臨床流行病學

臨床流行病學(治療),戴為信,一、什么是治療,對疾病給予一定的干預措施，來改善疾病引起后果的藥物、手術、理療、營養(yǎng)、康復、談話。廣義角度, 從人群控制危險因素, 減緩疾病發(fā)生或減少疾病發(fā)展。,在不同階段干預疾病的發(fā)展過程 一級 二級 三級 危險因素 發(fā)病 并發(fā)癥后果,二、治療的設想,生物學對發(fā)病機制的研究：抗生素、激素（如甲低、性腺功能低減的替代治療）臨床醫(yī)生的觀察：帕金森氏患者給予預防流感藥物金剛烷胺，而顯出神經(jīng)癥狀改善。群體流行病學的研究：如高纖維飲食減少直腸癌的發(fā)病率。,三、設想的檢驗,療效明顯 青霉素治療肺炎 手術治療蘭尾炎 顯而易見 甲狀腺片治療甲低 無需檢驗療效不好確定，需進行臨床研究、驗 證,四、治療的特點,以人為研究對象：人有社會屬性，受遺傳、社會、食物、精神、心理等因素影響，影響因素難以控制。治療是人為的干預：臨床試驗應安全、符合倫理。必須設立對照：排除干預以外的因素，如疾病的自然轉歸，安慰劑效應，一些隱性的影響因素。 前瞻性研究：設計要嚴密、合理、可行。,五、治療研究的內(nèi)容,治療是否有效：動物與人體不同，動物有效，人體可能無效；人體有效，需排除機遇和混雜因素。幾種治療比較：療效比較，成本/效益比較，可行性比較。副作用評價：驗證病因：治療有效有利于病因的成立。,六、為什么要設對照,疾病的治愈是綜合因素的效果疾病的自然轉歸霍桑效應Hawthorne Effect,七、對照試驗,隨機對照序貫試驗自身前后對照交叉對照非隨機對照試驗有效藥對照安慰劑對照空白對照劑量反應對照歷史性對照,1、隨機對照,隨機對照試驗是治療研究首選的金方案，往往以中小樣本量為多見。 隨機分治療組和對照組，盡量使兩組在影響疾病的諸多因素是機會均等的（包括年齡、性別、體重、身高、疾病嚴重程度、危險因子等），除了干擾因素外。,研究人群 選擇 合格對象 隨機分組 研究組 對照組 (藥物組) (安慰劑) 有效 無效 有效 無效,優(yōu)點：科學性強，偏差小。缺點：對照組有安慰劑，存在醫(yī) 學倫理問題。 研究組和對照組之和使對 象加倍，量大，費時費錢,2、序貫試驗,病人按隨機化進入試驗組和對照組，每做一個病人，及時進行分析，一旦得出結果即可停止試驗。優(yōu)點：病人數(shù)減少，節(jié)約成本。缺點：科學性不強，容易受隨機偏差影響 僅適合病程短的疾病。,3、自身前后對照,病人不分組，只分試驗前和試驗后，試驗前用安慰劑，試驗后用藥物，中間需藥物洗脫期，安慰劑和藥物順序可以隨機。優(yōu)點：病人數(shù)少，適合病例來源困難的疾病， 消除個體間差異，病人和醫(yī)生易接收缺點：要求前后藥物互相不影響 要求病情相對穩(wěn)定，適合慢性疾病 要求藥物對疾病的作用短期內(nèi)有效,4、交叉對照,病人隨機分組，治療組，治療組 平行對照治療組： A治療組： B可以消除藥物之間的影響。 交叉對照 兩組治療組 AB 治療組 BA 多組 治療組I ABCD 治療組 BCDA 治療組 CDAB 治療組 DABC,平行對照的適用條件 1、一個療程能有效的疾病 2、療程長 3、多種藥物治療比較 4、病例來源不困難 交叉對照的適用條件1、短效2、前后藥物互相不影響3、無順序影響4、病情相對穩(wěn)定5、病例來源困難,交叉對照優(yōu)缺點優(yōu)點：1、消除個體差異2、樣本量少缺點：1、病人不能退出，退出者需與副 作用、無效有關2、前后藥物之間可能有影響3、可能存在系統(tǒng)誤差，疾病本身 的轉歸影響。 