細(xì)菌為抑菌作用 但對脆弱擬桿菌 艱難羧菌 產(chǎn)氣莢膜桿菌 消化球菌 肺炎鏈球菌以及鳥分枝桿菌 胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體具有殺菌作用 在應(yīng)用利奈唑胺600mg日2次靜脈或口服給藥的治療方案時患者耐受良好 除治療作用外 linezolid尚能清除金黃色葡萄菌的帶菌狀態(tài) 200 400 600mg d 3或5d 對金黃色葡萄球菌的清除率為94 但30d后的再次帶菌率達(dá)77 已出現(xiàn)金葡菌耐藥株 Wilson等報道耐藥性的產(chǎn)生并非獲得基因 而是內(nèi)在編碼23SrRNA的染色體基因中的G2576T和T2500A突變而產(chǎn)生 利奈唑胺口服后吸收完全 與靜脈給藥相比 其絕對生物利用度達(dá)100 口服該藥400mg和625mgtid后 平均血藥濃度分別可達(dá)12 38mg L和26 44mg L 自尿中以藥物原形排出30 35 以無活性代謝物排出50 糞中排出10 靜脈給藥500mg和600mg每12h給藥1天后 血藥濃度可維持在4mg L以上 高于該藥對大多數(shù)革蘭陽性菌的MIC 利奈唑胺的蛋白結(jié)合率為31 口服與靜脈給藥半衰期分別為4 5 5 5h 腎功異常病人無須調(diào)整劑量 透析患者須在透析后追加劑量 對肺炎鏈球菌感染 linezolid效果與其血藥濃度超過MIC的時間有關(guān) 但對金黃色葡萄球菌感染則關(guān)系不明顯 對肺炎鏈球菌與金黃色葡萄球菌有3 4h的抗菌后效應(yīng) 但對其它葡萄球菌及腸球菌的抗菌后效應(yīng)為0 8h 有靜脈與口服二種劑型 可序貫治療縮短住院時間 藥物副作用有腹瀉 4 0 惡心 3 3 頭痛 1 9 需停藥者占2 1 無明顯肝 腎損害 已有報導(dǎo)可導(dǎo)致骨髓抑制 但停藥后可恢復(fù) 表3奎奴普丁 達(dá)福普丁和利奈唑胺對VRE感染的療效 三 肽內(nèi)酯類達(dá)托霉素 Daptomycin 是一種廣譜抗革蘭氏陽性菌快速殺菌的抗生素 為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肽類抗生素 其作用機(jī)制獨(dú)特 其作用靶位是依賴鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜 即擾亂細(xì)菌細(xì)胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn) 從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成 對脂磷壁酸無抑制作用 與其他抗生素?zé)o交叉耐藥 本品為濃度依賴性 鈣存在使其敏感性增加2 4倍 達(dá)托霉素對生長期和穩(wěn)定期的細(xì)菌均有殺菌作用 這一特點(diǎn)使其可用于治療無痛深部感染 適用于心內(nèi)膜炎和骨髓炎 其臨床應(yīng)用所體現(xiàn)的重要性包括對利奈唑胺 喹奴普丁 達(dá)福普汀和替考拉寧耐藥的金葡菌有活性 消除半衰期8 9h 在0 5 6mg kg劑量范圍內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)呈線性 尿排出78 血清蛋白結(jié)合率90 95 抗生素后效應(yīng) PAE 3 6h 殺菌效果快 治療1小時內(nèi) 可殺死99 9 以上MSSA和MRSA 對VRSA抗菌活性也強(qiáng) MRSA對之很難產(chǎn)生耐藥 達(dá)托霉素不足之處在于費(fèi)用高 無口服劑型 肺組織滲透性差及可能引起橫紋肌疼痛 肌酸激酶升高 肌無力 在給予高劑量 每日2次 時 可能引起可逆性肌病 因此新的劑量方案可能出現(xiàn)罕見的不良反應(yīng) 主要由于12h輸入后出現(xiàn)劑量依賴性毒性 肌酸磷酸激酶升高 本品的開發(fā)與研制早在1990年暫時停止 然而近年研究顯示 在PDA批準(zhǔn)的4mg kg 24h 每日一次 既保持了臨床療效 又使其毒性最低 表5達(dá)托霉素等對腸球菌的抑菌活性 mg L 觀察 四 酮內(nèi)酯類泰利霉素 Telithromycin 與大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)差異在于C3位的克拉定糖由羰基取替 在酸性條件下更穩(wěn)定并增強(qiáng)了對耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株的活性 盡管酮內(nèi)酯類與大環(huán)內(nèi)酯類的作用機(jī)制相似 而泰利霉素在結(jié)構(gòu)域 的區(qū)域也有很強(qiáng)的結(jié)合 這種作用機(jī)制增強(qiáng)其對各種耐大環(huán)內(nèi)酯類細(xì)菌的抗菌活性 由于其對許多革蘭陽性和陰性以及非典型菌的呼吸道病原菌具有良好活性 常用于治療呼吸道感染 Shortridge等發(fā)現(xiàn)泰利霉素對敏感和誘導(dǎo)型耐藥金葡菌顯示良好活性 但對具有組成性MLSB表型的金葡菌敏感性低 最近臺灣研究者發(fā)現(xiàn)86 MRSA試驗(yàn)株對泰利霉素耐藥 