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第七章DNA合成障礙性貧血 編輯制作侯振江李紅巖 第一節(jié)概述 DNA合成障礙性貧血是由于維生素B12和 或葉酸缺乏或其他原因?qū)е翫NA合成障礙 使細胞核發(fā)育障礙所致的一類貧血 概念 一 維生素B12和葉酸的代謝 一 維生素B12維生素B12 vitamineB12 又名鈷胺 是一種含鈷的紅色化合物 由鈷啉環(huán) 鈷原子和一個核苷酸組成 為水溶性B族維生素 耐熱而不耐酸堿 人類血漿中鈷胺的主要形式是甲基鈷胺 1 來源維生素B12僅由某些微生物 如丙酸菌 灰色鏈霉菌和金霉菌等 合成 人類的維生素B12主要來自動物制品 肝 腎 肉類 禽蛋 乳類和海洋生物等含量豐富 成人每天維生素B12的需要量為2 5 g 體內(nèi)的貯存量約為4 5mg 可供機體3 5年的需要 故一般情況下不會造成維生素B12的缺乏 一 維生素B12和葉酸的代謝 2 吸收和轉(zhuǎn)運食物中的維生素B12在胃內(nèi)通過鹽酸和胃蛋白酶的作用而分離 與來自唾液中的R 蛋白結(jié)合 到十二指腸 在胰蛋白酶作用下 與胃壁細胞分泌的內(nèi)因子 IF 結(jié)合為維生素B12 內(nèi)因子復(fù)合體 該復(fù)合體在鈣 鎂離子和適當?shù)膒H條件下 與腸粘膜中的特殊受體結(jié)合而被吸收 一 維生素B12和葉酸的代謝 鹽酸 胃蛋白酶 12指腸 胰蛋白酶 鈣 鎂 pH 胃壁細胞的內(nèi)因子 影響維生素B12吸收和轉(zhuǎn)運的因素 一 維生素B12和葉酸的代謝 維生素B12每天從尿中排泄約0 0 25 g 與肌肉注射量成正比 淚液 唾液及乳汁中排出少量 少量由膽汁排出 但隨膽汁排入腸腔的維生素B12約90 被重吸收 故除非絕對素食或維生素B12吸收障礙 一般不易發(fā)生缺乏癥 3 排泄 一 維生素B12和葉酸的代謝 1 組成葉酸 folicacid FA 又稱喋酰谷氨酸 pteroylglutamicacid 是由喋啶 對氨基苯甲酸和谷氨酸組成 2 性質(zhì)FA屬水溶性B族維生素 性質(zhì)極不穩(wěn)定 易被光和熱分解破壞 FA結(jié)合的谷氨酸越多 越不容易水解 二 葉酸 一 維生素B12和葉酸的代謝 3 需要量據(jù)WHO的建議每日葉酸的需要量為 成人200 g 嬰兒60 g 兒童100 g 哺乳期婦女300 g 孕婦400 g 體內(nèi)FA的貯存量約為5 20mg 僅可供成人4個月之用 如補充不足 容易導(dǎo)致缺乏 在溶血性貧血 白血病 惡性腫瘤 妊娠和生長發(fā)育期 每日葉酸的需要量明顯增高 約為正常情況的3 6倍 若補充不足 容易造成葉酸的缺乏 一 維生素B12和葉酸的代謝 4 分布FA廣泛存在于植物和動物制品中 綠葉蔬菜含量豐富 檸檬 香蕉 瓜類 香菇 酵母及動物內(nèi)臟 尤其是肝 等含大量葉酸 因葉酸不耐熱 過度烹煮易被破壞 5 合成人類不能合成葉酸 必須從食物中獲得 一 維生素B12和葉酸的代謝 6 吸收食物中的葉酸聚合為多谷氨酸鹽 其溶解度低 需先在小腸內(nèi)被 谷氨酰胺羥基肽酶分解為單谷氨酸鹽后 才能在空腸近端被吸收 人工合成的FA約80 被吸收 一 維生素B12和葉酸的代謝 7 代謝FA在腸道吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)镹5 甲基四氫葉酸 經(jīng)維生素B12的作用 去甲基后成為四氫葉酸進入細胞內(nèi) 單谷氨酸的四氫葉酸通過ATP合成酶的作用 再形成多谷氨酸 在肝還原為甲基四氫葉酸等形式而儲存 一 維生素B12和葉酸的代謝 8 排泄FA及其代謝產(chǎn)物主要從尿中排泄 膽汁和糞便中也有少量的FA排泄 膽汁中的FA濃度為血液中的2 10倍 大部分被空腸重吸收 一 維生素B12和葉酸的代謝 三 維生素B12和葉酸在DNA合成中的作用 VitB12 影響 一 維生素B12和葉酸的代謝 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 一 血清和紅細胞維生素B12測定1 血清維生素B12測定常用微生物法及放射免疫法 后者的敏感度和特異度均高于前者 且測定方便 參考區(qū)間200 900pg ml 低于100pg ml診斷為缺乏 2 