氟尿嘧啶大腸癌術(shù)中應(yīng)用專家共識(shí).ppt

專家組成員 結(jié)直腸癌術(shù)中緩釋型氟尿嘧啶腹腔內(nèi)化療共識(shí)專家組2011年1月 上海 蔡三軍 組長(zhǎng) 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳錦先上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院李繼坤上海第一人民醫(yī)院王強(qiáng) 執(zhí)筆 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院趙任上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 全球結(jié)直腸癌發(fā)病情況 結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)約120萬居常見惡性腫瘤發(fā)病率第二位 結(jié)腸癌占60 男性排第三位 女性排第二位 死亡率排第四位 結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì) 發(fā)展中國(guó)家結(jié)腸癌的發(fā)病率上升更明顯 WHOIARC2008 中國(guó)常見惡性腫瘤新發(fā)病率和死亡率 結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的形式 2000年日本大腸癌研究會(huì)5826例病人統(tǒng)計(jì)結(jié)果 直腸 結(jié)腸 國(guó)內(nèi)外研究概況 1 腹膜播散的主要形式 臨床轉(zhuǎn)移 腹膜癌結(jié)節(jié) 或腹膜種植 亞臨床轉(zhuǎn)移 游離癌細(xì)胞 臨床轉(zhuǎn)移 腹膜癌結(jié)節(jié) 預(yù)后差 終末階段中位存活時(shí)間約6個(gè)月 6months Chuaetal Cancer 1989 n 100 5 2months EVOCATE Cancer 2000 n 1100 7months Jayneetal BrJSurg 2002 n 349 治療手段 減瘤手術(shù)腹腔溫?zé)峁嘞醇靶g(shù)后早期腹腔化療全身化療 治療效果不佳 中位生存時(shí)間無明顯提高 減瘤手術(shù) 術(shù)中腹腔內(nèi)化療或溫?zé)峄煂?duì)腹膜癌結(jié)節(jié)的治療作用 CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosis SurgicalTreatmentofCarcinomatosisofColorectalCaOrigin CompletenessofCytoreductionScore NetherlandsR 1 absenceofresidualtumorR 2a residualtumor nonoduleslargerthan2 5mmR 2b residualtumor 2 5mmSugarbaker Verwaaletal JClinOncol2003 aggressivecytoreductionincombinationwithHIPEC MMC 41 42 C Randomization105patients PalliativeChemotherapy51patients ExperimentalArm54patients HIPEC49patients standardadjuvantchemo33patients standardchemotherapy44patients Verwaaletal JClinOncol2003 OverallSurvival Verwaaletal JClinOncol2003 ButThereisToxicity 4deaths 8 withHIPEC allrelatedtosepsis7 15 fistulasAllgotJ tube Verwaaletal JClinOncol2003 減瘤 術(shù)中腹腔溫?zé)峄煫@益和風(fēng)險(xiǎn)并存 獲益大于風(fēng)險(xiǎn) 亞臨床轉(zhuǎn)移 游離癌細(xì)胞 亞臨床轉(zhuǎn)移的檢測(cè)方法 細(xì)胞學(xué)涂片癌標(biāo)志物免疫組化方法RT PCR癌標(biāo)志物mRNA水平 定量 CEA CK20 MUC1 Laminin ephrinB4 matrilysin LancetOncol2009 10 72 79 腹腔脫落癌細(xì)胞與術(shù)后生存率相關(guān) 脫落癌細(xì)胞腹膜播散的過程 癌細(xì)胞 ECC 亞臨床轉(zhuǎn)移 胃腸漿膜轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被膜醫(yī)源因素 細(xì)胞因子 活性 侵襲力 粘附分子 粘附力 種子 腹膜損傷 臨床轉(zhuǎn)移 粘附 增殖 結(jié)節(jié)形成 土壤 多種細(xì)胞因子醫(yī)源因素 