ICH化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程PPT課件.ppt

2020 3 5 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程指導(dǎo)原則 2020年3月5日星期四 1 2020 3 5 學(xué)習(xí)內(nèi)容的依據(jù) ICH中Q6A新原料藥和制劑的測(cè)試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥物化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程指導(dǎo)原則 中國(guó) 2005年 2 2020 3 5 ICH簡(jiǎn)介 ICH InternationalConference 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 3 2020 3 5 ICH簡(jiǎn)介 由美國(guó) 日本和歐盟三方的政府藥品管理部門和藥品研發(fā)生產(chǎn)部門 即制藥行業(yè) 在1990年共同發(fā)起的 目標(biāo)是協(xié)調(diào)各國(guó)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求 對(duì)新藥研發(fā)程序的相互可接受性 臨床實(shí)踐與試驗(yàn)的可靠性及新藥的安全性和有效性等方面進(jìn)行研討 制定出一系列有關(guān)質(zhì)量 安全性和有效性的指導(dǎo)原則 4 2020 3 5 ICH中Q6A通過(guò)的時(shí)間 ICH中Q6A是由該委員會(huì)在1999年10月6日推薦并被三國(guó)藥品管理機(jī)構(gòu)采納的內(nèi)容 5 2020 3 5 適用范圍 本指導(dǎo)原則只涉及批準(zhǔn)上市的新藥制劑或原料藥 不涵蓋臨床階段的藥物 適用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽 6 2020 3 5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性 臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 7 2020 3 5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的標(biāo)準(zhǔn)格式 按照現(xiàn)行版 中國(guó)藥典 與 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè) 格式和用語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范 注意用詞準(zhǔn)確 語(yǔ)言簡(jiǎn)練 邏輯嚴(yán)謹(jǐn) 避免產(chǎn)生誤解或歧義 原料標(biāo)準(zhǔn)制劑標(biāo)準(zhǔn) 8 2020 3 5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的內(nèi)容 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測(cè)項(xiàng)目 檢測(cè)方法和限度三方面組成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用的方法應(yīng)經(jīng)過(guò)方法學(xué)的驗(yàn)證 應(yīng)符合 準(zhǔn)確 靈敏 簡(jiǎn)便 快速 原則 而且要有一定的適用性和重現(xiàn)性 同時(shí)還應(yīng)考慮原料藥和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性 9 2020 3 5 新原料藥研究的內(nèi)容 性狀鑒別檢查含量 10 2020 3 5 新原料藥研究的內(nèi)容 1 性狀 對(duì)外觀的描述 溶解性 結(jié)晶性 引濕性等 11 2020 3 5 新原料藥研究的內(nèi)容 2 鑒別 理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好的區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物 選用專屬性強(qiáng) 靈敏度高 重復(fù)性好 操作簡(jiǎn)便的方法 常用化學(xué)反應(yīng)法 色譜法光譜法 TLC IR UV HPLC MS GC MS HPLC UV DAD ICP MS 12 2020 3 5 新原料藥研究的內(nèi)容 3 含量 應(yīng)該選擇專屬性強(qiáng) 能夠反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法測(cè)定原料藥的含量 13 2020 3 5 新原料藥研究的內(nèi)容 4 雜質(zhì)檢查 通常是考慮其安全性 有效性和純度 ICHQ3A新藥原料藥雜質(zhì)指導(dǎo)原則 包括有機(jī)雜質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑 一般雜質(zhì) 有關(guān)物質(zhì) 溶劑殘留 晶型 粒度 溶液的澄清度與顏色 溶液的酸堿度 干燥失重與水分等 14 2020 3 5 新原料藥研究的內(nèi)容 5 粒度 篩分法 激光粒度分布儀 顯微鏡法6 晶型 IR X 衍射 DSC 電子掃描顯微鏡 NMR等7 手性檢測(cè) 比旋 HPLC8 微生物檢測(cè) 可以用藥典規(guī)定的方法測(cè)定 15 