尿甲基丙二酸測定維生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA受阻 使體內(nèi)甲基丙二酸量增多并從尿中大量排出 正常人尿中僅排出微量 0 3 5mg 24h 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 3 維生素B12吸收試驗 Schilling試驗 口服57Co標記的維生素B120 5mg 2h后肌內(nèi)注射未標記的維生素B121mg 用于置換體內(nèi)結(jié)合的維生素B12 使標記的維生素B12隨尿排除 收集24h尿液 測定放射性同位素活性 正常人排出量為口服量的7 以上 9 36 低于此值提示維生素B12吸收不良 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 間隔5天重復(fù)上述試驗 且同時口服60mg內(nèi)因子 如排泄轉(zhuǎn)為正常 則證實為內(nèi)因子缺乏 有助于惡性貧血的診斷 否則為腸道吸收不良 以廣譜抗生素代替內(nèi)因子進行試驗 尿中57Co標記維生素B12排出增多 提示維生素B12缺乏是由腸道細菌過度繁殖與宿主競爭維生素B12所致 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 二 血清和紅細胞葉酸測定1 血清和紅細胞葉酸測定用微生物法和放射免疫法測定 參考區(qū)間血清葉酸 6 20ng ml 葉酸缺乏者常低于4ng ml 紅細胞葉酸 150 600ng ml 低于100ng ml表示缺乏 紅細胞葉酸可反映體內(nèi)貯存情況 血清葉酸易受葉酸攝入量的影響 因此前者診斷價值較大 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 2 尿亞胺甲酰谷氨酸 FIGlu 排泄試驗 患者口服組氨酸15 20g 收集24小時尿測定排出量 正常成人尿FIGlu排泄量 9mg 24h以下 葉酸缺乏時 組氨酸的中間代謝產(chǎn)物PIGlu轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼嵴系K 大量FIGlu在體內(nèi)堆積隨尿排出 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 3 有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏的其他檢查 1 脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗 2 診斷性治療 二 維生素B12和葉酸代謝檢驗 第二節(jié)巨幼細胞貧血 巨幼細胞貧血 megablasticanemia MA 是由于維生素B12和 或葉酸缺乏或其他原因?qū)е翫NA合成障礙 使細胞核發(fā)育障礙所致的一類貧血 概念 一 臨床表現(xiàn) 一 巨幼細胞貧血的病因和分類 營養(yǎng)性巨幼細胞貧血惡性貧血其他原因所致的巨幼細胞貧血 一 臨床表現(xiàn) 1 發(fā)病原因 攝入不足 吸收障礙 細菌 寄生蟲奪取 利用障礙 需要增加而得不到補充 一 臨床表現(xiàn) 2 分類及病因 二 發(fā)病機制 一 臨床表現(xiàn) 二 實驗室檢查 二 實驗室檢查 一 血象紅細胞 Hb均減少 以RBC減少更為明顯 血涂片中紅細胞大小不等 形態(tài)不規(guī)則 易見大 巨紅細胞及橢圓形紅細胞 點彩紅細胞 嗜多色性RBC 可見少數(shù)巨中 晚幼紅細胞 網(wǎng)織紅細胞輕度增高 白細胞減少或正常 可見成熟粒細胞核分葉過多及少數(shù)幼稚粒細胞 血小板正常或減低 二 實驗室檢查 二 骨髓象 增生明顯活躍或活躍 紅系明顯增生 以原 早幼紅細胞增多為主 并出現(xiàn)巨幼紅細胞常 10 形態(tài)特點為 胞體多增大 胞核增大 染色質(zhì)疏松 呈顆粒狀似海綿 著色淡 巨晚幼紅細胞的核可呈花瓣狀 胞漿中易見Howell Jolly小體 二 實驗室檢查 粒細胞系統(tǒng) 略有增加或正常 各階段細胞比例相對降低 中性粒細胞自中幼階段以后可見巨幼樣變 以巨晚幼粒和巨桿狀核粒細胞多見 可見部分中性粒細胞分葉過多 各葉間大小差別甚大 可畸形 稱為巨多葉核中性粒細胞 二 實驗室檢查 巨核細胞數(shù)量正?