吸入麻醉藥研究進展

吸入麻醉藥研究進展,陳苑,臨床麻醉中的疑惑,全身麻醉會影響人的記憶嗎？為什么許多全麻術(shù)后的病人感覺自己“變苯了”？吸入麻醉藥的作用機制是什么？它的作用位點又在哪里？它對人體有沒有毒性？它對手術(shù)室工作人員安全嗎？,吸入麻醉藥的研究進展,1.吸入麻醉藥的作用機制,盡管吸入麻醉藥已經(jīng)使用了160多年，對于它的作用機制仍沒有完全理解。 20世紀80年代，一些研究結(jié)果改變了吸入麻醉藥作用機制的脂質(zhì)理論（非特異作用部位理論）轉(zhuǎn)變成蛋白理論（特異作用部位理論）。比較有代表性的是Nick Franks 和Willian Lieb 的研究。,1.吸入麻醉藥的作用機制,Franks和Lieb的研究工作顯示：臨床麻醉濃度的吸入麻醉要對神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)的作用很弱，麻醉藥的作用部位是神經(jīng)細胞膜上蛋白質(zhì)的親氨基位點，而不是脂質(zhì)雙分子層。Franks提出了麻醉藥與蛋白質(zhì)的特異性結(jié)合位點結(jié)合，作用于多個配體門控和壓控的離子通道，增強抑制性通道的作用，阻斷興奮性通道的作用，產(chǎn)生麻醉作用。他提出了“麻醉藥敏感性超家族”受體，這些受體包括膽堿能煙堿樣受體，氨基已酸受體，-氨基丁酸受體。,1.吸入麻醉藥的作用機制,Franks還與Mervyn Maze教授合作，對特異性下丘腦核棗結(jié)節(jié)乳頭核進行研究，發(fā)現(xiàn)該部位在自然睡眠中起重要作用，也可能是全麻藥誘導(dǎo)意識喪失的關(guān)鍵部位，明確提出了吸入麻醉藥通過作用于腦內(nèi)特異解剖位點發(fā)揮其全身麻醉作用的觀點。,1.吸入麻醉藥的作用機制,但是，至今還沒有能夠證實吸入麻醉藥像靜脈麻醉藥和麻醉性鎮(zhèn)痛藥那樣作用于特定的蛋白受體。吸入麻醉藥產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用部位還不清楚，產(chǎn)生對傷害性刺激制動作用的位點有了初步結(jié)果，研究顯示吸入麻醉藥引起制動作用的中樞部位在脊髓，而非更高級的神經(jīng)中樞。,2吸入麻醉藥和神經(jīng)細胞凋亡,異氟烷曾被譽為20世紀80年代的最佳吸入麻醉藥，至今在我國仍在廣泛使用，對它的研究比較多。近年研究顯示，異氟烷在臨床常用濃度下，可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞凋亡，改變野生型淀粉樣前蛋白（APP）的加工處理過程，并增加這些體外培養(yǎng)的細胞淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。神經(jīng)細胞凋亡和淀粉樣蛋白過度生成并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積是阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。,2吸入麻醉藥和神經(jīng)細胞凋亡,一系列動物實驗指示異氟烷能削弱新生小鼠的認知功能，促進大腦組織淀粉樣蛋白沉著，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生持久影響。Stratmann等研究發(fā)現(xiàn)，幼年大鼠暴露于1.9%異氟烷4小時，58個月時檢測到明顯的認知功能障礙。,2吸入麻醉藥和神經(jīng)細胞凋亡,在確定淀粉樣蛋白是否與術(shù)后認知功能障礙有關(guān)以及異氟烷等吸入麻醉藥是否與術(shù)后認知功能障礙和阿爾茨海默病有關(guān)前，還需要完成大量的研究，特別是在人體的實驗研究和臨床觀察。,3吸入麻醉藥對發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,盡管研究顯示異氟烷對動物發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用，但是異氟烷是否對人體發(fā)育中的大腦產(chǎn)生毒性作用及其可能的機制，還未被完全闡明。 哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長和發(fā)育包括一系列復(fù)雜的過程，如神經(jīng)元的發(fā)生，分化，遷移，突觸以及軸突髓鞘的形成。發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障并沒有發(fā)育完全，神經(jīng)突觸處于高速發(fā)生集中期和塑型期。另外，神經(jīng)遞質(zhì)作為神經(jīng)細胞的化學(xué)微環(huán)境，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有著重要的調(diào)控作用。,3吸入麻醉藥對發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)的功能和成年人不同。例如： 1.谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，它的另一個作用是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有著重要的營養(yǎng)作用。 2.GABAA（-氨基丁酸）受體介導(dǎo)的神經(jīng)活動在哺乳動物大腦發(fā)育中亦發(fā)揮重要作用。它在成人大腦是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，但是它在出生后的一段時間（確切的時間點在哪里？）卻充當(dāng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)干細胞增殖和分化。,3吸入麻醉藥對發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,麻醉藥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用非常復(fù)雜，目前全麻的機制也沒有完全被我們所掌握，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)麻醉藥誘發(fā)GABAA受體活化（咪達唑侖，丙泊酚，異氟醚，七氟醚）和NMDA受體阻滯（氯胺酮，氧化亞氮），從而抑制神經(jīng)元活動，伴隨有腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（一種支持神經(jīng)元存活，生長和分化的非特異性蛋白質(zhì)）的減少，從而誘發(fā)未成熟神經(jīng)元的凋亡級聯(lián)反應(yīng)。但是麻醉藥誘發(fā)的究竟是正常生理性凋亡還是病理性凋亡，或者麻醉藥加速了凋亡進程，對于發(fā)育期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育產(chǎn)生何種影響有待于進一步研究。,3吸入麻醉藥對發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,另一個例子也許可以激發(fā)我們的研究，懷孕最初3個月接觸一定量乙醇（既為NMDA受體拮抗劑，又是GABAA受體激動劑），可導(dǎo)致胎兒整個顏面畸形，并且可導(dǎo)致人類發(fā)育期大腦損傷及其所致不同程度的神經(jīng)行為改變（胎兒酒精綜合征）。目前存在的爭論是人類還沒有足夠的證據(jù)說明包括異氟醚在內(nèi)的麻醉藥可以產(chǎn)生類似酒精綜合征的反應(yīng)，其原因主要有麻醉藥介導(dǎo)的病理影響很難檢測，多次重復(fù)地暴露于麻醉藥高血藥濃度下，可能會導(dǎo)致大量神經(jīng)細胞死亡進而出現(xiàn)認知功能障礙這點比較容易被證實，但新生兒和嬰幼兒大多是一次而且時間短。,目前尚無臨床數(shù)據(jù)顯示新生兒和嬰幼兒使用麻醉劑可造成發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但是也沒有有效的方法來排除其存在的可能。,目前需要解決的問題：許多動物實驗研究已證實麻醉藥可導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變，并呈劑量和暴露時間依賴關(guān)系，這些研究結(jié)果是否適用于人類？在嚙齒類動物誘發(fā)神經(jīng)元大量凋亡的麻醉藥劑量（高于臨床用藥劑量）如何與臨床麻醉計量進行比較？對于孕產(chǎn)婦和患兒哪些全麻藥以及多大劑量是安全的？全麻藥引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變是永久的還是隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，通過代償適應(yīng)能夠完全消失的？,每年全球有數(shù)百萬的兒童接受全身麻醉下的手術(shù)以及有創(chuàng)檢查，不給予包括吸入麻醉藥在內(nèi)的全麻藥物，不僅難以完成手術(shù)和檢查，而且創(chuàng)傷疼痛應(yīng)激將會對機體，包括