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 性狀鑒別檢查含量2010版藥典正文 16 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 性狀 應(yīng)對(duì)劑型進(jìn)行定性描述 如大小 性狀 顏色等 如果在儲(chǔ)存中發(fā)生顏色變化 可以考慮進(jìn)行定量分析 17 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 鑒別 一般采用2種以上不同類型的方法 如化學(xué)法與HPLC法含量 效價(jià) 新藥含量均勻度的結(jié)果可用于制劑含量的測(cè)定 18 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 雜質(zhì)檢查 ICHQ3B新藥制劑雜質(zhì)指導(dǎo)原則手性雜質(zhì)檢測(cè) 有必要控制制劑中的另一對(duì)映體 除非在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中已經(jīng)表明外消旋化微乎其微殘留溶劑 ICHQ3C殘留溶劑指導(dǎo)原則無(wú)機(jī)雜質(zhì) AAS等 19 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 溶出度 對(duì)于易溶于水的藥物 在質(zhì)量研究中也應(yīng)考慮溶出度 但溶出度檢測(cè)不一定頂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)硬度 脆碎度 計(jì)量單位均勻度 重量差異 裝量差異 含量均勻度水分 若已知新的原料藥易吸潮或吸濕后降解 或原料藥含結(jié)晶水 則此項(xiàng)試驗(yàn)很重要 可以選擇干燥失重 但是 應(yīng)優(yōu)先選擇對(duì)水專屬性好的測(cè)定方法 如KF法 20 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 微生物限度 一般情況下 制劑藥進(jìn)行該項(xiàng)檢測(cè) 除非其所有的原輔料在生產(chǎn)前已經(jīng)檢測(cè)過(guò) 并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過(guò)程中 不會(huì)再被微生物污染或微生物增殖 生產(chǎn)過(guò)程中的抽樣頻次或時(shí)間點(diǎn)由有關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷 微生物試驗(yàn)類型和認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)原料藥的性質(zhì) 生產(chǎn)方式和制劑的預(yù)期用途而定 對(duì)于口服固體制劑 經(jīng)科學(xué)的論證 可建議免做微生物限度試驗(yàn) 檢測(cè)時(shí)應(yīng)該使用藥典中合適的方法來(lái)檢測(cè) 正常情況下應(yīng)參考原料藥的檢測(cè)方法 非無(wú)菌制劑的微生物檢查判斷圖 21 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 片劑通則 2010版藥典 22 2020 3 5 新藥制劑研究的內(nèi)容 過(guò)程檢驗(yàn) 指在原料藥或制劑生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行的檢驗(yàn) 不屬于出廠前的批檢驗(yàn) 如合成中的TLC檢測(cè) 制劑生產(chǎn)過(guò)程中的包衣片素片的硬度和脆碎度及片重的檢測(cè) 包衣液的PH檢測(cè) 膠囊填充過(guò)程中的裝量差異的檢測(cè) 23 2020 3 5 原料藥對(duì)其制劑規(guī)范的影響 通常 原料藥中已控制的質(zhì)檢項(xiàng)目在藥物制劑中不必重復(fù)檢測(cè) 如 制劑中就不必檢測(cè)已經(jīng)在原料藥中控制過(guò)并且不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì) 24 2020 3 5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程 臨床前研究 臨床研究 生產(chǎn)上升 人們對(duì)產(chǎn)品特性的認(rèn)識(shí)不斷深入 通過(guò)生產(chǎn)規(guī)模的放大和工藝穩(wěn)定成熟的過(guò)程 多批產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累 已經(jīng)臨場(chǎng)使用情況 藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂 使其項(xiàng)目和限度更合理 25 2020 3 5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 同時(shí)隨著分析技術(shù)的發(fā)展 改進(jìn)或優(yōu)化方法 使檢測(cè)方法更成熟 更穩(wěn)定 操作更簡(jiǎn)便 已提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量 修訂前的標(biāo)準(zhǔn)修訂后的標(biāo)準(zhǔn) 26 2020 3 5 目的不同 標(biāo)準(zhǔn)不同標(biāo)準(zhǔn) 出廠與貨架壽命認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)