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腫瘤放射治療 川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院馬曉潔 目的要求 了解 現(xiàn)代放射治療新技術(shù)熟悉 常用放療設(shè)備和放射治療的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證掌握 放射治療的基本原理和臨床應(yīng)用 腫瘤放射治療學 學科構(gòu)成放射物理學基礎(chǔ)及常用放射治療設(shè)備放射生物學基本概念投照技術(shù)學放射治療的臨床應(yīng)用 放射治療發(fā)展的重大歷史事件1 1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線 2 1898年居里夫婦發(fā)現(xiàn)鐳 3 1902年 線用于治療皮膚癌 4 1902年研制出龐大的200KV級 線治療機 開始 深部 線治療 時代 5 1924年Failla首倡用含有氡氣的金屬永久性植入腫瘤區(qū) 開始了正規(guī)的近距離治療 6 1950年開始用重水型核反應(yīng)堆獲得大量的人工放射性60Co源 促成了遠距離60Co治療機大批問世 7 1954年美加州大學實驗室進行了世界上第一例直線加速器治療 一些腫瘤的放射治療治愈率 放射學Radiology 生物 腫瘤放射治療學 學科構(gòu)成 定義 是研究 應(yīng)用放射物質(zhì) 放射能治療腫瘤的原理和方法的一門臨床學科 構(gòu)成 放射物理學 研究各種放射源的性能和特點 劑量和防護 放射生物學 研究機體正常組織和腫瘤組織對射線的反應(yīng)及如何人為地改變這些反應(yīng)的質(zhì)和量 放療技術(shù)學 研究具體運用各種放射源及設(shè)備治療腫瘤病人 包括射野配置 定位 體位固定 擺位操作等技術(shù)實施 臨床腫瘤學 適應(yīng)癥的選擇 放射反應(yīng)的處理等 放射物理學 LET類型 照射方式 放射物理 放射物理學及放療設(shè)備 電離輻射與物質(zhì)作用放射源與放射治療設(shè)備放射劑量單位放射治療劑量學四原則 一 電離輻射和物質(zhì)作用 能夠使物質(zhì)發(fā)生電離的射線稱為電離輻射線電離是射線引起物質(zhì)物理 化學變化及生物效應(yīng)的主要機制 帶電粒子輻射 粒子 粒子等非帶電粒子輻射 X射線 射線 中子等 放射物理學 1電磁輻射 頻率高于1016 s 波長小于10 7m以下的電磁波屬于電離輻射線 實質(zhì)為光子線 低LET射線 放射源不同分類X射線 主要由X射線治療機 直線加速器等設(shè)備產(chǎn)生 射線 由人工或天然放射性元素釋放 例如60Co治療機 放射物理學 2光子與物質(zhì)作用的物理效應(yīng) 光電效應(yīng) 35keV低能射線的主要效應(yīng)入射光子把能量全部傳遞給軌道電子 主要是內(nèi)層 而釋放出光電子 導致初級電離 光電子的能量等于光子的全部能量減去該電子束縛能 它與吸收物質(zhì)的原子序數(shù)有關(guān) 放射物理學 康普頓效應(yīng) 5MeV 1MeV 入射光子把能量部分傳給外層電子 使其成為反沖電子 而光子以較低能量改變射程方向 這是電離輻射在放射治療的主要吸收方式 放射物理學 電子對效應(yīng) 02MeV 光子與原子核的電荷作用變成正負電子 尤當光子能量 10MeV時成為主要效應(yīng) 放射物理學 線性能量傳遞 線性能量傳遞 