肺鱗癌的治療進展課件

肺鱗癌治療進展 肺鱗癌的特點 發(fā)病率在下降 約占肺癌的30 多與吸煙有關(guān) 中央型多見 倍增時間較長 早期及局部晚期者的治療與其他類型NSCLC相似 晚期肺鱗癌標準治療仍是細胞毒性藥物 無較好的靶向治療手段 生存率較腺癌低 正致力于尋找驅(qū)動基因及靶向治療藥物 內(nèi)容提要 一 細胞毒性藥物 1 吉西他濱2 白2蛋白結(jié)合紫杉醇3 S 1二 靶向藥物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 針對其他靶點的藥物三 肺鱗癌分子研究 2012ASCO 內(nèi)容提要 一 細胞毒性藥物 1 吉西他濱2 白2蛋白結(jié)合紫杉醇3 S 1二 靶向藥物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 針對其他靶點的藥物三 肺鱗癌分子研究 2012ASCO CP組順鉑 75mg m2D1培美曲塞 500mg dD1q3w 最多6周期 CG組順鉑 75mg m2D1吉西他濱 1 25 m2D1 8 q3w 最多6周期 IIIB 與IV期NSCLCECOGPS0 1既往未用化療 R GVseagliotii etal JClinOncol 2008 JMDB 吉西他濱 順鉑VS培美曲塞 順鉑 GVseagliotii etal JClinOncol 2008 PFS OS 療效 總?cè)巳篜FS OS GVseagliotii etal JClinOncol 2008 PFS OS 療效 非鱗癌人群PFS OS GVseagliotii etal JClinOncol 2008 PFS OS 療效 鱗癌人群PFS OS 度毒性培美曲塞 順鉑 n 839 吉西他濱 順鉑 n 830 P值 白細胞減少4 8 7 6 0 019中性粒細胞減少15 1 26 7 0 001貧血5 6 9 9 0 001血小板減少4 1 12 7 0 001 GVseagliotii etal JClinOncol 2008 毒性 培美曲塞 順鉑更優(yōu) CP不劣于CG兩方案不良反應(yīng)能耐受 血液毒性及除嘔吐外的非血液毒性 CP優(yōu)于CG 腺癌和大細胞癌采用CP OS有優(yōu)勢鱗癌采用GP OS有優(yōu)勢趨勢第一次證明組織類型與化療方案有相關(guān)性 GVseagliotii etal JClinOncol 2008 JMDB研究結(jié)論 S 1 40mg m2BID D1 14 卡鉑AUC6D1 紫杉醇200mg m2D1卡鉑AUC6D1 JClinOncol 2011 suppl abstr7552 S 1 卡鉑 WJTOG3605 LETS 隨機因素 年齡 分期 性別 病理學分型 隨機分組 N 564IIIB IV期一線治療 隨機1 1 S 1 C n 282 P C n 282 RR HR OS15 2m13 1m0 956 95 CI 12 3 17 8m11 7 14 9m0 793 1 151鱗癌OS14 0m10 55m0 713 95 CI 11 4 16 7m8 7 12 6m0 476 1 068 WJTOG3605研究 療效 JClinOncol 2011 suppl abstr7552 S 1 C n 279 P C n 279 P值 白細胞減少55 4 5 4 86 0 32 6 0 001 0 001中性粒細胞減少58 3 21 2 89 6 76 7 0 001 0 001貧血86 7 19 1 82 4 16 8 0 1650 680血小板減少87 4 32 7 63 1 9 4 0 001 0 001中性減少性發(fā)熱1 1 1 1 7 2 7 2 0 001 0 001嘔吐34 1 1 8 23 7 1 1 0 0070 837腹瀉32 6 3 2 20 8 1 1 0 0020 302感覺神經(jīng)異常15 8 0 4 81 0 2 9 0 0010 668脫發(fā)9 3 0 0 76 7 0 0 0 001 WJTOG3605研究 毒性 JClinOncol 2010 5240 46 所有 度所有 度所有 度 WJTOG3605研究 結(jié)論 JClinOncol 2010 5240 46 JClinOncol 2011 suppl abstr7552 S 1聯(lián)合卡鉑在鱗癌亞組獲得更長的生存 S 1聯(lián)合卡鉑可作為一線治療NSCLC選擇之一 應(yīng)進一步開展對鱗癌治療療效的研究 紫杉醇聯(lián)合卡鉑具有更高的中性粒細胞減少 脫發(fā)及神經(jīng)病變 而S 1聯(lián)合卡鉑則血小板減少 嘔吐 腹瀉更常見 nab 紫杉醇100mg m2D1 3卡鉑AUC6D1 紫杉醇200mg m2D1卡鉑AUC6D1 JClinOncol 2012 suppl abstr7592 白蛋白結(jié)合紫杉醇 nab P 卡鉑 隨機因素 年齡 分期 部位 性別 病理學分型 隨機分組 N 1052IIIB IV期一線治療 nab P CP CRR HRP值 鱗癌n 229n 221ORR41 24 1 680 0 001mPFS5 6m5 7m0 8650 245mOS10 7m9 5m0 8900 284非鱗癌n 292n 310ORR26 25 1 3040 