新型抗凝藥物的研究展望.ppt

新型抗凝藥物研究展望 北京大學(xué)人民醫(yī)院李玉珍 靜脈血栓栓塞癥 VTE 包括深靜脈血栓 DVT 肺栓塞 PE 是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病 在醫(yī)院所有死亡病例中 VTE約占10 歐盟6國 每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬 死亡病例數(shù)超過艾滋病 乳腺癌 前列腺癌及交通事故造成死亡的總和 美國死亡病例超過29 6萬 年 致死性PE在死亡前確診不到50 國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一 高凝狀態(tài) 惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢 髖部 腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥 血管壁損傷 創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管 循環(huán)淤滯 房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤 肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞 維柯氏三角 顯示了血流異常 循環(huán)淤滯 血管壁異常 血管壁損傷 以及凝血因子異常 高凝狀態(tài) 在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用 VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素 手術(shù)操作破壞血管壁手術(shù)造成血流阻斷術(shù)后限制活動(dòng)引起患者靜脈血流淤滯大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變 骨科大手術(shù)成人患者中VTE的發(fā)生率 各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn) a a a a Ca2 a Ca2 a 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原纖維蛋白 肝素對凝血因子的抑制作用 內(nèi)在凝血途徑 外在凝血途徑 抗凝血酶 Antithrombin AT 蛋白質(zhì)C ProteinC 抗凝蛋白C AT 由肝細(xì)胞合成 為絲氨酸蛋白酶抑制劑 結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基 作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子 a a a a和 a 與活性中心的絲氨酸殘基以1 1形式結(jié)合為復(fù)合物 使其失活 產(chǎn)生抗凝 抗凝物質(zhì) 抗凝藥物的發(fā)展簡史 Alban EurJClinInvest2005 有效 安全 方便 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素 多個(gè)作用靶點(diǎn) 注射 VKAs 多個(gè)作用靶點(diǎn) 口服 LMWHs 多個(gè)作用靶點(diǎn) 皮下注射 直接凝血酶抑制劑 單個(gè)靶點(diǎn) 口服和注射 間接Xa因子抑制劑 雙靶點(diǎn) 注射 直接Xa因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn) 口服 現(xiàn)在 DTIs directthrombininhibitors 直接凝血酶抑制劑 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 靜脈間接Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制劑 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 華法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制劑 2008 30年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用 IIa 靜脈直接凝血酶抑制劑 1990s 普通肝素抗凝機(jī)制 外源性凝血途徑 XIa IXa Xa IIa 纖維蛋白原 纖維蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 組織因子 抗凝血酶III 內(nèi)源性凝血途徑 11 普通肝素并非臨床的最佳選擇 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 靜脈間接Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制劑 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 華法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制劑 2008 40年代華法林進(jìn)入臨床 IIa 靜脈直接凝血酶抑制劑 1990s 華法林并非臨床的最佳選擇 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 靜脈間接Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制劑 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 華法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制劑 2008 80年代低分子肝素進(jìn)入臨床 IIa 靜脈直接凝血酶抑制劑 1990s 低分子肝素抗凝機(jī)制 外源性凝血途徑 XIa IXa Xa IIa 纖維蛋白原 纖維蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 LMWH 組織因子 抗凝血酶III 內(nèi)源性凝血途徑 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 5000d抗Xa大于抗IIa活性 抗Xa 抗IIa 2 4 1 低分子肝素抗凝機(jī)制 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFREYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 17 低分子肝素并非臨床的最佳選擇 臨床急需新型 口服抗凝藥物 理想抗凝藥物的特點(diǎn) 口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物 藥物相互作用小 新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足 新型抗凝藥物的研發(fā) 外源性凝血途徑 XIa IXa Xa IIa 纖維蛋白原 纖維蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 組織因子 內(nèi)源性凝血途徑 Xa因子 理想的作用靶點(diǎn) Xa因子抑制劑只是減少凝血酶 IIa因子 的產(chǎn)生 而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶 因此不會(huì)影響初級(jí)止血功能 一分子Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶 理論上講 抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用 Xa因子作用單一 促凝和促炎 而凝血酶作用復(fù)雜 促凝 抗凝 致炎 血小板激活等等 從理論上講 抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性 Xa因子抑制劑有更寬的治療窗 McCart AnnPharmacotherap2002 36 1042 57 Esmon ISTH2005 Iekoetal JThrombHaemost2004 2 612 80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn) 1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn) ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 靜脈間接Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制劑 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 華法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制劑 2008 2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床 IIa 靜脈直接凝血酶抑制劑 1990s 磺達(dá)肝癸鈉 間接Xa因子抑制劑 磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制 外源性凝血途徑 XIa IXa Xa IIa 纖維蛋白原 纖維蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 組織因子 內(nèi)源性凝血途徑 戊糖 抗凝血酶III 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 5000d抗Xa大于抗IIa活性 戊糖分子量1728d只有抗Xa活性 磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFREYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 磺達(dá)肝癸鈉 