血漿脂蛋白及其代謝紊亂ppt課件

1 第五章血漿脂蛋白及其代謝紊亂PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder 2 第一節(jié)血漿脂蛋白第二節(jié)載脂蛋白第三節(jié)載脂蛋白受體第四節(jié)脂蛋白有關(guān)酶類與特殊蛋白質(zhì)第五節(jié)脂蛋白代謝第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬第八節(jié)高脂蛋白血癥的預防和治療第九節(jié)脂蛋白和脂質(zhì)方法學評價測定小結(jié) 本章內(nèi)容概要 3 教學目標和要求 1 掌握脂蛋白的分類及其主要功能 高脂血癥的分型及血液生化特點 血脂檢查前應注意的問題 TC TG HDL C LDL C的測定方法學與評價 血脂水平的劃分標準 2 熟悉各種脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu)要點 異常脂蛋白血癥的原因 代謝綜合征 血脂測定項目的合理選擇 Lp a 和apoA apoB的測定方法與評價 試劑的選擇原則與血脂測定的技術(shù)指標 3 了解載脂蛋白的種類與生理功能 脂蛋白受體 與脂蛋白代謝有關(guān)的酶類和特殊蛋白質(zhì) 脂蛋白紊亂與致動脈粥樣硬化關(guān)系 基質(zhì)效應 高脂血癥的飲食和藥物治療 血脂異常治療目標值和血脂測定的標準化 4 5 前言 血脂水平的動態(tài)平衡 血脂水平可反映體內(nèi)脂類代謝狀況 血脂含量的檢測是生化檢驗的常規(guī) 重要項目 血漿脂類的主要存在形式和運輸形式是血漿脂蛋白 血漿脂蛋白代謝紊亂是動脈粥樣硬化和冠心病的病理機制之一 6 血脂的來源與去路 來源食物脂類體內(nèi)合成脂類脂庫動員 血脂 去路氧化供能進入脂庫貯存構(gòu)成生物膜轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌镔|(zhì) 7 第一節(jié)血漿脂蛋白 一 血漿脂蛋白的分類二 血漿脂蛋白特征 血漿脂蛋白 lipoprotein LP 是血漿脂類的主要存在形式與運輸形式 8 9 一 血漿脂蛋白的分類 超速離心法 密度梯度離心法 根據(jù)脂蛋白在一定密度的介質(zhì)中漂浮速率不同而進行分離的方法 電泳法 根據(jù)不同密度的脂蛋白所含蛋白質(zhì)的表面電荷不同 利用電泳將其分離 并與血漿蛋白質(zhì)的遷移率比較以判斷其部位 分離方法 血脂 10 0 95 1 006 1 02 1 10 1 15 1 20 20 40 60 80 500 直徑 nm 5 10 VLDL HDL2 乳糜微粒 LDL HDL3 CM IDL Lp a CM殘粒 密度 g ml 脂蛋白的大小 1 超速離心法 11 標準的分析方法是在密度為1 063g ml 相當于1 75mol LNacl溶液的密度 的介質(zhì)中進行 漂浮快慢以Sf值的大小來表示Sf Svedbergfloatationrate 12 2電泳法 electrophoresismethod 依據(jù)血漿脂蛋白分子中蛋白質(zhì)表面電荷多少的不同而分離 通?？煞殖?CM pre LP LP LP 對應于CM VLDL LDL HDL 電泳法 13 14 二 血漿脂蛋白特征 15 二 脂蛋白的組成與結(jié)構(gòu) 一 化學組成相同點 蛋白質(zhì) 脂類 TG PL FC CE 不同點 1 蛋白質(zhì)和脂類的含量不同依蛋白質(zhì)含量多少 HDL LDL VLDL CM依脂類含量多少 CM VLDL LDL HDL其中 各種脂類的含量又有差異 2 蛋白質(zhì) Apo 的種類及其含量不同 二 結(jié)構(gòu)特征相同點 球形表層 極性分子 親水性Apo PL的極性部分 PL起橋梁作用 核心區(qū) 非極性分子 TG CE 和PL的非極性部分 疏水性 16 TG CE FC Apo 90 95 50 65 2 4 8 14 2 6 12 16 1 4 7 1 2 6 10 80 1000nm 30 80nm 富含TG的脂蛋白 CM VLDL PL 17 LDL HDL 5 6 22 26 35 45 6 15 22 25 7 