癌癥相關(guān)感染預防和治療

癌癥相關(guān)感染的預防和治療 臨床藥學科李林 內(nèi)容提要 一 癌癥相關(guān)感染的預防二 粒缺合并發(fā)熱的管理三 特定感染部位的評估和治療 感染相關(guān)性癌癥法國國際癌癥研究機構(gòu) IARC 的研究表明 全球每年約200萬例新發(fā)癌癥病例與感染相關(guān) 占每年新發(fā)癌癥病例的16 1 每年約190萬例新發(fā)癌癥病例與幽門螺桿菌 Hp 乙型肝炎病毒 HBV 丙型肝炎病毒 HCV 和人乳頭狀瘤病毒 HPV 感染相關(guān) 主要為胃癌 肝癌和子宮頸癌 欠發(fā)達國家的感染相關(guān)癌癥是發(fā)達國家的3倍 Globalburdenofcancersattributabletoinfectionsin2008 areviewandsyntheticanalysis LancetOncol 2012 13 6 p607 615 癌癥相關(guān)性感染指癌癥病人在整個病程中受到包括細菌 真菌 病毒及寄生蟲等病原體的感染 據(jù)統(tǒng)計 95 以上感染的病原體是細菌 其中60 65 為G 菌 主要為腸桿菌科和假單胞菌 粒細胞缺乏導致的感染 它是癌癥的常見并發(fā)癥 也是癌癥病人死亡的常見原因 易感因素 與原發(fā)性癌癥相關(guān)的免疫缺陷CLL ALL NHL MDS MM實體瘤 壞死 手術(shù) 癌癥進展中性粒細胞減少 化療 放療 2 0 10 9vs0 5 10 9發(fā)熱 50 60 敗血癥 10 20 0 1 10 9 L 粘膜屏障破壞口腔 胃腸道 泌尿系統(tǒng) 脾臟切除或功能性無脾CDC推薦 55歲疫苗免疫抑制劑的使用激素 氟達拉濱 阿倫單抗造血干細胞移植 感染風險因素分級 感染風險因素分級 感染風險因素分級 一 癌癥相關(guān)感染的預防 癌癥相關(guān)感染的預防 粒缺期間預防性抗生素治療肺炎鏈球菌感染預防預防性抗真菌治療抗病毒預防用藥與搶先抗病毒治療卡氏肺孢子蟲病預防 粒缺期間預防性抗生素治療 是否需要預防性抗生素 何種抗生素是最好的選擇 預防用藥會否增加細菌耐藥 哪些情況需要預防用藥 粒缺期間預防性抗生素治療 Gafter GiviliA等 2005 meta 分析 95個試驗 52喹諾酮 預防用抗菌藥物vs空白預防用抗菌藥物能顯著減少所有原因死亡率 RR 0 67 0 55 0 81 所有預防性抗菌藥物增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險 RR 1 69 1 14 2 50 粒缺期間預防性抗生素治療 EnglesEA等 1998 meta 分析 18個試驗1408個患者 喹諾酮vs空白 SMZ TMP喹諾酮能顯著減少革蘭氏陰性桿菌感染的發(fā)生率 RR 0 21 0 12 0 37 總體感染率 RR 0 54 0 31 095 發(fā)熱 RR 0 85 0 73 0 99 喹諾酮預防不能減少革蘭氏陽性球菌 真菌感染的發(fā)生率 也不能減少感染相關(guān)性死亡的發(fā)生率 粒缺期間預防性抗生素治療 Gafter GiviliA等 2007 SR 56個試驗 喹諾酮增加耐藥菌感染率 和空白比較 喹諾酮沒有增加耐藥菌的定植 RR 1 68 0 71 4 00 發(fā)展為耐藥菌感染發(fā)生率也沒有差異 RR 1 04 0 73 1 50 和SMZ TMP比較 喹諾酮預防致耐藥菌感染的發(fā)生率更低 RR 0 48 0 37 0 66 粒缺期間預防性抗生素治療 MichaelCullen等 