膠囊劑的輔料選擇及處方優(yōu)化

膠囊劑的輔料選擇及處方優(yōu)化,涂家生，Ph. D.中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授,悠久的使用歷史：1730年由維也納藥劑師de Pauli 發(fā)明，用于治療痛風(fēng)藥掩蓋異味。1834年藥劑師 Dublanc及其學(xué)生 Moths申請第一個(gè)專利。1837年 Moths 改善了膠囊的性能。1846年法國人 Lehuby 提出膠囊作為藥物的外衣，設(shè)計(jì)了兩部分組成的膠囊，采用蘸膠法制備膠囊殼。1931年P(guān)arke, Davis & Co.的Arthur Colton設(shè)計(jì)了膠囊殼的生產(chǎn)設(shè)備，至今仍在使用，只是很小的變化。,膠囊劑的歷史,膠囊的分類,由物性和外觀：分為硬膠囊和軟膠囊。前者可以填充固體、半固體和液體；后者主要填充液體或半固體。按藥物釋放特性可分為速釋型、腸溶型和緩釋制劑。,1、優(yōu)良的藥動學(xué)特點(diǎn)：生物利用度高，設(shè)計(jì)簡單；2、可以用于多單元釋藥系統(tǒng)：復(fù)方、調(diào)制釋放制劑；3、高的生產(chǎn)效率。 單機(jī)每小時(shí)可以填充 200,000 膠囊。4、制劑更穩(wěn)定；5、工藝更簡單。,一、硬膠囊：市場正在擴(kuò)大,與片劑比：硬膠囊具有一定的特色,1、生產(chǎn)較簡單，可以直接填充膠囊；2、輔料較少，可以減少輔料-藥物相互作用；3、臨床研究便于制備雙盲膠囊，有助于臨床研究，故一類新藥往往選擇膠囊；4、動物試驗(yàn)現(xiàn)在也有專門的PC膠囊。,硬膠囊的填充物的處方要求,1、流動性好：易于混合均勻，高度活性的藥物尤其重要；2、穩(wěn)定：在放置過程中，內(nèi)容物不應(yīng)發(fā)生降解和物理性質(zhì)變化；3、高效能：溶出好或在特點(diǎn)部位釋放，溶解度大；4、安全性高：無毒性成分或不產(chǎn)生毒性成分的；5、經(jīng)濟(jì)：價(jià)格便宜,硬膠囊的填充過程,稱量、混合：達(dá)到足夠的體積和流動性；如流動性不足，可以制顆粒；填充：有時(shí)需要預(yù)壓： 20N-30N壓力,而片劑的壓力一般為 3 x 104N，因此，膠囊內(nèi)容物的崩解性較好；包裝：無特殊要求,膠囊劑的常用輔料,稀釋劑：改善內(nèi)容物的物理特性和增加體積，往往具有一定的可壓性。常用的有：甘露醇、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉1500、玉米淀粉等。潤滑劑：防止粉末與金屬材料的黏附。常用有硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。助流劑：改善內(nèi)容物的流動性。常用有微粉硅膠和滑石粉。崩解劑：保證內(nèi)容物的崩解。常見有交聯(lián)纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉1500、甘氨?；?淀粉鈉、海藻酸。潤濕劑：增加藥物與溶出介質(zhì)的潤濕性，保證制劑的效能。常見有聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等；,甘露醇,甘露醇又稱D-甘露糖醇，分子量182.17，是一種人們熟悉的六元醇，與山梨醇為同分異構(gòu)體。它是一種不易吸濕、無臭、白色或無色的結(jié)晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度約為蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性，同時(shí)具有甜度適宜、熱量低、無毒副作用等特點(diǎn)，在人體生理代謝中，它與其他功能糖醇一樣，與胰島素?zé)o關(guān)，不提高血糖值，且不致齲齒。作為輔料：甘露醇可以用于注射用凍干保護(hù)劑（需要除熱原，如Pearlitol PF）、片劑填充劑（既可以作為制粒用，如Pearlitol C系列，也可以直接壓片用往往采用噴霧干燥或熔融法制備） ，在硬膠囊劑中作為填充劑（一般采用噴霧干燥或熔融法制備的甘露醇），流動性好，尤其適用與易于吸濕的物料。