2型糖尿病治療的新動向.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡，如有侵權，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除2型糖尿病治療的新動向及早啟動保護細胞功能的聯(lián)合治療上海第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院 作者：鄒大進 一、2型糖尿病的胰島功能受損，是可以被逆轉(zhuǎn)的。 有一個一直存在爭議的問題：中國人胰島功能似乎更差一些。歐美人胰島素抵抗更加明顯，那么歐美人的胰島功能受損是不是就更輕呢？來自2006年ADA的報告表明，事實并非如此。肥胖者存在1020年的代償階段（胰島細胞數(shù)量不斷增加），在此階段如果代償成功，就不會發(fā)生2型糖尿病。2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰島細胞的凋亡和增生、復制都比正常人更加顯著，也就是說，如果我們能抑制細胞凋亡，就有希望利用其增生、復制活躍的特點，實現(xiàn)2型糖尿病的逆轉(zhuǎn)。 所以，主要矛盾并非細胞難以增生、復制，而在于細胞凋亡顯著增加（2030歲階段凋亡增加，50歲左右達到高峰），從而發(fā)生2型糖尿病。 細胞發(fā)生凋亡的原因很多，目前沒有實現(xiàn)其功能逆轉(zhuǎn)的原因，是存在四大難題：（1）空腹血糖和餐后血糖進行性惡化，導致HbA1c進行性惡化；（2）細胞凋亡增加，導致細胞功能進行性惡化；（3）目前的治療以低血糖為代價，如果能避免低血糖，也是對細胞功能的保護；（4）一些藥物導致患者體重增加。今年ADA年會Banting獎獲得者DeFranzo長期致力于胰島素抵抗（IR）研究。他認為細胞功能衰退比我們通常認為的更早：（1）在正常的肥胖人群，細胞功能已下降50%，而此時細胞數(shù)量并未減少。如果此時我們消除細胞功能下降，就能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病。（2）IFG人群細胞功能下降已達70%。（3）新診斷2型糖尿病患者，細胞功能已下降90%，而此時細胞數(shù)量僅減少50%。如果能充分利用這殘存的50%細胞，實現(xiàn)功能恢復，就能很好地控制血糖。所以他提出，我們對細胞功能衰退的認識不夠（以往認為新診斷糖尿病患者細胞功能僅下降50%），因而采取的措施不夠積極。 二、細胞功能衰退的病因眾多 高血糖三大因素不足以解釋細胞功能的迅速下降。我們不妨把“八因素”學說上升為“十因素”：（1）衰老：線粒體異常，三羧酸循環(huán)流量下降30%，導致細胞功能下降；（2）遺傳：TCF7L2異常，影響GLP-1功能和線粒體功能；（3）IR：主要需要解決肥胖與運動少的問題，如果有辦法使肌肉不斷動起來，就能拮抗IR；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰島淀粉樣多肽：有研究證實其沉積是細胞功能下降的重要原因；（7）腸促胰島素（Incretin）作用下降；（8）腦能量平衡失調(diào)瘦素抵抗、腦IR；（9）細胞增殖和分泌上升；（10）腎糖重吸收：目前認為腎糖增加是人體儲存能量的一個重要方面，研究顯示使用腎糖吸收抑制劑可以減輕體重并使HbA1c下降1.6%。 細胞凋亡的機制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性協(xié)同作用、胰島素特異性炎癥反應、藥物對細胞的影響。抑制上述凋亡機制，是逆轉(zhuǎn)細胞功能的重要途徑。 三、保護細胞功能的主要治療措施 目前我們逆轉(zhuǎn)細胞功能的手段有： （1）GLP-1：GLP-1的存在是細胞再生的重要條件。2004年人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1后，細胞再生增強而凋亡受抑制，并促進了胰管干細胞向細胞分化。