2005 RCT 1565個患者 包括乳腺癌 35 4 肺癌 22 5 睪丸癌 14 4 淋巴瘤 12 8 左氧氟沙星能減少發(fā)熱 可能感染 住院治療的發(fā)生率 粒缺期間預防性抗生素治療 粒缺期間預防性抗生素治療 粒缺期間預防性抗生素治療 NCCN和IDSA均推薦以口服喹諾酮類為基礎(chǔ)的治療方案作為符合低危并發(fā)癥標準的成人粒缺伴發(fā)熱患者的門診經(jīng)驗性治療 預防性喹諾酮治療的患者隨后發(fā)熱不能應(yīng)用喹諾酮作為經(jīng)驗性治療 建議對于預計粒缺 ANC 1 0 10 9 L 持續(xù)時間大于7天的患者預防性應(yīng)用喹諾酮類 優(yōu)選左氧氟沙星 對于粒缺持續(xù)時間少于7天且沒有接受免疫抑制治療者 如全身應(yīng)用皮質(zhì)激素 不予預防性使用抗生素 肺炎鏈球菌感染預防 行脾臟切除術(shù)后或功能性無脾臟患者以及異體HSCT受體建議給予肺炎鏈球菌感染的預防治療 NCCN專家組建議HSCT后3個月開始預防性使用青霉素 持續(xù)到至少移植后1年 慢性GVHD患者需要繼續(xù)預防性用藥直至停止免疫抑制治療 每天使用TMP SMZ預防PCP也可能預防肺炎鏈球菌感染 預防性抗真菌治療 預防性抗真菌治療不應(yīng)常規(guī)用于粒缺患者 它的目的是希望在特定的高危人群防止真菌感染的發(fā)生 特別是那些粒缺持續(xù)時間長或異體HSCT后發(fā)生GVHD患者 強力證據(jù)支持粒缺的異體HSCT受體預防性使用氟康唑 1類 兩性霉素B可作為預防的替代藥物 2B類 米卡芬凈批準作為粒缺HSCT受體的預防用藥 1類 推薦泊沙康唑作為AML和MDS接受誘導或再誘導化療后粒缺患者預防用藥首選 1類 專家組建議在既往有慢性播散性念珠菌病 或侵襲性絲狀真菌感染者 在隨后的化療過程中或HSCT時適當?shù)目拐婢幬镱A防再發(fā) 氟康唑 泊沙康唑 抗病毒預防用藥與搶先抗病毒治療 單純皰疹病毒 HSV HSV血清學呈陽性的ALL患者接受化療時所有異體HSCT受體和有些粒缺期間發(fā)生粘膜炎為高危的自體HSCT受體阿昔洛韋 萬昔洛韋 泛昔洛韋帶狀皰疹病毒 VZV 異體HSCT受體血清學VZV呈陽性移植后第1 12月巨細胞病毒 CMV 搶先抗病毒治療的指征是單次CMV抗原血癥或連續(xù)2次PCR結(jié)果陽性乙型肝炎病毒 HBV 接受強烈免疫抑制治療前檢測乙肝標志物 卡氏肺孢子蟲病預防 GreenH等 2007 SR 12個RCT 1245名患者 50 兒童 自體骨髓移植 器官移植 血液腫瘤 SMZvs空白 不含抗PCP的藥物SMZ TMP能減少91 PCP發(fā)生率 RR 0 09 0 02 0 32 PCP相關(guān)死亡的發(fā)生率顯著降低 RR 0 17 0 03 0 94 但總死亡率沒有差異 RR 0 79 0 18 3 46 兒童耐受性好于成人患者 卡氏肺孢子蟲病預防 SMZ TMP是預防PCP的選擇之一 1類 預防PCP的指征為異體HSCT受體 阿倫單抗治療 ALL患者 1類 聯(lián)合使用替莫唑胺和放療的患者也建議預防PCP直至淋巴細胞減少癥恢復 下列情況也可進行PCP預防 2B 使用氟達拉濱和其他清除T細胞藥物 克拉屈濱 的患者 自體HSCT受體 需接受大劑量皮質(zhì)激素治療的腫瘤患者 強的松20mg4周 高風險 二 粒缺合并發(fā)熱的管理 粒缺合并發(fā)熱的管理 定義初步評估與病原體培養(yǎng)初始經(jīng)驗性抗生素治療經(jīng)驗性添加萬古霉素持續(xù)性粒缺合并發(fā)熱的經(jīng)驗性抗真菌治療粒缺合并發(fā)熱患者隨訪 