,甘露醇的性質(zhì),物理性質(zhì)：松密度：粉末0.43、顆粒0.7；輕敲密度：粉末0.73、顆粒0.8；真密度：1.51。不易吸濕。流動性好化學(xué)性質(zhì)：穩(wěn)定無Millard反應(yīng),微晶纖維素,微晶纖維素（MCC）是能自由流動的結(jié)晶粉末（非纖維狀的微粒子）。不溶于水、稀釋的酸和多數(shù)的有機(jī)溶劑，微溶于20%的堿溶液。在藥用輔料方面用途廣泛，可直接用于干粉壓片，廣泛用作藥物賦形劑、流動性助劑、填充物、崩解劑、抗粘劑、吸附劑、膠囊稀釋劑等。流動性能良好，粒徑越大流動性越佳，水分越低流動性越高。,微晶纖維素的性質(zhì),物理性質(zhì)：休止角35-49o，松密度：0.337；輕敲密度：0.478；真密度：1.51。水分因規(guī)格不同會有所不同；化學(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定,乳糖,一般作為片劑和膠囊的填充劑，也可作凍干保護(hù)劑。近年來，作為ODT主要輔料和某些吸入劑輔料。有三種形式：-無水化物,-單水化物（也稱乳糖），-無水化物（也稱乳糖）。BP乳糖為-單水化物，NF指無水化物兩種形式。商品乳糖主要是-單水化物。噴霧干燥乳糖含有部分非晶體物質(zhì)。乳糖較式稍甜和易溶,且只有無水型。吸濕性：室溫時(shí)單水乳糖略微受空氣濕度的影響。而無水乳糖在相對濕度70%時(shí)可變?yōu)閱嗡樘?。無水乳糖含水約1%，0.1%-0.2%的吸附水，而單水乳糖約含5%結(jié)晶水，0.1%的吸附水，在80下干燥只能除去吸附水。,乳糖的性質(zhì),物理性質(zhì)：松密度：0.62；輕敲密度：0.94；真密度：1.552?；瘜W(xué)性質(zhì)：潮濕條件(80和80以上的相對濕度)下易染霉菌。隨貯藏時(shí)間延長，乳糖顏色可能變?yōu)樽厣瑵駸峒铀龠@種變化。乳糖與伯胺化合物可發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，生成棕色產(chǎn)物。無定型乳糖比晶體乳糖更易發(fā)生這種反應(yīng)。噴霧干燥乳糖含10無定型物，也有變色傾向。這種“棕色反應(yīng)”受堿催化，因此處方中的堿性潤滑劑可使這種反應(yīng)加速。沒有胺類存在的情況下，乳糖也可能變?yōu)辄S棕色，而噴霧干燥乳糖又是最不穩(wěn)定的，可能是由于5羥甲基2糠醛生成。乳糖與氨基酸、氨茶堿、苯丙胺和賴諾普利有配伍禁忌。,預(yù)膠化淀粉1500,預(yù)膠化淀粉是用化學(xué)法或機(jī)械法將淀粉顆粒部分或全部破裂，使淀粉具流動性及直接可壓性。一般來說，預(yù)膠化淀粉有5游離直鏈淀粉，15游離文鏈淀粉，80未改性淀粉。預(yù)膠化淀粉由玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉制得。專門用于膠囊填充。,預(yù)膠化淀粉1500的性質(zhì),物理性質(zhì)：休止角40o，松密度：0.586；輕敲密度：0.879；真密度：1.516?；瘜W(xué)性質(zhì)：較穩(wěn)定，無配伍禁忌。,速釋型硬膠囊的處方設(shè)計(jì),在胃液中，膠囊殼將在1-2分鐘內(nèi)軟化、溶解。處方設(shè)計(jì)應(yīng)保證膠囊的溶出具有重現(xiàn)性。由于內(nèi)容物為輕微壓縮的，只要處方中含有崩解劑、潤濕劑，水分可以迅速滲透入內(nèi)容物中。通常要求膠囊在10分鐘內(nèi)完全崩解。含量應(yīng)均勻，迅速釋放。,膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)的重要因素,與膠囊殼的相容性：首先應(yīng)確認(rèn)藥物與膠囊殼無相互作用。由于膠囊殼中含水溶性蛋白，其中的賴氨酸殘基易于與醛類物質(zhì)反應(yīng)而發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致膠囊不崩解。水分：通常膠囊殼中含13-16%水分，內(nèi)容物如果引濕，則可以導(dǎo)致膠囊殼脆化；反之，可導(dǎo)致膠囊殼軟化。對于引濕的藥物，可以加入甘露醇作為稀釋劑。劑量：低劑量藥物（小于25mg），應(yīng)考慮含量均勻度；對于劑量超過100mg的藥物，輔料使用較少，應(yīng)確定藥物的物理性質(zhì)是否符合填充膠囊；劑量大于600mg的藥物，一般難以填充膠囊，但如果制顆粒，則可以提高密度，達(dá)到填充要求。,膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)的重要因素,溶解度：藥物的溶解度對于膠囊內(nèi)容物的設(shè)計(jì)尤其重要。水溶性藥物易于崩解和溶出。而水不溶性藥物應(yīng)加入崩解劑和潤濕劑才能符合溶出要求。粒徑：藥物的粒徑對于流動性和溶出度均有影響。粒徑太低將導(dǎo)致流動性降低，一般膠囊內(nèi)容物的粒徑應(yīng)大于10mm.而粒徑大，可以導(dǎo)致溶出降低。因此，理想的粒徑一般為10-150mm。輔料的粒徑應(yīng)與主藥相近。粘附性：如果藥物顆粒易于互相黏附，可以導(dǎo)致流動性降低，使裝量差異增大。此時(shí)，可以加入助流劑或助流劑/潤滑劑，如微粉硅膠或微粉硅膠/硬脂酸鎂。,膠囊內(nèi)容物處方設(shè)計(jì)的重要因素,潤濕性：藥物的潤濕性對溶出具有重要影響。對于疏水性藥物，加入乳糖可以改善其潤濕性。加入崩解劑（如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等）也可以達(dá)到要求。潤滑劑如硬脂酸鎂可以降低內(nèi)容物的潤濕性，同樣用量下，增加潤滑劑與物料的混合時(shí)間可以導(dǎo)致潤濕性下降。對濕度的敏感性：對于易于水解的藥物，膠囊殼中的水分可以導(dǎo)致藥物降解?？梢约尤敫事洞甲鳛樘畛鋭?，以提高制劑的穩(wěn)定性。藥物-輔料相互作用：乳糖的選擇要慎重。,膠囊殼的選擇,膠囊殼的選擇主要是指大小的選擇。,膠囊號 體積填充不同密度粉末重量 mg ml                          0.6          0.8           1.0          1.2 g/ml000       1,37             8221 096         1 3701 644                       00       0,95             570760            9501 1400      0,78             468624            7809360       0,68             408544            6808161       0,50             300400            5006002       0,37             222296           370               44430,30180      240           300               3604       0,21            126      168   21025250,13   78      104  130156,膠囊劑的內(nèi)容物設(shè)計(jì)：體積,二、腸溶膠囊的處方設(shè)計(jì),腸溶膠囊在臨床上具有獨(dú)特的意義：避免胃酸的破壞、降低藥物對胃的傷害；例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiac glycosides, 電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑Bisacodyl preparations, preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common.,腸溶膠囊的用途,保護(hù)藥物免受胃酸破壞如胰蛋白酶、青霉素類藥物。降低藥物對胃的傷害，如NSAIDs、cardiac glycosides, 電解質(zhì)制劑如鈉、鉀、鎂、鈣、鐵、錳鹽制劑。緩釋或延遲釋放：奧美拉唑。小腸或結(jié)腸靶向釋放：治療腸道炎癥或腫瘤。