10 20 25 5 45 20 25nm 8 13nm 富含膽固醇的脂蛋白 TG CE FC Apo PL 18 脂蛋白 19 血漿脂蛋白的組成特點 20 21 第二節(jié)載脂蛋白 apolipoprotein apoprotein Apo或apo 定義 載脂蛋白指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分 其種類較多 其功能有同 有異 受體也不一致 目前已對數(shù)種Apo進行了基因水平的分析 一 載脂蛋白的組成 結(jié)構(gòu)特點及生理功能Apo種類多 一般可分成5 7類 類 亞類 亞亞類 22 23 APO結(jié)構(gòu)示意圖 24 種類 18種 apoA A A A apoB B100 B48 apoC C C C apoDapoE作用 1 調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性 2 參與脂蛋白受體的識別 3 結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu) 25 人體幾種重要的血漿載脂蛋白 A 激活LCAT 識別HDL受體A 穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu) 激活HLB100 識別LDL受體B48 促進CM的合成C 激活LPL 26 載脂蛋白的生理功能 27 不同脂蛋白含不同的apo CM含apoB48而不含apoB100VLDL除含apoB100外 還含apoCI C C 及ELDL幾乎只含apoB100HDL主要含apoAI A 人血漿主要載脂蛋白的特征 見書p103 28 二 載脂蛋白的基因結(jié)構(gòu)及表型幾個基本概念基因型 genotype 生物體所具有的特異基因結(jié)構(gòu) 表 現(xiàn) 型 Phenotype 生物體所具有的遺傳性狀 它是基因型與環(huán)境因素相互作用的產(chǎn)物 例如 從蛋白質(zhì)角度而言 表型即指蛋白質(zhì)的特定結(jié)構(gòu) 而蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由基因型決定的 ApoA B100 C 和 a 等載脂蛋白存在著多種異構(gòu)體 這稱為 多態(tài)性 多態(tài)性意味著存在不同的表型和 或基因型 29 載脂蛋白基因結(jié)構(gòu)與表型 30 第三節(jié)脂蛋白受體 定義 脂蛋白受體是一類位于細胞膜上的糖蛋白 它能以高度的親和方式與相應的脂蛋白配體作用 從而介導細胞對脂蛋白的攝取與代謝 進一步調(diào)節(jié)細胞外脂蛋白的水平 31 脂蛋白與脂蛋白受體的作用 不僅是運送脂蛋白至細胞所必需 也是從血和外周組織中有效清除具有潛在致動脈粥樣硬化的脂蛋白所必需的 種類 已有很多種 主要有1 LDL受體 2 vLDL受體3 清道夫受體 32 33 一 LDL受體 LDLreceptor 1974年首先在成纖維細胞膜上發(fā)現(xiàn) 此后證實在多種其它細胞膜上也存在 目前已搞清人LDL受體的一級結(jié)構(gòu)和部分空間結(jié)構(gòu) 一 LDL受體的結(jié)構(gòu)單鏈 836個氨基酸殘基 分子量115ku 包含5個功能各異的區(qū)域 34 1 配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 1 特點 含292個氨基酸殘基 值得注意的是7個重復序列 每個由40個氨基酸殘基組成 其中6個為Cys 兩兩以二硫鍵相連 重復序列2 3 6 7四處為結(jié)合LDL處 其中任一處發(fā)生突變 均會使該受體降低或喪失結(jié)合LDL的能力 2 功能 主要 識別與結(jié)合ApoB100和 或ApoE 即ApoB100和ApoE為LDL受體的配體 ligand 此外 亦能結(jié)合VLDL VLDL殘粒和 VLDL 該功能區(qū)段為重復系列5 35 二 LDL受體的分布與性質(zhì)1 分布 廣泛存在于成纖維細胞 肝細胞 平滑肌細胞 淋巴細胞 脂肪細胞 腎上腺皮質(zhì) 性腺等多種組織細胞的細胞膜上 在細胞膜上 