粒細胞缺乏 中性粒細胞缺乏指外周血中性粒細胞絕對計數(shù) ANC 0 5 l09 L 或預計48d后ANC 0 5 l09 L 嚴重中性粒細胞缺乏指ANC 0 1 l09 L發(fā)熱 指單次口腔溫度測定 38 3 或 38 0 持續(xù)超過1h粒缺合并發(fā)熱 發(fā)熱性中性粒細胞減少癥 febrileneutropenia FN 發(fā)熱不由腫瘤本身 藥物 輸注血制品或移植物抗宿主病等非感染性因素引起 粒缺伴感染癥狀或體征 如腹痛 嚴重粘膜炎 肛周疼痛 的患者即使沒有發(fā)熱也應(yīng)考慮活動性感染 使用糖皮質(zhì)激素可掩蓋發(fā)熱以及局部感染體征 定義 粒缺合并發(fā)熱分類 粒缺合并發(fā)熱患者感染的特點 病情兇險 死亡率高感染易擴散 敗血癥 肺炎等嚴重感染發(fā)生率高 混合感染多臨床表現(xiàn)常不典型 不易形成局部化膿病灶常規(guī)抗菌治療效果差早期診斷難 細菌培養(yǎng)陽性率低 難以快速準確地檢出真正的致病菌 初步評估 高風險患者 MASCC評分 21分 應(yīng)入院給予經(jīng)驗性治療 低風險患者 MASCC評分 21分 可口服給藥和 或門診經(jīng)驗性治療 粒細胞減少持續(xù)時間對抗生素療效的影響 Rubin1988 病原體培養(yǎng) 血培養(yǎng)有3種選擇 一份來自外周靜脈 一份來自中心靜脈導管 如果有的話 兩份都自外周靜脈采集 兩份都自靜脈導管采集 Meta 分析 2003 兩個部位取血沒有臨床意義 專家組認為一份來自外周靜脈 一份來自中心靜脈導管 有助于鑒別是否導管相關(guān)性感染 尿培養(yǎng)若有尿路感染癥狀若有導尿管留置若發(fā)現(xiàn)異常尿檢結(jié)果 痰培養(yǎng) 病原體培養(yǎng) 特殊部位培養(yǎng)腹瀉 艱難梭狀芽胞桿菌 腸道保護菌群 皮膚 抽吸 活檢皮膚病損或傷口 血管通路的表皮部位炎癥 常規(guī) 真菌 分枝桿菌 腦脊液培養(yǎng)胸部影像學檢查有病因不明浸潤病灶的患者 推薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗 BAL 留取下呼吸道灌洗標本 病毒培養(yǎng)粘膜或表皮水皰 潰瘍損害咽喉或鼻咽部 呼吸道病毒感染季節(jié)性爆發(fā)和伴有呼吸道癥狀時 初始經(jīng)驗性治療 低?；颊?初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性抗菌藥物治療 推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星 500mgq8h 阿莫西林 克拉維酸 500mgq8h 1類 環(huán)丙沙星 克林霉素可作為青霉素過敏患者替代方案 有證據(jù)支持喹諾酮單藥 莫西沙星1類 為經(jīng)驗性抗菌藥物 但專家組認為作為常規(guī)推薦仍需要更多的研究 poVSiv 初始經(jīng)驗性治療 高?