LinerEnergyTransfer LET 表示沿次級粒子徑跡單位長度上能量轉(zhuǎn)換 LET反映的是很小一個空間中單位長度 m 路程上能量轉(zhuǎn)移的多少 LET 單位為keV m 放射物理學 線性能量傳遞 低LET射線 100MeV 粒子 加速器產(chǎn)生的高能中子 質(zhì)子 帶電重粒子等 高LET射線與低LET射線的不同 形成電離吸收峰 Braggpeak 相對生物效應(yīng)大 對含氧狀態(tài)依賴小 利于殺傷乏氧細胞 細胞周期不同時相放射敏感性差異小 主要為致死性損傷 放射物理學 二放射源與放射治療設(shè)備 1放射源的種類 放射性同位素釋放出的 射線 X線治療機和各類型加速器產(chǎn)生不同能量的X射線 各類加速器產(chǎn)生的電子束 質(zhì)子束 中子束等 放射物理學 基本照射方式 遠距離照射 Tele therapy 位于體外一定距離 20 100cm 近距離照射 Brachytherapy 分為腔內(nèi)和組織間照射 內(nèi)用同位素治療 RadioisotopeTherapy 放射物理學 3放療常用的治療機 加速器 放射物理學 普通X線機 淺 中 深層 Co 60機 放射劑量單位 吸收劑量 D 單位 戈瑞 Gray Gy 焦耳 千克 1Gy 100cGy百分深度劑量 PDD 射野中心軸不同深度的劑量百分比劑量參考點 照射劑量 單位為戈瑞 Gary Gy 1Gy 1kg物質(zhì)吸收 J能量 1Gy 100cGy劑量率 單位時間內(nèi)照射的劑量稱為劑量率 目前常用外照射劑量率在100 1000cGy min內(nèi) 生物效應(yīng)差別不大 放射生物學 劑量學原則 腫瘤劑量要準確 照射野要對準靶區(qū)靶區(qū)劑量要均勻射野設(shè)計要盡量提高腫瘤劑量及減少照射區(qū)正常組織劑量 優(yōu)化 保護腫瘤周圍重要臟器 至少不使其受超量照射 重要器官的保護 CancerCenterSUMS 三高能電子束臨床劑量學特點 射程深度與能量成正比 一定深度內(nèi)劑量分布較均勻 超過一定深度后劑量迅速下降 骨 脂肪 肌肉對電子線吸收差別不顯著 可用單野作淺表或偏心部位腫瘤的照射 放射物理學 電子束深度劑量曲線 常規(guī)面頸聯(lián)合野能量 6MV大小 14 14cm參考點 射野中心劑量 200cGy 最大劑量 271cGy最大劑量點 皮下1 5cm180cGy劑量線未能包全對側(cè)隱窩同側(cè)顳頜關(guān)節(jié)完全受到240cGy照射 放射生物學 電離輻射生物效應(yīng)的發(fā)展 所需時間電離輻射 10 16秒 10 5秒 數(shù)秒至數(shù)小時 數(shù)分至數(shù)小時 數(shù)小時至數(shù)年 能量吸收 分子的電離和激發(fā) 直接作用 間接作用 生物高分子變化 生理效應(yīng) 生化損傷 突變 亞顯微損傷 可見損傷 遠期效應(yīng) 機體死亡 細胞死亡 放射生物學 DNA自由基 射線的生物效應(yīng) 放射線 DNA損傷 DNA生物大分子 放射線 水分子 直接作用 間接作用 氫氧自由基 一放射線的生物效應(yīng) 直接作用 有機自由基使DNA鏈斷裂 高LET射線的主要損傷方式 間接作用 水分子電離產(chǎn)生的強自由基 H OH 并彌散到DNA上造成損傷 低LET射線為主 間接作用 直接作用 放射生物學 3細胞的放射反應(yīng) 細胞增殖性死亡 細胞照射后不可逆的喪失無限分裂增殖的能力細胞間期死亡 細胞受照射后 所有細胞功能都終止 最終發(fā)生細胞溶解 放射生物學 4細胞損傷主要影響因素 細胞本身的生物學特性1923年 