交叉研究不適于可自愈的疾病，不 適于治療效果慢的疾病。,5、非隨機的對照試驗,分治療組和對照組，同期觀察，非隨機分配，以一個單位或一個地區(qū)分在一組。優(yōu)點：依從性好，便以管理和觀察。缺點：容易出現(xiàn)分配偏差，不宜做到齊同對比。,6、有效藥對照7、安慰劑對照8、空白對照9、劑量反應對照,10、歷史性對照,用文獻資料或過去資料作對照，與現(xiàn)在的結果進行比較。優(yōu)點：經(jīng)濟(省錢省時間)，適合病例稀少的疾病。缺點：非隨機化(時間不同，條件不同)，可比性差。,八、臨床研究的順序,實踐性科學性先進性和可行性治療目標是改善機體的機能,2、選擇研究對象,1)確定研究人群人群的確立根據(jù)研究的目的，根據(jù)研究者的財力、人力、客觀條件等因素，包括年齡，性別，地區(qū)，門診病房。2)明確納入標準：必須符合統(tǒng)一、公認的金標準，不能自定標準。標準盡量有客觀的量化指標。選入對象要有代表性。,3)明確排除標準：根據(jù)統(tǒng)計學要求，使對象不要太復雜，盡量減少干擾因素盡量使研究對象簡單化，排除干擾因素，如研究抗結核藥對結核的治療效果時，盡量排除勞慢支、矽肺等疾病。注意對象的依從性，和對治療的不適應癥，如胃腸出血史病人不適宜用抗炎藥，研究藥物對冠心病治療效果需排除心肌梗死、心衰。,3、分組(隨機、對照),對照可以安慰劑對照、藥物對照和空白對照。隨機：隨機不是隨便，隨機是為了使治療和對照的各方面條件相同。為了減少系統(tǒng)誤差，要求有一定的數(shù)量隨機方法,簡單隨機：將病例編號，然后按隨機數(shù)字 表和扔硬幣或擲篩子或計算機隨機表。 分區(qū)隨機：總樣本數(shù)分成若干區(qū)段，每個 區(qū)段按簡單隨機分組。分層隨機：如某因素對療效有影響時，先 將影響因素分層，在分層內(nèi)簡單隨機， 目的是使影響因素盡可能均勻分配在兩 組，適于病人數(shù)目少的研究。,輕A 40歲 重 D 輕 E 40歲 重H,選擇與治療有關的因素。遵守最小化原則，分層不能過多過細，否則每層人數(shù)太少，增加隨機誤差。在大樣本時完全隨機化時, 不必分層,分層原則,碘缺乏病要了解全國食鹽加碘的普及率，開始采取每個省滿100萬人口取樣，這樣必然漏掉那些窮困、邊緣地區(qū)，不能反映真實情況。以后改為按地區(qū)抽樣，滿10萬人取樣，減少抽樣偏差。,4、常見的偏差及處理方法,選擇偏差 人為干預導致同向偏差。 如病人選擇口服維生素可能是那些愛運動的人群。回憶偏差，如患白血病的病人容易比非白血病人更多地回憶照射史。詢問偏差包括醫(yī)生問白血病人照射史往往比非白血病人為多。 處理：用隨機抽樣、分組和分層法。,測量偏差 人為或儀器系統(tǒng)誤差造成。 處理：盲法測量，質量控制。干擾和污染 治療組接受其它治療稱干擾，對 照組接受其他治療稱污染。 處理：用對照組的方法?；羯Ｐ?處理：用對照組和盲法。