借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中 血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng) 2 4 9 vs 3 5 3 無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比 磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中 磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢 但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中 磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 2 7 Vs 1 7 P 0 008 1 Arixtra Summaryofproductcharacteristics2 TurpieAG etal ArchInternMed 2002 162 1833 1840 3 Drugs2004 64 14 1575 1596 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 靜脈間接Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制劑 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 華法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制劑 2008 2004年希美加群進(jìn)入臨床 IIa 靜脈直接凝血酶抑制劑 1990s 2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市 2008年達(dá)比加群 直接IIa抑制劑 達(dá)比加群Dabigatran Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白 纖維蛋白原 達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似 達(dá)比加群III期臨床試驗(yàn)的匯集分析RE MODEL 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 40mg依諾肝素一日一次RE MOBILIZE 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 依諾肝素30mg一日兩次RE NOVATE 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 40mg依諾肝素一日一次 DatafromWolowaczSEetal ThrombHaemost2009 101 77 85 Randomeffectsanalysis ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 靜脈間接Xa抑制劑 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制劑 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 華法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制劑 2008 2008年利伐沙班進(jìn)入臨床 IIa 靜脈直接凝血酶抑制劑 1990s Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白 纖維蛋白原 利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班 直接Xa因子抑制劑 利伐沙班 第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑 商品名 拜瑞妥 Xarelto 通用名 利伐沙班 Rivaroxaban 特異性 競爭性直接抑制Xa因子以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的 纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用 不會(huì)影響止血過程 RoehrigSetal JMedChem2005 48 5900 8 PerzbornEetal JThrombHaemost2005 3 514 21 噁唑烷酮 母核 5 氯 氮 5S 2 氧 3 4 3 氧 4 嗎啉基 苯基 1 3 唑烷 5 基 2 噻吩 羧酰胺 人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物 利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 生物利用度高 10mg 接近100 快速起效 給藥后2 4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值 平均終末半衰期7 11小時(shí) 60歲老年人 11 13小時(shí) 與藥物之間相互作用小雙通道排泄1 3以原型從腎臟排泄2 3以無活性代謝物從肝臟代謝 利伐沙班為CYP3A4及P gp的底物 多次給藥后無蓄積無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測 Kubitzaetal EurJClinPharmacol2005 ClinPharmacolTher2005 Blood2006 Weinzetal ISSX2004 NSAIDs non steroidanti inflammatorydrug 利伐沙班具有可預(yù)測的藥效學(xué)性質(zhì) I II期臨床研究 在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中 利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時(shí)間的關(guān)系是一致的 健康人群 I期 骨科大手術(shù)患者 II期 利伐沙班血藥濃度 g l 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 10 20 30 40 50 60 利伐沙班血藥濃度 g l 0 100 200 300 400 500 600 凝血酶原時(shí)間 s 0 10 20 30 40 50 Kubitzaetal EurJClinPharmacol2005 Graffetal JClinPharmacol2007 Muecketal ClinPharmacokinet2008 利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性 導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān) 也就是延長凝血酶原時(shí)間和抑制凝血酶產(chǎn)生 凝血酶原時(shí)間 s 利伐沙班可以固定劑量給藥 基于I II期臨床研究 利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量 年齡 研究范圍 18 94歲 性別體重 研究范圍 37 173kg 輕 中度腎功能損害 50 80ml min 輕度損害 30 49ml min 中度損害 輕度肝損 Child PughA Kubitzaetal JClinPharmacol2006 Blood2006 Halabietal Blood2006 Muecketal ClinPharmacokinet2008 利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用 下列藥物全身應(yīng)用時(shí) 不推薦同時(shí)給予利伐沙班 吡咯類抗真菌藥 酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用 拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用 無有臨床意義的相互作用 乙酰水楊酸 500mg 萘普生 500mg 依諾肝素 40mg 單次 地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷 300mg負(fù)荷劑量 隨后75mg維持劑量 克拉霉素 500mg bid 紅霉素 500mg tid 利伐沙班產(chǎn)品說明書 利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防 全球12 734名患者 將利伐沙班10mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬 平行對照設(shè)計(jì) 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周vs依諾肝素40mg每日一次5周 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周vs依諾肝素40mg每日一次10 14天 隨后給予安慰劑 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次10 14天vs依諾肝素40mg每日一次10 14天 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次10 14天vs依諾肝素30mg每日兩次10 14天 4 2008年6月 2008年6月 n 4541 n 2509 n 2531 n 3149 延長療程方案 北美方案 主要療效終點(diǎn) 復(fù)合終點(diǎn) 所有DVT 近端和 或遠(yuǎn)端 非致死性PE全因死亡 安全性終點(diǎn) 大出血臨床相關(guān)的非大出血 2008年6月 歐洲方案 延長療程vs短期療程方案 2009年5月 直接Xa因子抑制劑 利伐沙班 低分子肝素 依諾肝素 預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥 VTE 的療效 顯著優(yōu)于 1 NewEnglandJournalofMedicine200