來自西班牙的誘導(dǎo)型耐藥MSSA分離株也對泰利霉素耐藥 對VRE效果亦不佳 對PISP和PRSP呈高度敏感 Telithromycin口服后在人體內(nèi)迅速被吸收 單劑空腹口服800mg后 血藥峰濃度 Cmax 為1 44mg L 清除半衰期9 7 10 6h 主要從糞便中排出 少量從尿中排出 在體內(nèi)組織體液中分布廣泛 胞內(nèi)濃度遠(yuǎn)高于胞外 800mgqd 療程7 10天 目前開發(fā)氟酮內(nèi)酯類 加強(qiáng)對多重耐藥 MLSB 肺炎鏈球菌作用 副反應(yīng)有腹瀉 胃腸道反應(yīng) 頭痛 五 甘氨酰環(huán)類 Glycylcyclines 替甲環(huán)素 9 叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素 GAR936 為代表藥 具有超廣譜特性 對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌 非典型致病菌以及厭氧性細(xì)菌 特別是對耐藥致病菌 如MRSA PRSP VRE和對糖肽類抗生素敏感性降低的葡萄球菌 均具有非常高的活性 對VRSA有抑制作用 另外替加環(huán)素對產(chǎn)超廣譜 內(nèi)酰胺酶 ESBL 的大腸埃希菌 肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌 以及大部分脆弱擬桿菌在內(nèi)的多數(shù)腸桿菌屬也具有活性 作用機(jī)制通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合 阻礙氨酰 tRNA進(jìn)入核糖體A位點(diǎn) 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成以及細(xì)菌的生長 替加環(huán)素能夠克服引起細(xì)菌對四環(huán)素耐藥的2種遺傳機(jī)制 核糖體保護(hù)及外排 至今尚未發(fā)現(xiàn)獲得性或天然對替甲環(huán)素耐藥菌株 具有廣泛組織滲透性 蛋白結(jié)合率71 87 以骨 脾 腎濃度最高 皮膚 肺組織也有較高濃度 組織濃度高于血濃度 半衰期40小時 骨中達(dá)200小時 主要能過糞便排出 少量腎排出 以藥物原型為主 不必根據(jù)年齡 性別調(diào)整劑量 腎損害者可不必調(diào)整劑量 只有靜脈劑型 FDA推薦劑量首次100mg 隨后50mgq12h 療程5 14天 不被血液透析清除 對MRSA PRSP與VRE的MIC90分別為0 5 0 03與0 12ug ml 優(yōu)于萬古霉素與利奈唑胺 在 0 12ug mL的濃度下 即可抑制四環(huán)素的高度耐藥菌 MIC 128ug ml 替甲環(huán)素顯示線性反應(yīng) 屬濃度依賴性 AUC MIC作為PK PD參數(shù) FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性成人腹腔感染和復(fù)雜皮膚及其軟組織感染 包括復(fù)雜闌尾炎 燒傷感染 腹內(nèi)膿腫 深部軟組織感染及潰瘍感染 毒副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng) 注射局部疼痛 皮疹 光敏 肝損害4 腎損害2 頭暈頭痛3 5 有藥物相互作用 因不良反應(yīng)停藥者約5 應(yīng)注意積蓄中毒的發(fā)生 六 奧利萬星 Oritavacin Ly333328 屬糖肽類藥 正在臨床研究之中 對各種革蘭陽性球菌有良好作用 包括肺炎球菌及PRSP 耐甲氧西林和對萬古霉素敏感的葡萄球菌及耐萬古腸球菌 VanA VanB VanC 對革蘭陽性厭氧菌亦有良好作用 本品對葡萄球菌與萬古霉素相當(dāng) 本品對VRE是快效殺菌劑 蛋白結(jié)合率高 半衰期長可達(dá)10天 故易積蓄中毒 作用機(jī)制與萬古霉素同 由于本品易形成二聚體而滲入細(xì)胞內(nèi) 并易與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合 因而增強(qiáng)了對VRE的作用 表6奧利萬星與替考拉寧對腸球菌的抑菌效果比較 續(xù)表6 七 夫西地酸 fusidicacid褐霉酸 夫西地酸通過干擾延長因子G抑制核糖體的易位 從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致細(xì)菌死亡 這種獨(dú)特作用機(jī)理避免了與其他抗菌藥物的交叉耐藥 也能與其他抗菌藥物有協(xié)同作用 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性可能與藥物外排 氯胺苯醇乙酰轉(zhuǎn)移有關(guān) 也與染色體突變導(dǎo)致靶點(diǎn) 延伸因子G 改變有關(guān) 內(nèi)酰胺酶與夫西地酸耐藥的基因常由相同質(zhì)粒攜帶 夫西地酸抗菌活性最大是金葡萄和凝固酶陰性葡萄球菌 敏感率MSSA98 5 MRSA94 6 MSCNS93 1 MRCNS90 0 對腐性葡萄球菌并非如此 對鏈球菌 腸球菌 肺炎球菌易感性較葡萄球菌弱得多 所有厭氧革蘭氏陰