Bergonie Tribondeau在用大鼠研究放射效應(yīng)時 提出B T定律 組織的放射敏感性與細胞分裂活躍性成正比 與分化程度成反比 放射生物學 氧 富氧有利射線在組織中產(chǎn)生自由基 有利于對細胞的損傷 氧固定假說 氧增強比 oxygenenhancementratio OER 描寫某種射線其放射敏感性對細胞含氧狀態(tài)依賴關(guān)系的物理量 OER D0乏氧細胞 D0有氧細胞相對生物效應(yīng) relativebiologicaleffect RBE 描寫不同質(zhì)射線對同一種細胞生物效應(yīng)大小 一般用250kev的X射線作為標準射線 放射生物學 相對生物效應(yīng) relativebiologicaleffect RBE 描寫不同質(zhì)射線對同一種細胞生物效應(yīng)大小產(chǎn)生一定生物效應(yīng)標準射線劑量 RBE 產(chǎn)生同樣生物效應(yīng)的另一種射線劑量 LET變化時OER和RBE的改變 放射生物學 細胞照射后的存活曲線 氧效應(yīng) 正常組織和腫瘤細胞在分次照射中的4個變化 4R 腫瘤細胞放射損傷的修復 Repair 致死性損傷亞致死性損傷潛在致死性損傷腫瘤細胞的再增殖 Regeneration 殘存細胞加速再增殖 G0期細胞進入增殖周期細胞周期再分布 Redistribution M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒乏氧細胞的再氧合 Reoxygeneration 細胞放射損傷的修復 repairofradiationdanmage 一般將細胞的放射損傷概況為3種類型亞致死損傷 sublethaldamage 指受照射之后 細胞的部分靶而不是所有靶內(nèi)所累積的電離事件 通常指DNA的單鏈斷裂 它是一種可修復的放射損傷 對細胞死亡影響不大 但亞致死損傷的修復會增加細胞存活率 潛在致死損傷 potentiallethaldamage 指正常狀態(tài)下應(yīng)當在照射后死亡的細胞 若在照射后置于適當條件下由于損傷的修復又可存活的現(xiàn)象 致死損傷 lethaldamage 指收照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力 是一種不可修復 不可逆和不能彌補的損傷 周期內(nèi)細胞的再分布 redistributionwiththecellcycle 大量的研究表明 S期細胞放射抗拒 G2 M期細胞放射敏感 其原因可能是G2期細胞在分裂前沒有充足的時間修復放射損傷 哺乳動物細胞在增殖周期內(nèi)不同期的細胞有不同的放射敏感性 分割放療將會使最敏感的細胞選擇性地明顯減少 而留下較大比例的對放射相對抗拒的細胞 氧效應(yīng)及乏氧細胞的現(xiàn)再氧合 oxygeneffectandreoxygenation 氧效應(yīng) 細胞對電離輻射的效應(yīng)依賴于氧的存在 人們把氧在放射線和生物體相互作用中所起的影響稱為氧效應(yīng) 腫瘤乏氧 實體瘤的生長需要不斷地誘導血供 這個過程稱之為血管生成 新形成的血供是原始性的 不能滿足生長中腫瘤的需要 因此造成營養(yǎng)不良和供氧不足區(qū)域 乏氧細胞的再氧合 一般腫瘤內(nèi)乏氧細胞比例約為15 20 一次照射后腫瘤細胞群中乏氧細胞比例增加 可高達100 經(jīng)過一段間隔時間后 由于瘤體縮小 耗氧減少以及血管供應(yīng)改善 乏氧細胞逐漸再氧合 再群體化 repopulation 照射可啟動腫瘤內(nèi)存活的克隆源細胞 