如 bisacodyl 、 sulphonamides,包衣處方,成膜材料：具有腸溶特性，往往是具有羧基的聚合物 增塑劑：具有高沸點(diǎn)的液體或固體，易于鋪展 抗粘聯(lián)劑 著色劑 增溶劑或分散劑其它添加劑,成膜材料分類,聚（甲基）丙烯酸樹脂:我國的腸溶樹脂和優(yōu)特奇系列輔料纖維素衍生物: 纖維素醋法酯 CAP 羥丙甲基纖維素法酯HPMCP羥丙甲基纖維素醋琥酯HPMCAS聚乙烯衍生物:聚醋酸乙烯法酯PVAP,增塑劑,枸櫞酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯等；鄰苯二甲酸酯類：如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯等；脂肪酸甘油酯類：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯等； 多元醇：如甘油 glycerol、1,2丙二醇等；聚醚類：如聚乙二醇類、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物等； 表面活性劑：如PEG400硬脂酸酯、聚山梨酯80等。,抗粘聯(lián)劑,滑石粉硬脂酸鎂微粉硅膠等,三、軟膠囊,軟膠囊具有更安全、起效更快的特點(diǎn)。其輔料既包括膠皮中使用，同時(shí)也包括內(nèi)容物,軟膠囊膠皮中的輔料,通常包括明膠、水和增塑劑，其中水的作用是溶劑，通常4-10%,一般以60-70oC下可倒出為度。增塑劑主要是甘油，也可以加入適量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作為膠皮的增塑劑，具有防止軟膠囊在濕熱條件下變形、泄露的問題。,內(nèi)容物中輔料,通常軟膠囊內(nèi)容物分兩類：油性分散和PEG 分散內(nèi)容物可以是溶液、混懸液、乳劑、半固體等發(fā)展趨勢是由親脂性基質(zhì)向親水性溶液或混懸液變化，且近年來向自乳化系統(tǒng)發(fā)展。,內(nèi)容物的要求,軟膠囊灌封的關(guān)鍵是溫度、粘度和內(nèi)容物的表面活性，對于混懸型內(nèi)容物還應(yīng)考慮粒徑 內(nèi)容物的粘度應(yīng)保證35C或更低溫度下灌封時(shí)不成線狀以保證準(zhǔn)確裝量。溫度通常37-40C。混懸型粒徑小于 200 m 。表面活性以不影響灌封為度。,親脂性基質(zhì)內(nèi)容物輔料,油性載體：大豆油、蓖麻油、中鏈脂肪酸等用于調(diào)節(jié)粘度的半固體包括氫化蓖麻油、蜂蠟等表面活性劑如磷脂可以改善混懸液的混懸穩(wěn)定性其它穩(wěn)定劑如抗氧劑也可以添加如BHT等,親水性基質(zhì)內(nèi)容物輔料,基質(zhì)通常為PEG400和600，如要調(diào)半固體可以用低分子量的PEG200、300加高分子的PEG4000-10000。,自乳化基質(zhì)的內(nèi)容物輔料,溶劑、表面活性劑和助溶劑、助表面活性劑,四、處方優(yōu)化技術(shù),應(yīng)采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)法：避免誤打亂撞，可以找出規(guī)律確定處方基礎(chǔ)一般為序貫設(shè)計(jì)：因素分析、效應(yīng)面設(shè)計(jì)、優(yōu)化,（一）處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ),建立藥物吸收特性的基礎(chǔ)生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)建立藥物的物理化學(xué)特性藥物和輔料相互作用研究藥物的治療學(xué)特性溶出度方法的研究,（二）影響因素分析,因素多：可以采用析因設(shè)計(jì)（比如24）、分式析因 （ 如24-1 ）設(shè)計(jì)我國特有正交設(shè)計(jì)（如L934）和均勻設(shè)計(jì)國外流行Placket-Burman設(shè)計(jì),例 微丸泛制,本例為一種濕法制粒、流化床滾動造粒的工藝的研究。篩選了滾動速度、噴霧水量、以及噴霧壓力對微丸粒徑及其分布的影響，采用了無重復(fù)的23析因設(shè)計(jì)法。微丸的制備工藝如下：取等量微晶纖維素和乳糖混勻后置于流化床中，開啟流化床（進(jìn)氣口27 1C、氣壓0.3-0.5 巴）。噴入適量水，噴霧結(jié)束后繼續(xù)在40 oC下干燥15分鐘。,實(shí)驗(yàn)因素及水平表,DX表,效應(yīng)-概率圖,23析因設(shè)計(jì)的方差分析結(jié)果,各效應(yīng)系數(shù)的擬合結(jié)果及置信限,Plackett-Burman設(shè)計(jì),1946年提出，適合于N次試驗(yàn)研究K=N-1個(gè)變量的二水平分式析因設(shè)計(jì)，其中N為4的倍數(shù)。