；颊哽o脈單藥方案哌拉西林 他唑巴坦 1類 亞胺培南 西司他丁 1類 美羅培南 1類 頭孢吡肟 1類 頭孢他啶 2B類 抗銅綠假單胞作用比較 初始經(jīng)驗性治療 碳青霉烯類VS其他藥物 碳青霉烯類與其他抗生素相比 總體死亡率沒有差異 初始經(jīng)驗性治療 碳青霉烯類VS其他藥物 與頭孢他啶相比 碳青霉烯類治療失敗率明顯更低 初始經(jīng)驗性治療 碳青霉烯類VS其他藥物 碳青霉烯類與其他抗生素相比 導致偽膜性腸炎發(fā)生率更高 初始經(jīng)驗性治療 頭孢吡肟VS其他藥物 頭孢吡肟增加總體死亡率 包括感染相關(guān)的死亡率和繼發(fā)感染 但次要結(jié)局指標 治療失敗 沒有差異 重要的是頭孢吡肟不良反應(yīng)顯著少于對照組 初始經(jīng)驗性治療 哌拉西林 他唑巴坦在總體死亡率 治療失敗率等方面均和其他藥物相似 不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低 哌拉西林 他唑巴坦VS其他藥物 初始經(jīng)驗性治療 高危患者單藥vs聯(lián)合 單藥經(jīng)驗性治療總體死亡率沒有差異 不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于聯(lián)合用藥 相同抗生素治療失敗率沒有明顯差異 不同抗生素治療失敗率有明顯差異 NCCN指南 靜脈聯(lián)合用藥不做常規(guī)推薦 氨基糖苷類 抗銅綠假單胞菌抗生素為可選方案 經(jīng)驗性添加萬古霉素 高?；颊遹esorno 經(jīng)驗性添加萬古霉素不能改善總體死亡率 故不作為常規(guī)推薦 經(jīng)驗性添加萬古霉素 高危患者 臨床明顯嚴重導管相關(guān)感染 在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果報告前 血培養(yǎng)為革蘭陽性菌 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 耐青霉素肺炎鏈球菌定植 低血壓或敗血癥休克沒有發(fā)現(xiàn)明確的致病菌 皮膚或軟組織感染 如果沒有確定耐藥的G 球菌感染 MRSA 應(yīng)用萬古霉素2 3天后應(yīng)停止使用 添加其他抗G 球菌藥物 高?；颊?糖肽類和非糖肽類均不能改善高?；颊叩目傮w死亡率 添加其他抗G 球菌藥物 高?；颊?糖肽類和非糖肽類藥物不良反應(yīng) 皮疹 過敏發(fā)生率增加 糖肽類腎毒性明顯增加 持續(xù)性粒缺合并發(fā)熱的經(jīng)驗性抗真菌治療 經(jīng)驗性抗生素治療后 4天后如繼續(xù)發(fā)熱或反復發(fā)熱 可考慮開始經(jīng)驗性抗真菌治療 粒缺合并發(fā)熱者經(jīng)驗性抗真菌治療主要包括將氟康唑改為兩性霉素B以擴大抗真菌譜使其覆蓋霉菌如曲霉菌 脂質(zhì)體兩性霉素B較普通兩性霉素B更安全 而療效相似 兩性霉素B推薦用于持續(xù)性粒缺合并發(fā)熱的經(jīng)驗性抗真菌治療 2B類 伊曲康唑 口服 也是FDA批準的經(jīng)驗治療藥物 持續(xù)性粒缺合并發(fā)熱的經(jīng)驗性抗真菌治療 抗念珠菌感染臨床選藥 粒缺合并發(fā)熱患者的隨訪 每日評估 對經(jīng)驗性抗菌藥物的療效 體溫變化趨勢 感染癥狀變化接受恰當初始經(jīng)驗抗菌藥物治療體溫恢復正常時間為5 2 7 天血培養(yǎng) 每天一次 監(jiān)測肝腎功能 一周二次 粒缺合并發(fā)熱患者的隨訪 治療有效患者的評估和隨訪不用調(diào)整初始經(jīng)驗性治療方案萬古霉素 應(yīng)用抗菌藥物直到ANC 0 5 109 L 且還在繼續(xù)上升若沒有明確感染灶 體溫正常 ANC 0 5 109 L 24h 調(diào)整抗生素 發(fā)熱or新的感染癥狀 培養(yǎng)結(jié)果 粒缺合并發(fā)熱患者的隨訪 明確感染治療的療程 粒缺合并發(fā)熱患者的隨訪 治療無效患者的評估和隨訪請專家會診覆蓋厭氧菌 ESBLs