使之比照射以前分裂的更快 這稱之為加速再群體化放射治療期間存活的克隆源性細胞的再群體化是造成早反應(yīng)組織 晚反應(yīng)組織及腫瘤之間效應(yīng)差別的重要因素 在常規(guī)放療期間 大部分早反應(yīng)組織有一定程度的快速再群體化 晚反應(yīng)組織由于其生物學特性一般認為療程中不再發(fā)生再群體化 如果放療療程過長 療程后期的分次劑量效應(yīng)將由于腫瘤內(nèi)存活干細胞已被啟動進入快速再群體化而受到損害 二放射線對正常組織器官作用 正常組織耐受量 5年內(nèi) A最小的器官損傷劑量 TD5 5 B最大的器官損傷劑量 TD50 5 早反應(yīng)組織 快更新組織 10晚反應(yīng)組織 慢更新組織 1 3區(qū)分早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織有利于臨床上改變分次照射方案的制定 放射生物學 放射生物學 分割放療的生物學基礎(chǔ) 放射生物學 三腫瘤的放射敏感性 放射敏感腫瘤 淋巴類腫瘤 白血病 精原細胞瘤等中度敏感腫瘤 鱗癌不敏感或敏感差的腫瘤 大多數(shù)腺癌和肉瘤類 放射生物學 放射生物學 放療療效與并發(fā)癥的關(guān)系 放射性損傷及修復形式 放射線對正常組織器官作用 正常組織器官耐受量最小耐受量TD5 5最大耐受量TD50 5 組織對放射線的敏感性與其增殖能力成正比 與其分化程度成反比 一定劑量下 受照射體積越大 反應(yīng)越大 身體狀況 有無伴發(fā)其它疾病 年齡等也是影響因素 放射線對正常組織器官作用 放射治療的臨床應(yīng)用 放射治療的臨床應(yīng)用 治療原則適應(yīng)癥禁忌癥治療過程反應(yīng)及處理綜合治療新進展 模擬機 體位固定 局部治療手段 劑量限制性毒性 放射治療 放射性損傷限制了高劑量局部控制問題 不解決遠處轉(zhuǎn)移 特點 缺點 治療原則 療效確切應(yīng)用廣泛 2 3 放射治療的臨床應(yīng)用 根治性放療以達到消滅腫瘤的原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶 又能給予不同腫瘤及靶區(qū)相應(yīng)根治量為目的 如 鼻咽癌 皮膚癌 早期喉癌 乳腺癌姑息性放療對晚期病例 以抑制腫瘤生長 減輕痛苦 延長壽命 提高生存質(zhì)量為目的 止痛 止血 緩解腫瘤壓迫 上腔靜脈壓迫癥 劑量 1 3 2 3根治量 放射治療的臨床應(yīng)用 放射治療禁忌癥晚期腫瘤造成的嚴重貧血 惡液質(zhì) 腫瘤侵犯已出現(xiàn)嚴重合并癥 如食管癌瘺道形成 中耳癌穿破鼓室蓋 肺癌并大量胸水外周血象過低 Hb 60G L WBC 3 0 109 L PLT 80 109 L伴有嚴重肺結(jié)核 心臟病 腎臟病或其它使病人隨時發(fā)生危險的疾病 爾放療有可能加劇病情致命者 接受過根治量放療的組織器官已有放射性損傷出現(xiàn)時 不宜行再程放療 放射治療過程 模擬機 體位固定 放射治療過程 體位固定 放射治療過程 計劃設(shè)計符合放射治療劑量學四原則 腫瘤劑量要求準確 照射野應(yīng)對準所定義的靶區(qū) 治療的腫瘤區(qū)域內(nèi) 劑量分布要均勻 劑量變化梯度不能超過 5 即要達到90 以上的劑量分布 射野設(shè)計要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量 保護腫瘤周圍重要器官免受照射 至少不能使它們接受超過其允許耐受劑量范圍 放射治療劑量學四原則 腫瘤劑量要求準確 照射野應(yīng)對準所定義的靶區(qū) 