；驕p少 可見胞體過大 分葉過多 正常在5葉以下 與核碎裂細胞 成熟紅細胞形態(tài)同外周血 可見嗜堿性點彩紅細胞和Cabot環(huán) 二 實驗室檢查 骨髓鐵染色細胞外鐵 內(nèi)鐵增高 糖原染色原 幼紅細胞呈陰性 偶見弱陽性 三 細胞化學(xué)染色 二 實驗室檢查 四 VitB12檢驗 1 血清維生素B12測定2 甲基丙二酸測定3 維生素B12吸收試驗4 診斷性治療試驗 二 實驗室檢查 五 葉酸檢驗 1 葉酸測定2 脫氧尿嘧啶核苷酸抑制試驗3 組氨酸負荷試驗4 血清高半胱氨酸測定 二 實驗室檢查 六 其他檢驗 1 血清膽紅素測定巨幼細胞貧血因無效造血伴溶血 血清間接膽紅素輕度增高 2 胃液檢查惡性貧血患者胃液中游離胃酸消失 對組氨酸反應(yīng)下降 二 實驗室檢查 三 診斷和鑒別診斷 根據(jù)病史 體征和臨床表現(xiàn) 結(jié)合血象和骨髓象變化 巨幼細胞貧血的診斷一般并不困難 維生素B12和葉酸測定以及尿甲基丙二酸 血清高半胱氨酸和維生素B12吸收試驗等特殊檢查 不僅有助于巨幼細胞貧血的診斷 還可進一步鑒別維生素B12缺乏抑或葉酸缺乏所致 鑒別診斷 骨髓中典型的巨幼紅細胞增多是本病的細胞形態(tài)特征 巨幼紅細胞可達30 50 其中原始巨紅細胞和早巨幼紅細胞可占半數(shù)以上 同時可見粒系的巨幼樣變 紅白血病 紅血病期 PAS幼紅細胞陽性 葉酸 VitB12治療無效 MDS 三系病態(tài)造血 鐵染色 PAS幼紅細胞可陽性 葉酸 VitB12治療無效 二 實驗室檢查 巨幼細胞貧血診斷標準 一 維生素B12缺乏的巨幼細胞貧血臨床表現(xiàn) 貧血癥狀 消化道癥狀及舌痛 色紅 乳頭消失 表面光滑 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要為脊髓后側(cè)束變性 表現(xiàn)為下肢對稱性深部感覺及振動感消失 嚴重者可有平衡失調(diào)及步態(tài)障礙 可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變及精神抑郁 兒童表現(xiàn)精神障礙和智力低下 二 實驗室檢查 實驗室檢查 大細胞貧血 MCV 100fl 紅細胞呈大卵圓形 白細胞和血小板常減少 核右移 偶爾出現(xiàn)晚幼粒和中幼粒細胞 骨髓呈典型的巨幼紅細胞生成 巨幼紅細胞 10 粒系和巨核細胞系統(tǒng)亦有巨型變 二 實驗室檢查 生化檢查1 血清維生素12測定 放射免疫法 74pmol L 100ng ml 2 紅細胞葉酸測定 放射免疫法 227nmol L 100ng ml 具備上述實驗室檢查中生化檢查 1 2 項者 診斷為維生素12缺乏 患者可能同時伴有臨床表現(xiàn)的第2 3項 或僅有第3項 如加上貧血癥狀及實驗室檢查第1及第3 或2 項者診斷為維生素12缺乏的巨幼細胞貧血 二 實驗室檢查 臨床表現(xiàn) 貧血癥狀 常伴消化道癥狀 如食欲不振 惡心 腹脹及腹瀉等 舌質(zhì)紅 舌乳頭萎縮 表面光滑呈 牛肉舌 葉酸缺乏的巨幼細胞貧血 二 實驗室檢查 實驗室檢查 大細胞性貧血 多數(shù)紅細胞呈大卵圓形 網(wǎng)織紅細胞常減低 白細胞和血小板常減少 核右移 骨髓增生明顯活躍 紅系呈典型巨幼紅細胞生成 巨幼紅細胞大于10 粒系和巨核細胞系亦有巨型變 特別是晚幼粒細胞改變明顯 核質(zhì)疏松 腫脹 巨核細胞核分葉過多 血小板生成障礙 二 實驗室檢查 生化檢查 1 血清葉酸測定 放射免疫法 6 91nmol L 3ng ml 2 紅細胞葉酸測定 放射免疫法 227nmol L 100ng ml 具備上述生化檢查 1 2 項者 可能同時具有臨床表現(xiàn)的1 2項 診斷為葉酸缺乏 如有臨床表現(xiàn)1 2項 加上實驗室檢查1及3 或2 項者 則診斷為葉酸缺乏的巨幼細胞貧血 二 實驗室檢查 臨床表現(xiàn) 貧血癥狀 消化道癥狀及舌痛 色紅 表面光滑 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 典型的脊髓后側(cè)束聯(lián)合病變 及周圍神經(jīng)病癥 惡性貧血 二 實驗室檢查 實驗室檢查 1 大細胞性貧血 紅細胞多呈卵圓形 網(wǎng)織紅細胞常減低 2 白細胞和血小板可減少 中性粒細胞核分葉過多 5葉者常在5 以上 或6葉者 1 3 骨髓紅系