受體相對集中于一區(qū)域 稱為 包被小窩 coatedpit 受體數(shù)目因細胞種類而異 從數(shù)千至數(shù)萬不等 且受細胞內(nèi)膽固醇水平的反饋調(diào)節(jié) 36 2 性質(zhì) 1 化學本質(zhì) 糖蛋白 2 親和性 其配體為ApoB100和ApoE 能與含這些載脂蛋白的脂蛋白結(jié)合 故其又被稱為ApoB E受體 但ApoB48不是其配體 3 特異性 因LDL含ApoB100最多 故該受體與LDL的親和力最高 有利于LDL被吞入細胞內(nèi)進一步代謝 4 競爭性 其它含ApoB E的脂蛋白可與LDL競爭該受體 三 LDL受體基因全長45kb 其中含18個外顯子和17個內(nèi)含子 37 四 LDL受體途徑 LDLreceptorpathway 1 概念 由LDL受體介導的 通過細胞膜吞飲作用而攝入LDL等含ApoB100 ApoE的脂蛋白的過程 2 基本步驟 以攝入LDL為例 38 39 血漿LDL 細胞膜上LDL受體LDL LDL受體復合物 并相繼形成 被小窩 被小泡 coatedvesicles LDL受體與LDL解離 參加下一次循環(huán) 被小泡與溶酶體融合 其中LDL被降解 Apo氨基酸CEFFA FC 代謝 利用 TG甘油一酯 FFA 蛋白酶酸性酯酶 40 3 調(diào)節(jié)機制主要受細胞內(nèi)FC濃度的調(diào)節(jié) Ch的作用是 1 抑制HMGCoA還原酶 膽固醇合成的關(guān)鍵酶 減少細胞自身的膽固醇合成 2 激活ACAT 脂酰基CoA 膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶 促進FC變成CE 便于儲存 3 下調(diào)LDL受體基因的表達 減少LDL受體合成 從而減少LDL的攝取 控制膽固醇的攝入 41 4 生理意義LDL受體途徑是血漿LDL代謝的主要通路 它既保證肝外組織對膽固醇的需要 又能保護細胞避免膽固醇過度堆積 從而維持細胞內(nèi)膽固醇濃度的動態(tài)平衡 42 43 五 肝細胞LDL受體的其它功能1 與肝臟清除VLDL殘粒有關(guān)2 與肝臟清除CM殘粒有關(guān)LDL受體不能與CM結(jié)合 CM中的ApoB48不能被LDL受體識別 少量ApoE被富量的ApoC掩蓋 不能與LDL受體接觸 但可與CM殘粒結(jié)合 后者進入肝內(nèi)被清除 44 45 二 VLDL受體 一 結(jié)構(gòu) 與LDL受體相似 均包含5個結(jié)構(gòu)域 但各結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)均有差異 二 分布與性質(zhì)廣泛分布于肝外組織 如心肌 骨骼肌 脂肪細胞等處 肝內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn) 與含ApoE的脂蛋白VLDL及其殘粒 VLDL的親和力高 而與含ApoB100多的脂蛋白LDL的親和力低 受體數(shù)量 水平 不受細胞內(nèi)Ch濃度的負反饋調(diào)節(jié) 46 三 生理功能與VLDL及其殘粒 VLDL等脂蛋白結(jié)合 使它們進入細胞內(nèi)降解 臨床意義 1 可能促進早期As斑塊的形成 機制尚不清楚 單核細胞巨噬細胞泡沫化斑塊 早期 因VLDL受體可介導含ch較多的 VLDL進入細胞內(nèi) 2 可能與肥胖形成有關(guān) 機制不清因VLDL受體在脂肪細胞中含得多 可促進更多VLDL進入細胞內(nèi) 47 三 清道夫受體 scavengerreceptor 現(xiàn)象 LDL受體缺陷LDL受體缺乏LDL攝入障礙但As斑塊的巨噬細胞中卻蓄積了LDL CE 從何而來 推測另有途徑 后經(jīng)實驗證明 巨噬細胞中的LDL為乙?；蜓趸腖DL 能結(jié)合這些LDL的受體就被稱為清道夫受體 亦稱乙酰化LDL受體 氧化修飾LDL受體 48 清道夫受體 49 清道夫受體的功能在體內(nèi)的確切功能尚不清楚 巨噬細胞 血管內(nèi)皮細胞 平滑肌細胞可使LDL氧化 而ox LDL具有強烈致As作用 巨噬細胞可通過清道夫受體清除氧化LDL和細菌脂多糖 這可能是機體的一種自我保護機制 LDL可以被Ca2 或Fe3 巨噬細胞 血管內(nèi)皮細胞 平滑肌細胞和血小板等修飾 生成乙?