808mPFS6 96 50 9330 532mOS13 113 00 9500 611 nab 紫杉醇 卡鉑 療效 JClinOncol 2012 suppl abstr7592 nab 紫杉醇 卡鉑 毒性 JClinOncol 2012 suppl abstr7592 nab 紫杉醇 卡鉑 結(jié)論 在鱗癌患者中nab 紫杉醇聯(lián)合卡鉑的客觀有效率較紫杉醇聯(lián)合卡鉑提高了67 OS延長了1 2月在非鱗癌患者中nab 紫杉醇聯(lián)合卡鉑OS與紫杉醇聯(lián)合卡鉑相似 不良反應(yīng)方面 nab 紫杉醇聯(lián)合卡鉑僅增加了貧血及血小板減少 而中性粒細胞減少 外周神經(jīng)感覺異常等方面的發(fā)生率明顯較低 顯示nab 紫杉醇聯(lián)合卡鉑有較好的安全性及耐受性 內(nèi)容提要 一 細胞毒性藥物 1 吉西他濱2 白2蛋白結(jié)合紫杉醇3 S 1二 靶向藥物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 針對其他靶點的藥物三 肺鱗癌分子研究 2012ASCO 基因異?；蚨ㄎ击[癌腺癌 P5317p13 151 36 PI3KCA擴增3q26 333 6 SOX2擴增3q26 3 q2723 非常罕見FGFR1擴增8p1222 1 PTEN突變10q23 310 2 MET擴增7q31 33 21 3 21 PTEN缺失10q23 38 20 8 20 KRAS突變12p12 16 21 EGFRv 突變7p125 非常罕見 肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比 一 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 LKB1突變19p13 35 23 DDR2突變1q23 34 1 Her2過表達17q11 2 q12 17q213 5 5 9 PI3KCA突變3q26 33 3 BRAF突變7p342 1 3 EGFR突變7p12 5 10 15 AKT1突變14q32 321 非常罕見MET突變7q31 11 2 Her2突變17q11 2 q12 17q211 2 EML4 ALK突變2p21 2p231 2 7 肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比 二 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 基因異?；蚨ㄎ击[癌腺癌 腺癌EGFR突變發(fā)生率在西方國家為10 亞洲人群達到50 在不吸煙 女性 非粘液癌中更高 EGFR TKI在突變腺癌患者療效肯定 鱗癌EGFR突變實際發(fā)生率不到3 6 NCCN對鱗癌不常規(guī)推薦EGFR檢測 EGFR TKI 吉非替尼和厄洛替尼 鱗癌腺癌P值 RR27 66 0 000028DCR67 70 92 9 0 000014mPFS3 0m9 4m0 0001 CancerSci 2011 102 5 1032 1037 吉非替尼治療EGFR突變肺非腺癌 一項Polledanalysis 共15項研究 33例患者 其中27例為鱗癌 3例為腺鱗癌 大細胞癌 多型細胞癌 梭形細胞癌各1例 21例 64 具有敏感EGFR突變 鱗癌患者的EGFR突變率很低 且沒有明確的預測意義 阿法替尼單藥治療晚期NSCLC的鱗癌亞組中期分析 A部分 研究設(shè)計 III期臨床研究 主要終點PFS 入組條件 IIIB IV期NSCLC接受一線化療以上接受特羅凱 易瑞沙治療 多靶點EGFR TKI 阿法替尼 A部分 B部分 臨床受益患者 PFS12周 阿法替尼50mg 口服至PD 阿法替尼 化療 JClinOncol 2012 suppl abstr7558 紫杉醇或研究者選定的方案 入組情況 總?cè)虢M患者 n 1154鱗癌患者 n 91 8 可評價療效患者 77療效情況 CR 1 77PR 3 77SD 51 77PD 22 77生存情況 PFS 3 7月PFS3月 42 91PFS6月 13 91毒性情況 最常見3 4度毒性為腹瀉 13 和皮疹 12 多靶點EGFR TKI 阿法替尼 JClinOncol 2012 suppl abstr7558 結(jié)論 阿法替尼單藥治療難治性IIIB IV期NSCLC的肺鱗癌顯示出可喜的療效 值得進一步研究 阿法替尼單藥治療晚期NSCLC的鱗癌亞組中期分析 A部分 EGFRv EGFRv 是一種突變的EGFR剪切變異體 發(fā)生于胞外區(qū)2 7外顯子 EGFRv 的剪切變異 使EGFR獲得自身磷酸化的能力 在無配體情況下激活其下游經(jīng)典的MAPK ERK等通路 導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展 一項研究顯示 肺鱗癌中EGFRv 突變發(fā)生率為5 而在腺癌中沒有發(fā)現(xiàn)其突變 ProcNatlAcadUSA 2006 103 7817 7822 EGFRv 突變小鼠肺癌用特羅凱 HKI 272和空白對照治療1周后的MRI影響 A D 對照組治療1周后腫瘤增大 B E 特羅凱治療1周后腫瘤縮小45 C F HKI 272治療1周后腫瘤縮小88 