如果N是2的冪，這些設(shè)計(jì)就是前面的設(shè)計(jì)。一般N=4, 8, 12，16, 20，24，28，36.,1、N=4、8、12、16、20、24的Plackett-Burman設(shè)計(jì),可以將下表中的行作為第一行或列，第二行或列的產(chǎn)生是將前一行或列的第一個(gè)元素后移至最后，其它元素上移一格。N小于8意義不大,11因素12次試驗(yàn),可以考察11個(gè)因素，即數(shù)學(xué)模型：,2、N=28的設(shè)計(jì),由三個(gè)小表組成（A、B、C）,統(tǒng)計(jì)分析,應(yīng)適當(dāng)留有空白列才可以，否則應(yīng)將被認(rèn)為是無效的因素作為誤差列求平方和、自由度求均方求F值統(tǒng)計(jì)意義可信性降低，但仍有意義,擠出-滾圓法制備微丸,產(chǎn)品應(yīng)為圓形或橢圓形1mm數(shù)量級的光滑顆粒其處方中通常含稀釋劑、粘合劑、水等（有時(shí)可以加入其它物料）其制備過程是先制備軟材（A wet plastic mass），繼而從很多小孔中擠出，得到長度不超過3mm的條狀物，最后在一個(gè)盤中快速滾圓因此，要篩選的因素既包括處方因素（粘合劑、稀釋劑、水量），也包括工藝因素（造粒時(shí)間、擠出速度、滾圓投量、滾圓時(shí)間、滾圓速度等）,擠出-滾圓法因素水平表,Plackett-Burman設(shè)計(jì)：備擇設(shè)計(jì),結(jié)果處理,通過對應(yīng)的對照/8可以獲得各項(xiàng)系數(shù)。,處理結(jié)果,b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6方差分析表明：b1,b7有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余沒有意義?？梢圆捎弥行膶φ辗z驗(yàn)。如在中心點(diǎn)重復(fù)4次實(shí)驗(yàn)，其Y分別測定為64.3,67.9,66,63.8%。計(jì)算得平均值為65.5，標(biāo)準(zhǔn)差為1.86%，每個(gè)系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差估算為1.86/80.5=0.66%。根據(jù)中心對照點(diǎn)的自由度為3，查t-檢驗(yàn)臨界值表得95%置信限為3.18,故各參數(shù)的臨界值為0.66*3.18=2.09，因此，b1,b2,b5,b7有顯著意義。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的在于發(fā)現(xiàn)影響得率的顯著性因素，而不是為了發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率的變化趨勢。如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明因素自低向高水平變化對結(jié)果的影響呈線性，則可以用線性方程推導(dǎo)結(jié)果。本實(shí)驗(yàn)的中心對照點(diǎn)的均值為65.5與b0=62相比有顯著差異，說明線性關(guān)系不顯著，有彎曲。,例  溶出度方法的論證,溶出度測定方法的耐用性是衡量方法的一個(gè)重要方面。某藥物的擬采用0.01N鹽酸、0.05%Tween 80、槳法、轉(zhuǎn)速50rpm、37oC、脫氣的溶劑進(jìn)行試驗(yàn)。因此，擬進(jìn)行8因素考察，確定影響溶出度耐用性的因素。,因素和水平表,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表,后三列作為誤差列，用于方差分析,實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,計(jì)算得b0=17.9 min;b1=-0.4; b2=1.6; b3=-1.6; b4=1.8; b5=-0.6; b6=-0.2;b7=-0.8; b8=-0.6本實(shí)驗(yàn)有三列誤差列，無須中心對照點(diǎn)，可以計(jì)算其估算標(biāo)準(zhǔn)差=s/120.5, s2=(ss9+ss10+ss11)/3=(0.12+0.22+0.42)/3=0.07, s=0.26查t-檢驗(yàn)表，自由度為3，95%置信限為3.182, 故臨界值=0.26*3.182=0.827故X2、X3、X4有意義。