；疞DL和氧化LDL ox LDL 50 氧化修飾過程由氧自由基介導 使脂蛋白成分 結(jié)構(gòu)和生物學特性改變 導致脂蛋白代謝異常 修飾LDL可通過清道夫受體被巨噬細胞吞噬 促進巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎?因而具有強烈致As作用 修飾HDL的抗As能力顯著下降 51 LDL的代謝 52 LDL 化學修飾Ox LDLGly LDLGly ox LDLLDL CIC 動脈粥樣硬化 LDL化學修飾 53 NativeLDL ox LDL 結(jié)合慢 結(jié)合快 氧化和過氧化介質(zhì) Cu2 Fe2 氧化酶催化 內(nèi)皮細胞 平滑肌細胞 單核細胞 產(chǎn)生 LDL R SR A 表達減少功能下調(diào) 表達增加功能上調(diào) 巨噬細胞 吸煙運動飲食藥物血壓 DanielS etal NatureMedicine 2002Nov 8 11 1211 7 原型LDL與ox LDL對巨噬細胞作用的比較 54 LDL受體 不僅能識別ApoB100 也可識別ApoE 在細胞結(jié)合 攝取和降解LDL及其它含ApoB100的脂蛋白過程中起中介作用 對維持細胞和全身膽固醇平衡起重要作用 各種脂蛋白受體功能 殘粒受體 能識別ApoE 是清除血液循環(huán)中CM殘粒和 VLDL殘粒的主要受體 它也能結(jié)合含ApoE的HDL 清道夫受體 主要存在于巨噬細胞表面 介導修飾LDL 包括氧化LDL和 VLDL 從血液循環(huán)中清除 55 脂代謝有關(guān)酶類與特殊蛋白質(zhì) 一 脂蛋白脂肪酶二 肝酯酶三 卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶四 HMGCOA還原酶 56 LPL lipoproteinlipase 脂蛋白脂肪酶 一 來源脂肪細胞 心肌細胞 骨骼肌細胞 乳腺細胞等合成 化學本質(zhì) 糖蛋白 60kD性質(zhì) 能與毛細血管內(nèi)皮細胞表面的多聚糖結(jié)合 肝素可促進LPL釋放 從而提高LPL活性 三 活性的調(diào)節(jié)ApoC 為活化劑 57 二 功能1 主要 水解CM VLDL中的TGTG甘油一酯 FFATG水解產(chǎn)物作為能源物質(zhì) 供組織細胞利用2 分解PL 如卵磷脂 磷脂酰膽堿 磷脂酰乙醇胺3 促進脂蛋白之間PL Apo和Ch的轉(zhuǎn)換4 促進CM殘粒的攝取 58 一 來源 肝實質(zhì)細胞糖蛋白 53ku 二 功能1 主要 水解 VLDL及其殘粒 VLDL中的TG2 調(diào)節(jié)脂蛋白間的膽固醇轉(zhuǎn)移 促進HDL3 HDL2有利于防止肝外組織過量膽固醇堆積3 使肝內(nèi)的VLDL LDL 再釋放至血漿中 二 肝脂 肪 酶 hepaticlipase HL或hepatictriglyceridelipase HTGL 59 三 LCAT lecithin cholesterolacyltransferase 卵磷脂 膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶 一 來源與特性由肝合成 在血液中發(fā)揮催化作用 以游離形式或與HDL結(jié)合形式存在 糖蛋白 含416個氨基酸殘基 6 3ku 60 61 毛細血管 LCAT 62 使HDL表面卵磷脂2位脂?；D(zhuǎn)移到膽固醇3位羥基生成溶血卵磷脂及膽固醇酯 使膽固醇酯進入HDL內(nèi)核逐漸增多 使新生HDL成熟 LCAT的作用 由apoA 激活 63 成熟HDL可與肝細胞膜SR B1受體結(jié)合而被攝取 膽固醇酯部分由HDL轉(zhuǎn)移到VLDL少量由HDL轉(zhuǎn)移到肝 膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外 64 四 HMGCoA還原酶 HMGCoAreductase 一 分布與特性組織定位 除成年動物腦組織及成熟紅細胞外 幾乎全身各組織均可合成 以肝 小腸為主 細胞定位 