GLP-1類似物被稱為細胞的分化因子（使新生增加）、生長因子（使復制增強）和生存因子（使生存時間延長、凋亡減少）。 對此，我們有比較充分的動物實驗證據(jù)：宮內(nèi)發(fā)育遲緩大鼠，成年后90%發(fā)生糖尿?。欢绻麆偝錾词褂肎LP-1類似物exendin-4治療6天，降糖作用維持8個月，未發(fā)生糖尿病，細胞數(shù)量正常。研究者由此認為，上述結果是代謝記憶效應的體現(xiàn)。1型糖尿病方面，對NOD小鼠用抗淋巴細胞血清聯(lián)合exendin-4治療8天，75天后88%1型糖尿病被治愈。實驗證實，GLP-1類似物可抑制細胞因子、脂肪酸等引起的細胞凋亡。 在臨床研究中，有學者采用葡萄糖鉗夾技術，對exendin-4與甘精胰島素治療2型糖尿病的療效進行比較。結果顯示二者降低HbA1c的強度幾乎一致，但甘精胰島素組患者體重顯著增加，而exendin-4組患者體重下降3.56 kg；對第一時相胰島素分泌的影響方面，exendin-4組比甘精胰島素組C肽分泌水平顯著提高?？梢姡@兩種藥物的主要差異在于其對胰島分泌功能、細胞功能的保護上。 （2）DPP-4抑制劑：臨床試驗顯示，對2型糖尿病患者采用DPP-4抑制劑進行干預，可使血糖下降、第一時相胰島素分泌增加、C肽水平與第一時相胰島素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。 （3）TZD：對細胞兼有直接和間接保護作用。糖尿病沙鼠的胰島素脫顆粒作用較強，而羅格列酮可以抑制其脫顆粒作用。臨床上，TRIPOD、DREAM研究分別顯示，TZD可使IGT風險下降55%、62%，其預防糖尿病的療效遠優(yōu)于改變生活方式治療。停藥后本應回升至18%的年發(fā)病率，但使用曲格列酮后實際只有3%的年發(fā)病率。可見TZD具有較長時間的臨床效應。TZD對血糖控制比磺脲類更加平穩(wěn)，意味著更有利于改善細胞功能。 今年ADA年會上發(fā)布了ACT NOW試驗的結果。該試驗共入選602例IGT或IFG患者，隨機分組使用匹格列酮或安慰劑，隨訪觀察2.6年。糖尿病年發(fā)病率：1.5% vs. 6.8%。更可喜的是，葡萄糖處理指數(shù)（DI，胰島素敏感性胰島素分泌指數(shù)）非常明顯增高，意味著糖尿病逆轉(zhuǎn)有望實現(xiàn)。兩組在心衰、骨折、心血管疾病死亡等方面無顯著差異。使用匹格列酮每治療3.5例IGT或IFG患者1年，即可預防1例2型糖尿病發(fā)生，效率很高。 （4）胰島素強化治療：我國學者發(fā)表在Diabetes care上的報告顯示，72%2型糖尿病患者在胰島素強化治療后3個月實現(xiàn)了細胞功能逆轉(zhuǎn)，1年時仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。研究者認為，這是抑制高血糖對細胞毒性作用的結果。 （5）減重：2003年Diabetes上一篇報告指出，減重手術可使2型糖尿病患者第一時相胰島素分泌在術后6個月時恢復正常，實現(xiàn)細胞功能逆轉(zhuǎn)，不需要藥物治療。今年JAMA上發(fā)表的一項研究，入選60例極度肥胖的糖尿病患者，一組接受胃捆扎術，一組采用常規(guī)糖尿病控制治療。結果顯示，手術組患者體重顯著下降，而常規(guī)組無顯著改變；手術組73%患者糖尿病被治愈（定義為：空腹血糖7mmol/L，HbA1c6.2%），不再需要繼續(xù)治療；而常規(guī)組治愈患者僅占13%。DeFranzo指出，如果采用四聯(lián)治療（生活方式干預二甲雙胍TZDGLP-1類似物）多因素干預，其療效比ADA推薦的生活方式干預二甲雙胍很可能好得多。他認為，應該將初診2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以實現(xiàn)細胞功能逆轉(zhuǎn)。針對細胞功能衰退的十種因素，我們目前對其中