,5、治療或干預(盲法、依從和合作),1)盲法的種類 單盲 病人 (醫(yī)生有傾向性) 雙盲 病人 醫(yī)生 三盲 病人 醫(yī)生 分析人員 雙盲雙模擬(Double blind double-dummy trail) 1、A藥 3、安慰劑 (A) A組 1+4 2、B藥 4、安慰劑 (B) B組 2+3,2)什么情況下應用安慰劑,藥物作用微弱時作為陰性對照，應用安慰劑(臨床研究)輕度精神憂郁的治療診斷明確不需藥物治療的病人堅決要求用藥慢性疼痛病人的間斷用藥,3) 安慰劑注意問題,急性、器質性、危重病人不能用對受試者進行醫(yī)療監(jiān)督，規(guī)定終止標準 安慰劑效應：無藥理活性，但有藥理藥性 正效應：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等 35% 付效應：不良反應,4)依從性,病人同意參加試驗，按照試驗要求與規(guī)定服藥和接受檢查，需要大于80%。常見的依從性問題：忘服或漏服對服法不清楚癥狀好轉，自動停服不信任，自動添加其它治療,6、隨訪(退出、失訪),分析并說明撤出原因藥物不良反應依從性差藥物無效撤銷 與觀察藥無關可撤銷 與醫(yī)療無關 可撤銷 不知道者 不能撤銷要求失訪率1020%失訪的處理：對無法確定者，試驗組按無效，對照組按有效計算,7、觀察的結局(定義、標準的測量),測量的指標應敏感、特異、清楚、明了。 硬指標、治愈、殘疾、死亡。 療效：可測量性，標準化，質量控制觀察指標選擇： 關聯(lián)性：能正確反映治療效果 客觀性：能測量，能量化，盡量定量或半定量測量方法選擇： 敏感性和特異性 重復性 實用性和可行性測定指標的質控：辦學習班，統(tǒng)一方法，抽查,8、樣本量計算,計算樣本大小的要素1)已知組的有效率2)對照組的有效率差 假陽性 0.05 0.013)統(tǒng)計學意義水平 假陰性 0.20 0.104) 把握度(power) 1-真陰性 0.8 0.9,N= (100 -) + (100 -)f(, ) (-) 2-樣本大小-第一組治療有效率70%-第二組治療有效率90% -假陽性 0.05 - 假陰性0.10,查表7-1 f(0.05, 0.1)= 10.5 N= 70 (100 -70) + 90 (100 -90) 10.5 (90-70) 2 79 每組至少需要觀察79例病例 病例間差異大, 需要樣本大. 兩組間差異大, 需要樣本小. 錯誤(假陽性)和錯誤(假陰性)要求小, 需要樣本 大。 習慣將 0.05 0.10 0.10.2,9、統(tǒng)計分析,計數(shù)資料 卡方檢驗 等級資料 非參數(shù)檢驗計量資料 t-Test或方差分析(多組)多因素分析(年齡、性別、病情、并發(fā)癥等),10、倫理道德,給藥不能給已知不好的藥。 安慰劑的應用原則。 病人知情同意書。,11、結論,1)選題是否恰當現(xiàn)實性，科學性，創(chuàng)新性題目內(nèi)容是否符合結果2)對象是否合適是否有代表性是否符合診斷標準,要求研究樣本具有代表性，能反映全部人群，1、了解病人來源的背景，不同級別的醫(yī)院，病人 的輕重和復雜程度不同2、是否包括了所有重要的人口統(tǒng)計分組(年齡、性 別、種族)，是否包括了所有的亞組3、樣本是否包括了輕、中、重的病人，是否包括 了每一個類型的病人4、是否包括病人各個時期的材料，如一篇92例肺 栓塞，研究者只收集死亡前24小時的發(fā)現(xiàn)，遺 漏了次前的重要線索如甲亢合并周期性麻痹， 只將住院病人收入樣本，出現(xiàn)病情偏重的偏,3)隨機、對照、雙盲，去除干擾因素隨機分組，機會均等有無對