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及過氧化質(zhì)體內(nèi)的膜結(jié)合型酶 65 二 功能該酶為膽固醇合成的限速酶 酮體乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoA膽固醇 66 五 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白 cholesterolestertransferprotein CETP 一 來源與性質(zhì)由肝 小腸 腎上腺 脂肪組織和巨噬細胞等合成疏水性蛋白質(zhì) 74ku 二 功能 促進脂蛋白之間脂類的交換 參與血漿膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運 肝外 肝 67 1 肝外組織細胞的FC結(jié)合至HDL上 2 在HDL中 FCCEHDL核心 儲存 3 CE轉(zhuǎn)移至VLDL LDL上 4 肝細胞通過相應受體攝取VLDL LDL上述作用是由CETP LCAT和HDL等協(xié)同完成的 68 若缺乏CETP 則HDL中的CE不能運出 導致血漿HDL c 69 參與脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶 70 第五節(jié)脂蛋白代謝 一 外源性脂質(zhì)代謝二 內(nèi)源性脂質(zhì)代謝 71 脂蛋白代謝 72 CM 脂蛋白外源性代謝 CM殘粒在肝臟的分解 1 STEP 2 STEP 3 STEP CM在十二指腸和空腸的粘膜細胞內(nèi)的合成 CM在血液中的轉(zhuǎn)運 73 一 乳糜微粒 來源 74 代謝 75 CM代謝 TG CE TG FC PL FFA ApoE R 腸壁細胞 FC HDL CM CM殘粒 LPL 激活 FFA 76 二 極低密度脂蛋白 來源 apoB100 E 代謝 VLDL VLDL殘粒 LDL LPL LPL HL FFA 外周組織 FFA 肝細胞合成的TG磷脂 膽固醇及其酯 VLDL的合成以肝臟為主 小腸亦可合成少量 77 內(nèi)源性VLDL的代謝 78 三 低密度脂蛋白 來源 由VLDL轉(zhuǎn)變而來 代謝 LDL受體代謝途徑 LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面 特異識別 結(jié)合含apoE或apoB100的脂蛋白 故又稱apoB E受體 79 低密度脂蛋白受體代謝途徑 80 LDL的非受體代謝途徑修飾的LDL ox LDL 可被單核吞噬細胞系統(tǒng)中的巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞清除 這兩類細胞膜表面具有清道夫受體 scavengerreceptor SR 81 LDL的代謝 LDL的非受體代謝途徑 82 四 高密度脂蛋白 主要在肝合成 小腸亦可合成 CM VLDL代謝時 其表面apoA A A apoC及磷脂 膽固醇等離開亦可形成新生HDL 分類 按密度 HDL1HDL2HDL3 來源 83 代謝 新生HDL HDL3 HDL2 LCAT 卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶CETP 膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白 84 HDL的代謝 85 VLDL IDL LDL代謝 CM殘粒GLU脂肪動員肝臟合成 CM殘粒LDL轉(zhuǎn)運肝臟合成 LPL CETP FFA 激活 VLDL R 脂肪組織與肌肉 B RE R 組裝 HDL VLDL IDL LDL SR A FFA LPL 肝外細胞 LDL R LDL R 86 第六節(jié)脂蛋白代謝紊亂 一 高脂蛋白血癥分型二 低脂蛋白血癥三 繼發(fā)性高脂蛋白血癥 87 一 高脂蛋白血癥分型高脂蛋白血癥 Hyperlipoproteinemia 是指血漿中CM VLDL LDL HDL等脂蛋白有一種或幾種濃度過高的現(xiàn)象 一 高脂蛋白血癥分型 88 高脂蛋白血癥分型 高脂蛋白血癥分型 1970 