間皮細(xì)胞脫落 間皮下基質(zhì)裸露 腹膜纖維化 腹膜種植轉(zhuǎn)移的機(jī)理 種子土壤學(xué)說 進(jìn)展期胃癌 漿膜浸潤(rùn) 22例CY 663例無肉眼腹膜播散 均根治性切除手術(shù)全腹腔大量沖洗開腹后沖洗 每次1L 共12次 Cytology關(guān)腹前沖洗 每次1L 共12次 RT PCRforCEA 腹腔大量沖洗對(duì)游離癌細(xì)胞的清除是困難 有限的 GastricCancer2002 5 168 72 開腹后 在細(xì)胞學(xué)檢測(cè)水平 第7次 7L水 轉(zhuǎn)陰性 關(guān)腹前 在RT PCR檢測(cè)水平 第9次 9L水 轉(zhuǎn)陰性 無漿膜浸潤(rùn)進(jìn)展期胃癌 腹腔大量生理鹽水沖洗 切除后每次以生理鹽水100ml 共10次 沖洗部位 上腹腔 胃左血管根部 肝固有動(dòng)脈周圍 收集每次的沖洗液 檢測(cè)CEA CK20表達(dá)量 6th3 8 105cells 100ml8th2 8cells 100ml9th0cells 100ml10th0cells 100ml ClinCancerRes2003 9 678 85 腹腔大量沖洗對(duì)游離癌細(xì)胞的清除是困難 有限的 無鹽水腹腔沖洗 作用有限 DisColonRectum2004 47 2114 9 結(jié)直腸癌切除術(shù)后腹腔無鹽水沖洗液滲透壓變化 1L eachtime 無鹽水腹腔沖洗 浸泡32分鐘以上才能裂解全部癌細(xì)胞 DisColonRectum2004 47 2114 9 MeanSurvivingcellnumbers Time minutes CONCLUSIONS Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausecompletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed 腹腔內(nèi)化療藥物清除途徑 腹腔內(nèi)藥物 壁層腹膜 淋巴系統(tǒng) 門靜脈 肝臟 體循環(huán) 腹腔化療藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)顯著 腹腔液門靜脈股動(dòng)脈 120 240min 腹腔濃度較股靜脈高139 64倍門靜脈較股靜脈高13 3 6 5倍腹腔給藥可明顯提高藥劑的有效濃度 延長(zhǎng)作用時(shí)間 毒副作用未見增加 化療干預(yù)的時(shí)機(jī)須早a 腹腔化療藥物的穿透力很有限 JNatlCancerInst1997 89 7 480 87 腫瘤負(fù)荷越大 對(duì)化療越不敏感 因此 在內(nèi)科治療之前祛除腫瘤巨塊不僅可以減少腫瘤負(fù)荷 而且可以減少耐藥腫瘤細(xì)胞的比例 手術(shù)后腫瘤負(fù)荷降低 可刺激殘存的腫瘤細(xì)進(jìn)入細(xì)胞增殖周期 使細(xì)胞毒類藥物對(duì)增殖期細(xì)胞的殺傷作用明顯增強(qiáng) 腹腔化療干預(yù)的時(shí)機(jī)須早b 術(shù)中及術(shù)后早期是手術(shù)創(chuàng)造的最佳化療機(jī)會(huì)窗 亞臨床轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致腹膜復(fù)發(fā)的實(shí)驗(yàn)依據(jù) 腫瘤切除術(shù)后微小殘留癌灶的生物學(xué)特征 當(dāng)天殘留癌便呈現(xiàn)加速增殖動(dòng)力學(xué)改變 一周后肉眼可見瘤灶 當(dāng)天比3天后化療對(duì)殘留癌細(xì)胞動(dòng)力影響大3天后化療需較高劑量才能達(dá)到當(dāng)天較低劑量的效果 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)指標(biāo) BernardFisher etalcancerresearch1983 43 4 1488 1492 化療最佳機(jī)會(huì)窗短暫 錯(cuò)過時(shí)機(jī)腹腔化療難湊效 Sugarbaker分析發(fā)現(xiàn)1 1 KaiumarzS Sethna PaulH Sugarbaker CancerTherapy 2004 2 79 84 腹腔持續(xù)6天灌注5 FU可降低高危結(jié)腸癌的局部復(fù)發(fā)率提高生存率 Adjuvantintraperitoneal5 FUinhigh riskcoloncancer AmulticenterphaseIIItrial 267例 134例 133例 手術(shù)根治切除 5 Fu1 0g靜脈化療 手術(shù)根治切除 5 Fu1 0g靜脈化療 5 FU0 6g m2 d腹腔化療 4 10天 共6天 結(jié)果 整體5年生存率 74 IPC vs69 Control II期病例5年生存率 89 IPC vs73 結(jié)論 可降低II期病例術(shù)后復(fù)發(fā)率 AnnSurg 2000 231 