ProcNatlAcadUSA 2006 103 7817 7822 針對EGFRv 的基礎(chǔ)研究 IGF 1R 1 NatRevCancer 2004 4 505 182 IntJCancer 2003 107 873 73 ClinCancerRes 2002 6 3669 75 IGF 1R I型胰島素樣生長因子受體 是一種跨膜的酪氨酸蛋白受體 對細胞的分裂 分化和增殖具有重要的調(diào)控作用 1 IGF 1R與其配體結(jié)合 通過啟動兩條信號轉(zhuǎn)導途徑 Ras Raf MEK ERK和PI3K AKT 促進有絲分裂和細胞生長 2 異常的IGF 1R信號可以在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn) 并在肺鱗癌中高表達 這條通路的改變提示預后差 3 Corhot1 PC n 25 Cohort1 PCF n 48 10mg kg 隨機分組 期研究N 151IIIB IV期一線治療P 紫杉醇200mg m2C 卡鉑AUC6 隨機2 1 IGF 1R單抗 Figitumumab 期研究 Corhot2 PC n 25 Cohort2 PCF n 53 20mg kg PCF或F n 20 F n 47 20mg kg Cohort3 PCF n 30 20mg kg 非腺癌 單臂 PD 6程結(jié)束 JClinOncol 2009 27 2516 22 JClinOncol 2009 27 2516 22 IGF 1R單抗 Figitumumab 期研究 JClinOncol 2009 27 2516 22 IGF 1R單抗 Figitumumab 期研究 PCF PC Figitumumab 20mg kg q3w 最多6程 PC 紫杉醇200mg m2卡鉑AUC6 q3w 最多6程 JClinOncol 2010 7500s 隨機分組 N 820IIIB IV期一線治療 隨機1 1 IGF 1R單抗 Figitumumab 期研究 主要研究終點 OS JClinOncol 2010 7500s IGF 1R單抗 Figitumumab 期研究 入組情況 預計入組820例 實際入組681例 中位年齡62歲 鱗癌占86 IV期占88 吸煙占42 療效情況 聯(lián)合組OS為8 5月 單純化療組OS為10 3月 HR顯示更有利于了單純化療組 故而終止研究 毒性情況 聯(lián)合組出現(xiàn)高血糖 咯血和脫水等嚴重副反應(yīng) 相對于單純化療組 聯(lián)合組出現(xiàn)高的相關(guān)死亡 8例 CancerDiscovery 2011 DDR2及DDR2抑制劑 Dasatinib DDR2 盤狀結(jié)構(gòu)域受體2激酶 是受體酪氨酸蛋白激酶 其配體為纖維型膠原 二者結(jié)合誘導的DDR2磷酸化可上調(diào)MMP1的過表達 DDR2在體內(nèi)廣泛分布并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān) 近4 的鱗癌患者DDR2突變 DDR2突變的細胞生長可被DDR2抑制劑達沙替尼抑制 在一項達沙替尼 厄洛替尼治療既往化療失敗的臨床研究中 鱗癌患者例 其中1例部分緩解 在后續(xù)的基因分析中 研究者發(fā)現(xiàn)該患者攜帶DDR2而非EGFR突變 故認識其療效與DDR2突變有關(guān) CancerDiscovery 2011 肺鱗癌其他可能的靶點 FGFR1 纖維母細胞生長因子受體 約20 肺鱗癌發(fā)現(xiàn)FGFR1擴增PI3KCA 磷脂酰肌醇3激酶 約3 肺鱗癌發(fā)生突變AKT1 肺鱗癌突變率1 7 PDGFR 索拉非尼 舒尼替尼 伊馬替尼及抗PDGFR抗體SOX2 性別決定區(qū)域Y基因2盒 約20 肺鱗癌可見SOX2擴增 藥物靶點單藥 聯(lián)合研究期別 針對FGFR1BGJ398PanFGFR單藥 期AZD4547PanFGFR單藥 期E 3810PanFGFR VEGRR單藥 期FP1039FGF單藥 期TK1256FGFR VEGRR PDGFR單藥 期針對DDR2DasatinibBCR ABL SRC c Kit DDR1 2單藥 期針對BRAFG5K2118436BRAF單藥 期 目前正在進行的研究 一 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 針對PI3KCAPF 04691502PI3K mTOR聯(lián)合 期BKM120PI3K單藥 期針對AKT1MK2206PanAKT聯(lián)合 期針對METCrizotinibMET ALK單藥 期聯(lián)合 期XL184MET RET VEGFR2單藥 期MetMabMET聯(lián)合III期 目前正在進行的研究 二 藥物靶點單藥 聯(lián)合研究期別 ClinCancerRes 2012 18 2443 51 內(nèi)容提要 一 細胞毒性藥物 1 吉西他濱2 白2蛋白結(jié)合紫杉醇3 S 1二 靶向藥物1 吉非替尼和厄洛替尼2 阿法替尼3 HKI 2724 Figitumumab5 Dasatinib6 針對其他靶點的藥物三 肺鱗癌分子研究 2012ASCO SQ MAP項目 紀念斯隆 凱特林癌癥中心 MSKCC 的Paik