治療的腫瘤區(qū)域內(nèi) 劑量分布要均勻 劑量變化梯度不能超過 5 即要達到90 以上的劑量分布 射野設(shè)計要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量 保護腫瘤周圍重要器官免受照射 至少不能使它們接受超過其允許耐受劑量范圍 靶區(qū)照射野 靶區(qū)劑量正常組織劑量 計劃設(shè)計 劑量學四原則 1 靶區(qū) TargetVolume GTV Grosstargetvolume 肉眼或影像學檢查所見的腫瘤CTV Clinicaltargetvolume GTV外一定區(qū)域 有可能受侵的亞臨床病灶區(qū)域PTV Planningtargetvolume 器官移動系統(tǒng)和隨機誤差 計劃設(shè)計 劑量學四原則 1 等距離放療 90年代以前 靶區(qū)臨床經(jīng)驗參照體表標志手工畫線照射野的設(shè)置等距離照射規(guī)則形的射野及擋塊 體表畫線不能精確定位體內(nèi)的腫瘤位置及形狀 規(guī)則形的射野 擋塊難以適應(yīng)不規(guī)則的腫瘤形狀 計劃設(shè)計 劑量學四原則 1 等中心二維放療 1989 1999 靶區(qū)X線模擬機X線成像參照X線的骨性標志照射野的設(shè)置不規(guī)則形的低熔點鉛擋塊 以X線成像為基礎(chǔ)的定位方法不能精確CT MR檢測的病灶范圍 計劃設(shè)計 CT模擬機定位 計劃設(shè)計 劑量學四原則 1 二維放療 1999 2000 靶區(qū)CT模擬機CT MRI PET等的三維解剖影像靶區(qū)CT MRI融合技術(shù) 制作擋塊 放射治療劑量學四原則 腫瘤劑量要求準確 照射野應(yīng)對準所定義的靶區(qū) 治療的腫瘤區(qū)域內(nèi) 劑量分布要均勻 劑量變化梯度不能超過 5 即要達到90 以上的劑量分布 射野設(shè)計要盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量 保護腫瘤周圍重要器官免受照射 至少不能使它們接受超過其允許耐受劑量范圍 靶區(qū)照射野 靶區(qū)劑量正常組織劑量 提高腫瘤劑量 降低正常組織受量 90 以上的劑量 重要器官耐受量 劑量學四原則 2 3 4 腫瘤區(qū)域的低劑量105 靶區(qū)定義及定位雖然準確但常規(guī)射野仍不符合劑量學要求 劑量學四原則 2 3 4 三維放療靶區(qū) 以CT sim為基礎(chǔ)照射野的設(shè)置多角度 非共面的多個適形射野MLC Mimic 楔形板等介入全靶區(qū)的三維劑量計算及顯示 腫瘤區(qū)域的低劑量105 100 盡量提高治療區(qū)內(nèi)劑量及降低照射區(qū)正常組織劑量 治療的腫瘤區(qū)域內(nèi) 要達到90 以上的劑量分布 常規(guī)設(shè)野 三維設(shè)野 劑量學四原則 2 3 4 三維適形放療仍不能使部分重要器官在安全耐受范圍內(nèi) 調(diào)強放射治療有利于 C 形靶區(qū)后的正常組織保護 三維適形照射技術(shù) 三維適形照射技術(shù) 3 dimensionalconformalradiationtherapy 在照射方向上 照射野的形狀與病變的形狀一致 放射治療技術(shù) IMRT 三維適形放療的優(yōu)點 設(shè)野更加直觀 合理 可實現(xiàn)非共面設(shè)野 靶區(qū)內(nèi)劑量分布更加適形 合理 并確保了周圍正常組織器官受照射劑量在可耐受范圍內(nèi) 減少正常組織并發(fā)癥的發(fā)生率 