449 56 85 經(jīng)肝臟分解為無活性物質(zhì) 穩(wěn)固的三聯(lián)復(fù)合物 兩個(gè)關(guān)鍵酶 5 Fu是大腸癌化療的基石 5 Fu是細(xì)胞周期特異性藥物 靜脈用半衰期僅10 20min 2 2 王波 關(guān)于5 Fu應(yīng)用者血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志 1993 8 3 185 73 ShyuRY JiangSY JongYJ ChengKC 1 CellsTissuesOrgans 2004 177 1 37 464 TakanoriHattori Burkhardelpap Peter CancerRes 1984Nov 44 11 5266 725 YousufN KhanS SheikhY HyamsD JSurgRes 1991Dec 51 6 457 62 緩釋化療作用時(shí)間可覆蓋多個(gè)細(xì)胞周期時(shí)間 殺滅殘留癌細(xì)胞更有效 中人氟安緩釋化療有效作用360 500小時(shí) 緩釋型5 FU術(shù)中化療是在手術(shù)徹底減負(fù)荷的基礎(chǔ)上 長(zhǎng)效作用因手術(shù)減負(fù)荷而進(jìn)入化療敏感期的殘留癌細(xì)胞 氟尿嘧啶植入劑與其它劑型藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)單比較 組織最低抑瘤濃度0 05 g g血液最低抑瘤濃度0 1 g ml 1 畢建威 魏國(guó)等 植入用緩釋氟尿嘧啶犬腹膜和腹主動(dòng)脈旁植藥實(shí)驗(yàn)研究 中華外科雜志 2005 5 2 SchullerJ CassidyJ DumontE etal Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients CancerChemotherharmacol 2000 45 291 297 中人氟安局部藥代動(dòng)力學(xué) 21例胃癌患者術(shù)中植入中人氟安總量600mg測(cè)腹水藥物濃度 1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理鹽水再抽腹水 陳彧泮 王天翔 中國(guó)實(shí)用外科雜志 200929 12 sup 2 33 35 第10d所有腹水標(biāo)本的藥物濃度均高于起效濃度 0 1mg L 中人氟安術(shù)中區(qū)域性緩釋化療適應(yīng)癥 進(jìn)展期有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸癌患者 腫瘤侵及漿膜或侵及周圍臨近組織 器官者 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 有癌性腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查游離癌細(xì)胞為陽性或可疑陽性者 腹腔沖洗液CEA CK20等微轉(zhuǎn)移分子標(biāo)志物陽性或可疑陽性者 術(shù)中切除腫瘤中瘤體被過度擠壓或瘤體 腸管被分離破裂者 等 不推薦使用情況 腫瘤穿孔伴有彌漫性腹膜炎患者 腸梗阻患者 有嚴(yán)重的貧血 低蛋白血癥和大量腹水者 用法 用量 在完成手術(shù)操作 腹腔沖洗后腹腔內(nèi)撒播使用緩釋型氟尿嘧啶 推薦劑量為600 900mg 腹膜返折以上結(jié)直腸癌患者 可均勻撒播在瘤床 腸系膜 盆腔和后腹膜表面等部位 腹膜返折以下直腸癌患者 可均勻撒播在骶前 側(cè)盆壁 腸系膜和后腹膜表面等部位 此外 結(jié)合結(jié)直腸癌腹膜播散 淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律 也可以采用對(duì)腹腔內(nèi)某些區(qū)域定量撒播 例如 右半結(jié)腸根治術(shù)可以按照瘤床表面400 600mg 相鄰腸系膜表面200mg 后腹膜表面100 200mg和盆腔內(nèi)100mg撒播 低位直腸癌根治術(shù)可以按照骶前200 300mg 盆側(cè)壁100 200mg 腸系膜200mg和后腹膜表面200mg撒播使用 注意事項(xiàng) 1 術(shù)中應(yīng)盡量均勻撒播 使藥物均勻地分布在腹腔及其相應(yīng)部位 應(yīng)避免在腹部切口和會(huì)陰部切口下放置藥物 避免在脈絡(luò)化的血管表面放置藥物 尤其是受損之血管旁集中給藥 特別強(qiáng)調(diào)避免各種形式的單點(diǎn)集中給藥 2 吻合口旁一般不推薦撒播藥物 若在吻合口旁使用 給藥劑量也不應(yīng)超過100mg 中人氟安大腸癌術(shù)中緩釋化療的結(jié)果 5 FuSRI對(duì)術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率的影響 中人氟安術(shù)中區(qū)域性緩釋化療降低了大腸癌局部復(fù)發(fā)率 肖軍等 國(guó)內(nèi)995例大腸