MRSA 真菌等感染部位疾病嚴重程度聯(lián)合用藥 三 特定部位感染的評估與治療 特定部位感染的評估與治療 口腔 食道感染鼻竇 鼻腔感染腹部 直腸 肝感染肺部感染皮膚和軟組織感染導管相關(guān)性感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 導管相關(guān)性感染 定義導管病原菌定植 導管頭部 皮下部分或?qū)Ч芙宇^處定量或半定量培養(yǎng) 確認有微生物生長 15CFU 導管相關(guān)感染出口部位感染 指出口部位2cm內(nèi)的紅斑 硬結(jié)和 或 觸痛 或?qū)Ч艹隹诓课粷B出物培養(yǎng)出微生物 可伴有其他感染征象和癥狀 伴或不伴有血行感染 隧道感染 指導管出口部位 沿導管隧道的觸痛 紅斑和 或 大于2cm的硬結(jié) 伴或不伴血行感染 皮下囊感染 指完全植入血管內(nèi)裝置皮下囊內(nèi)有感染性積液 常有表面皮膚觸痛 紅斑和 或硬結(jié) 自發(fā)的破裂或引流 或表面皮膚的壞死 可伴或不伴有血行感染 導管相關(guān)血行感染 CRBSI 指留置血管內(nèi)裝置的患者出現(xiàn)菌血癥 經(jīng)外周靜脈抽取血液培養(yǎng)至少一次結(jié)果陽性 同時伴有感染的臨床表現(xiàn) 且除導管外無其他明確的血行感染源 導管相關(guān)性感染 流行病學感染發(fā)生率 以千導管日統(tǒng)計 2 9 11 3 1000導管日 革蘭氏陽性球菌是最主要的病原體 常見的致病菌有表皮葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌 金黃色葡萄球菌 腸球菌等 病死率 金黃色葡萄球菌引起CRBSI的死亡率高達8 2 凝固酶陰性葡萄球菌所致CRBSI的死亡率較低 約為0 7 真菌所致導管相關(guān)感染的死亡率國內(nèi)外尚無統(tǒng)計數(shù)據(jù) 導管相關(guān)性感染 抗生素涂層導管分類 氯己定 磺胺嘧啶銀涂層導管 米諾環(huán)素 利福平涂層導管 鉑 銀涂層導管 銀套管導管等不同特性的導管爭議 短期 長期 指南推薦 不常規(guī)推薦抗生素涂層套管 5天 導管相關(guān)性感染 局部抗生素預防萬古霉素封管 沖洗預防CRBSI 2006 亞組分析 萬古霉素封管能顯著減少CRBSI發(fā)生率 萬古霉素沖洗對減少CRBSI無統(tǒng)計學意義 指南意見 不推薦 導管相關(guān)性感染 拔除導管當懷疑導管相關(guān)感染時 應(yīng)立即拔除周圍靜脈導管 并進行導管與外周血標本的培養(yǎng) 推薦級別 B 僅有發(fā)熱的患者 如血流動力學穩(wěn)定 無持續(xù)血行感染的證據(jù) 無導管局部或遷徙感染灶時 可不常規(guī)拔除導管 但應(yīng)及時判斷導管與感染表現(xiàn)的相關(guān)性 同時送檢導管血與周圍血兩份標本進行培養(yǎng) 推薦級別 B 懷疑中心靜脈導管導致的發(fā)熱 同時合并嚴重疾病狀態(tài) 穿刺部位的膿腫應(yīng)當立即拔除導管 推薦級別 A 中心靜脈導管合并金黃色葡萄球菌感染應(yīng)該立即拔除導管 并需明確是否并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎 推薦級別 B 對于革蘭氏陰性桿菌導致的導管相關(guān)菌血癥 建議拔除中心靜脈導管 推薦級別 D 念珠菌導致的導管相關(guān)菌血癥時 建議拔除中心靜脈導管 推薦級別 A 導管相關(guān)性