WHO 89 90 一 I型高脂蛋白血癥 家族性高CM血癥 1 特征生化特征 血清上部出現(xiàn)奶油樣層 新鮮血清呈乳白色混濁 血清TG含量 血清CM含量 區(qū)帶深染 臨床特征 常伴有視網(wǎng)膜脂變性 急性胰腺炎 肝脾腫大等 多在10歲前發(fā)病 原因 主要為ApoC 缺陷 屬常染色體隱性遺傳 LPL缺失 91 二 IIa型高脂蛋白血癥 家族性高膽固醇血癥 1 特征生化特征 血清透明 血清TC 臨床癥狀 黃色瘤 角膜弓狀云 AS等 純合子患者在青春期即發(fā)生AS和冠心病 可致死 原因 主要為LDL受體缺陷 常染色體隱性遺傳 92 三 b型高脂蛋白血癥1 特征生化特征 血清混濁 血清TG TC 血清前 LP LP區(qū)帶深染臨床癥狀 患者多肥胖 伴發(fā)黃色瘤 AS2 原因 不明 93 四 型高脂蛋白血癥 高 VLDL血癥寬 脂蛋白血癥 1 特征生化特征 血清混濁 血清TG TC 血清電泳出現(xiàn) 寬 LP 區(qū)帶 系IDL增多所致 也即出現(xiàn) VLDL 區(qū)帶 臨床癥狀 黃色瘤 AS和冠心病等2 原因 型患者多為ApoE2 E2型 其與LDL受體的結(jié)合力大為降低 導致LDL在血漿中堆積 94 五 型高脂蛋白血癥 高VLDL血癥 1 特征生化特征 血清混濁 血清TG 血清前 LP區(qū)帶深染臨床癥狀 患者多肥胖 發(fā)生AS的危險性增加2 原因 不明 內(nèi)因性高脂肪血癥 95 六 型高脂蛋白血癥 高CM和高前 LP血癥 1 特征生化特征 相當于 型和 型特征的綜合 血清混濁 上層為奶油樣層血清TG 血清CM區(qū)帶 前 LP區(qū)帶深染臨床癥狀 黃色瘤 伴有急性胰腺炎 肝脾腫大等 常于20歲前發(fā)病 2 原因 96 七 高HDL血癥已證實 HDL是抗AS的 保護因子 AS發(fā)生率與血漿HDL水平呈負相關(guān) 但長期過高濃度的HDL仍為病理現(xiàn)象 1 特征血漿HDL Ch含量 2 6mmol L 正常為0 78 2 2mmol L 97 第七節(jié)脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化一 動脈粥樣硬化的概述二 動脈粥樣硬化的實驗依據(jù)與危險因素三 引起動脈粥樣硬化的脂蛋白四 高密度脂蛋白的抗動脈粥樣硬化功能五 代謝綜合征 98 一 動脈粥樣硬化的概述 病理特征動脈內(nèi)膜脂質(zhì) 血液成分粘附平滑肌細胞 膠原纖維增生伴有壞死 鈣化 粥樣斑塊慢性進行性過程 99 100 動脈粥樣硬化血栓形成 101 AS是心腦血管系統(tǒng)中常見疾病涉及冠狀A 腦A冠狀A最常見頸A及其他A少見 102 阻塞性動脈硬化癥 腦梗塞 腦出血 心肌梗死 心絞痛 主動脈瘤 腎動脈硬化癥 動脈硬化引起的主要疾患 103 二 動脈粥樣硬化的實驗依據(jù)與危險因素 1 動物實驗模型喂養(yǎng)高膽固醇飲食1 3個月的草食動物 兔 即可見胸主動脈有粥樣硬化斑快 取材分析其化學成分 表明 大量膽固醇和膽固醇酯沉積 還有少量TG血管Ch來自何方 104 同位素實驗乙酸 1 14c冠狀A管壁Ch細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ACATCHE冠狀A粥樣斑快中ACAT乙酸 1 14c ChCHE合成能力比健康人高20倍有大量CHE沉積于血管壁 105 WHHL動物模型 家族性高膽固醇血癥FH患者是LDL受體 LDLR 缺陷幼兒時代成AS 10歲左右出現(xiàn)心肌梗死 106 以實驗方法難以制成模型人們通過育種和遺傳方法獲得并篩選與1979年育種成功LDLR缺陷兔命名為 WHHL 107 經(jīng)實驗證實動脈管壁的ch均來自血漿膽固醇如何進入進入后有人患AS大部分人不患60年研究尚未得出結(jié)論 108 2 AS的危險因素 迄今還不知道哪一種或哪一組因素導致AS的的形成 屬多因素或多基因疾病目前公認 AS與下列因素有關(guān)高血脂 高血壓 吸煙 內(nèi)分泌紊亂 遺傳稱為AS的危險因素 109 三 引起動脈粥樣硬化的相關(guān)疾病 1 高脂蛋白血癥 1 脂蛋白殘粒 remnant TG rich脂蛋白CMCMCh rich脂蛋白 