,（三）效應(yīng)面設(shè)計(jì)法,1）優(yōu)化的需要；2）進(jìn)行模型方程模擬的需要；3）為放大工藝、處方時(shí)設(shè)計(jì)各參數(shù)作準(zhǔn)備；4）可以描繪效應(yīng)面。處于第二階段,常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法,如何通過一定的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使獲得的試驗(yàn)結(jié)果可以有效地使響應(yīng)面數(shù)學(xué)模型近似真實(shí)的設(shè)計(jì)方法。序貫法：爬山或落底法，分為數(shù)步走，先找出最優(yōu)區(qū)域，然后進(jìn)一步找出該區(qū)域的響應(yīng)面曲線，直至優(yōu)化。分別按數(shù)學(xué)模型是線性或二次多項(xiàng)式而分,常用響應(yīng)面設(shè)計(jì)方法,必須是可以旋轉(zhuǎn)的：可以保證各方向的精度擬合一階模型的設(shè)計(jì)          析因設(shè)計(jì)          單純形設(shè)計(jì)擬合二階模型的設(shè)計(jì)           中心復(fù)合設(shè)計(jì)           Box-Behnken設(shè)計(jì),RSM設(shè)計(jì)的策略,數(shù)學(xué)模型的推論：線性模型比二次模型簡單，需要的試驗(yàn)次數(shù)少，所以一般可以先假設(shè)為線性，如果出現(xiàn)彎曲再用二次多項(xiàng)式RSM設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)范圍：RSM設(shè)計(jì)的邊界可以是球形、正方體或混合（圓柱體）的；RSM水平數(shù)：可以根據(jù)實(shí)際情況選擇。,（四）優(yōu)化技術(shù),優(yōu)化過程單效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化多效應(yīng)（指標(biāo)）優(yōu)化優(yōu)化方法的選擇：效應(yīng)面圖形、最速上升或下降法、單純形優(yōu)化,效應(yīng)面的圖形,通常為二次多項(xiàng)式模型（conic functions）2因素模型可以是橢圓形或雙曲線型所有方程均可以轉(zhuǎn)化為：,多指標(biāo)效應(yīng)面分析,對于效應(yīng)面，可以直接通過圖形分析獲得優(yōu)化。這種方法直觀、易行。但如果因素多則不易進(jìn)行。,1、 2因素2反向指標(biāo)的效應(yīng)面,通過俯視圖(contour)交匯區(qū)獲得。,線性模型：最速上升法或下降法,沿著相應(yīng)值有最大增量或減量的方向逐步移動的方法。例如，序貫法第一步得到的為一階函數(shù)，其等高線為一系列平行線。最速上升法是從設(shè)計(jì)中心沿著平行線的法線的途徑。直至不增加。以此為中心，重新設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)，重新找出響應(yīng)面，繼而按最速上升法找出新的中心點(diǎn)。.,最速上升（或下降）法步驟,確定優(yōu)化區(qū)域：x1（x1i，x1j）,. xn（xni，xnj）將自變量范圍規(guī)范在（-1，1）之間根據(jù)試驗(yàn)（如析因設(shè)計(jì)）結(jié)果確定線性模型假定x1=x2=.=xn=0為原點(diǎn)或基點(diǎn)選取一個(gè)過程變量的步長xj，通常以回歸系數(shù)絕對值最大者計(jì)算其它自變量的步長：將規(guī)范變量轉(zhuǎn)化為自然變量，進(jìn)行實(shí)驗(yàn),某藥物毫微球包封率的優(yōu)化,已知在155F下蒸發(fā)35分鐘，得到的包封率是40%。設(shè)首次優(yōu)化區(qū)間為（150，160F）、（30，40分）自變量規(guī)范化：