提高患者的生存質(zhì)量 可能改變傳統(tǒng)的劑量和分次模式 如加大分次劑量以減少療程總分次數(shù) 縮短療程 或通過遞增試驗提高總劑量 對腫瘤的局部控制可能更有利 計劃設(shè)計 劑量 分割方式常規(guī)分割放療 1 8 2 0Gy 次 5次 周非常規(guī)分割放療 低分割放療 不敏感的腫瘤 分次量 2Gy超分割放療 分次劑量 每天及總分割次數(shù) 加速放療 總療程時間 總劑量鱗癌根治劑量 70Gy預防劑量 50 60Gy正常組織耐受量 脊髓45Gy 放射治療過程 計劃驗證 放射治療過程 計劃執(zhí)行 放射治療的臨床應(yīng)用 常見放射反應(yīng)的觀察和處理放射反應(yīng) 在射線作用下出現(xiàn)的暫時性可恢復的全身或局部反應(yīng) 全身反應(yīng) 與放射劑量大小 照射體積 照射部位 病人全身情況及個體差異有關(guān) 局部反應(yīng) 皮膚反應(yīng) 粘膜反應(yīng)放射性損傷 是指射線作用引起組織器官不可逆永久損傷 應(yīng)盡力避免 放射治療的臨床應(yīng)用 綜合治療放療與手術(shù)綜合治療術(shù)前放療 可以縮減腫瘤浸潤 減少癌性粘連提高手術(shù)切除率手術(shù)野內(nèi)有活力的腫瘤細胞數(shù)數(shù)目減少 可降低腫瘤的種植機會使瘤床微血管 淋巴管閉塞 減少遠處轉(zhuǎn)移的可能性術(shù)中照射 術(shù)后照射 消滅手術(shù)野或區(qū)域淋巴結(jié)的殘存灶或亞臨床病灶 減少局部復發(fā)和因此而可能發(fā)生的遠處轉(zhuǎn)移 放射治療的臨床應(yīng)用 放療與化療的綜合治療誘導化療同期化療輔助化療 放射治療的臨床應(yīng)用 放療前的輔助治療減少并發(fā)癥 提高生存質(zhì)量有利于放療順利進行包括潔牙 口腔處理合并癥 貧血 結(jié)核 心臟病 感染 現(xiàn)代放射治療新進展 一 放射治療新技術(shù) 影像引導定位技術(shù)常規(guī)X線模擬定位CT模擬定位MRI影像定位CT PET影像定位 立體定向照射技術(shù) stereotacticradiotherapy 多個圓形小野三維多弧非公面集束分次照射以使劑量分布與靶區(qū)形狀一致 射波刀 適形調(diào)強照射技術(shù) intensitymodulatedradiationtherapy IMRT 成像的反思維 通過調(diào)節(jié)劑量 劑量三維分布與靶區(qū)適形 容積調(diào)強 二 非常規(guī)分割放射治療 常規(guī)模式 分次劑量為1 8 2 0Gy 每周 次 根據(jù)腫瘤組織早晚反應(yīng)的不同及 值的不同 決定分割照射方式 超分割放療加速超分割放療 呼吸運動導致的靶區(qū)移動 4D CT 四維放療技術(shù) IGRT PTV 靶區(qū) 正常組織的計劃劑量與實際劑量有差別胸腹部腫瘤 正常器官隨呼吸運動移動范圍較大 呼吸門控每日擺位的誤差 每次治療體位的驗證 EPID 治療過程中腫瘤 正常組織體積的變化 及時的計劃修整 四維放療技術(shù) IGRT 靶向作用于射線損傷DNA的修復 影響細胞周期調(diào)控 凋亡 以及增殖等轉(zhuǎn)導信號通路 放射增敏 運用蛋白組學技術(shù)探求與腫瘤放射敏感性相關(guān)蛋白 隨著腫瘤干細胞生物學的進步 靶向作用于腫瘤干細胞 放射增敏 腫瘤放射生物學研究熱點 物理適形放療 21世紀未來的放療 C CliftonLingetal IJRO GTV PTV Hypoxia PET F miso TumorGrowth