ApoEVLDLIDLVLDL沉積于血管壁 異常脂蛋白 b AS 110 二 變性脂蛋白經(jīng)化學修飾LDL變性LDL包括 AceLDLox LDLGly LDL激活巨噬細胞的清道夫受體吞噬泡沫細胞無膽固醇下調(diào) LDLRpathway 111 三 B型LDLLDL分A B型 亞組分 B型為小而密的 smalldence SD ldl 含B型為主者高出三倍心梗危險率 112 四 LP a 與AS血液中LP a 高濃度是AS的獨立危險因素 參與AS的形成 1 存留與血管內(nèi)皮細胞 2 促進單核細胞粘附 移向血管壁 3 LP a 自身氧化 113 2 糖尿病糖尿病是致AS的等同危險因素 因為糖代謝紊亂會繼發(fā)高脂血癥 加重AS 血漿中易產(chǎn)生糖化LDL 經(jīng)巨噬細胞吞噬 使其產(chǎn)生泡沫細胞血漿LDL糖化LDL 泡沫細胞 沉積于血管壁 AS 114 3 高血壓高血壓使A血管壁增厚導致內(nèi)膜損傷高血壓還會損傷腎 腦心形成A硬化 115 4 高尿酸血癥由于不良生活習慣 因尿酸增加出現(xiàn)痛風者越來越多 痛風可縮短壽命10年 尿酸增加往往與肥胖 糖尿病并發(fā)同時存在高尿酸血癥易導致血小板凝集 是心肌梗死和腦梗死原因之一 116 5 腹部肥胖肥胖常伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥 血脂異常 血液處于高凝傾向和炎癥 易發(fā)展成心腦血管疾病的一個重要危險因子 117 四 HDL的抗AS功能 HDL主要通過體內(nèi)膽固醇酯逆轉(zhuǎn)運抑制LDL的氧化中和LDL配基活性抑制內(nèi)皮細胞粘附分子的表達促進膽固醇從細胞外流轉(zhuǎn)運起抗AS作用 118 體外實驗證明HDL的作用有兩種 脫泡沫作用抗泡沫化作用 119 脫泡沫作用細胞內(nèi)蓄積的膽固醇酯中性膽固醇酯酶CEFC水解酶 NCEH 移到細胞外轉(zhuǎn)移 此途徑稱為NCEH途徑 HDL 120 抗泡沫化作用來自溶酶體的FC有兩種代謝途徑 1 FC在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被ACAT酯化 再經(jīng)NCEH脫酯化反應的依賴運輸途徑至細胞膜 2 FC不經(jīng)NCEH途徑 在肝臟 經(jīng)膽固醇逆轉(zhuǎn)運直接移至細胞膜 這一途徑稱為非依賴NCEH途徑 121 A I Liver CE CE FC LCAT FC Bile SR BI ABCA1 Macrophage MatureHDL NascentHDL A I FC CE FC 膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運 RCT 122 五 代謝綜合癥 臨床出現(xiàn)高胰島素血癥高TG血癥低HDL C血癥高血壓四要素同時出現(xiàn)稱為代謝綜合征又稱為高脂血癥并發(fā)癥或綜合征 123 致命四重癥 124 第九節(jié)脂蛋白和脂類的測定方法 125 脂蛋白的臨床意義 CM可能與AS有關(guān) VLDL水平升高是CHD的危險因子 IDL一直被認為具有致AS作用 LDL是首要的致AS因子 經(jīng)過氧化或其他化學修飾后的LDL 具有更強的致AS作用 HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白 是冠心病的保護因子 126 血清脂蛋白瓊脂糖凝膠電泳 脂蛋白 0 30 0 40 前 脂蛋白 0 13 0 25 脂蛋白 0 50 0 60 乳糜微粒 陰性 參考值 一 血清脂蛋白電泳 127 二 血清 漿 總膽固醇測定 化學法 了解 酶法 128 酶法測定膽固醇 膽固醇酯酶 CHE 膽固醇氧化酶 COD 過氧化物酶 POD 129 評價 優(yōu)點 特異 靈敏 精密 無毒害 適于自動化分析 缺點 表面活性劑可干擾酶的作用 膽紅素 維生素C等在高濃度時也有干擾正常參考值2 80 5 17mmol L受年齡 性別 飲食 運動情況等影響 130 三 血清 漿 甘油三酯測定 化學法 了解 酶法 131 酶測定法 1 磷酸甘油氧化酶法 GPO PAP法 用酶直接催化TG水解生成甘油 用酶反應測定甘油 換算出TG含量 TG甘油 脂肪酸