第二十六章惡性腫瘤藥物治療

第二十六章惡性腫瘤的藥物治療 第一節(jié)概述 化學(xué)治療 外科手術(shù) 放射治療化療強(qiáng)調(diào)全身性治療 晚期或播散性癌癥 手術(shù)和放療后 輔助治療 手術(shù)前 新輔助化療 姑息性目的 根治性目標(biāo) 一 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué) DNA合成前期 G1期 DNA合成期 S期 DNA合成后期 G2期 有絲分裂期 M期 依據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性 大致將藥物分為兩大類(lèi) 1 細(xì)胞周期非特異性藥物 CCNSA 增殖周期各時(shí)相包括Go期細(xì)胞2 細(xì)胞周期特異性藥物 CCSA 僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感 對(duì)Go期細(xì)胞不敏感 如S期 抗代謝藥物 M期 長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物 二 抗惡性腫瘤藥的分類(lèi) 烷化劑 鉑類(lèi)配合物 抗代謝藥 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 激素類(lèi) 酶類(lèi) 生物制劑 其他 三 抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制 一 細(xì)胞毒作用干擾核酸的生物合成 抗代謝藥 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 烷化劑 部分抗癌抗生素 植物藥 鉑類(lèi)配合物 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 多數(shù)抗癌抗生素 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 植物藥 L 門(mén)冬酰胺酶 二 非細(xì)胞毒作用 影響激素平衡 糖皮質(zhì)激素 性激素 其他 抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 調(diào)節(jié)分化和凋亡 抑制血管生成 免疫治療等 第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物一 抗代謝藥 一 甲氨蝶呤 MTX 甲氨蝶呤為二氫葉酸還原酶抑制藥 5 10 甲酰四氫葉酸缺乏 尿嘌呤核苷酸 dUMP 不能甲基化形成脫氧胸苷酸 dTMP MTX主要作用于S期細(xì)胞 延緩G1 S期 有自限現(xiàn)象 臨床上用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌 消化道反應(yīng) 骨髓抑制 肝腎損害 致畸大劑量救援療法 二 氟尿嘧啶 5 FU 及其衍生物 5 FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變5F dUMP 抑制脫氧胸苷酸合成酶 阻止dUMP甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)閐TMP 轉(zhuǎn)化為5F UMP 摻入RNA中 主要作用于S期細(xì)胞 延緩G1 S期 有自限現(xiàn)象 5 FU口服吸收不規(guī)則 需靜脈給藥 t1 2為10 20min 易透過(guò)血腦屏障 在CNS可代謝為氟枸櫞酸鹽 具有神經(jīng)毒性 消化道癌和乳腺癌 對(duì)大腸癌療效好 5 FU與甲酰四氫葉酸鈣 有效率約21 45 骨髓和消化道毒性 血性腹瀉 脫發(fā) 5 FU的同類(lèi)藥 呋氟啶 5 FU的前藥 化療指數(shù)是5 FU的2倍 對(duì)胃癌療效較為肯定 優(yōu)福定 UFT 呋氟啶 尿嘧啶 1 4尿嘧啶可抑制5 FU的滅活降解 胃腸道反應(yīng)較嚴(yán)重 雙呋氟尿嘧啶 去氧氟尿苷 5 FU的前藥 可口服 治療指數(shù)較高 三 巰嘌呤 6 MP 轉(zhuǎn)變成6 巰基嘌呤核苷酸 阻止次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账峒傍B(niǎo)苷酸 干擾嘌呤合成 摻入RNA和DNA中 對(duì)S期細(xì)胞作用最為顯著 起效慢 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療 大劑量對(duì)絨毛膜上皮癌亦有較好療效 骨髓抑制 消化道粘膜損害 肝腎功能損害 死胎畸胎 四 羥基脲 HU 羥基脲能抑制核苷酸還原酶 阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?從而抑制DNA的合成 慢性粒細(xì)胞白血病 首選 S期細(xì)胞 延緩G1 S期 同步化藥物 骨髓抑制 消化道反應(yīng)較輕 致畸 五 阿糖胞苷 Ara C 抑制DNA多聚酶 摻入DNA中干擾其復(fù)制 成人急性非淋巴細(xì)胞性白血病 小劑量阿糖胞苷有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的作用 老年急性非淋巴細(xì)胞性白血病 由骨髓異常增生綜合征 骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重 二 烷化劑 一 氮芥 HN2 淋巴瘤 霍奇金病 惡性淋巴瘤 淋巴肉瘤 高效 速效 尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人 半身化療用于頭頸部腫瘤 骨髓抑制 惡心 嘔吐 脫發(fā)等 二 環(huán)磷酰胺 CTX 和異環(huán)磷酰胺 IFO CTX體外無(wú)活性 磷酰胺氮芥 惡性淋巴瘤 骨髓抑制 惡心 嘔吐 脫發(fā)等 出血性膀胱炎 丙烯醛 巰乙磺酸鈉 IFO是CTX的同分異構(gòu)體 LD50是CTX的2 5倍 軟組織肉瘤 骨髓抑制 三 白消安 慢性粒細(xì)胞性白血病骨髓抑制骨髓纖維化 肺纖維化 四 鉑類(lèi)配合物 順鉑 DDP 辜丸癌 卵巢癌 肺癌 膀胱癌 與博萊霉素 長(zhǎng)春堿類(lèi)合用治療睪丸腫瘤緩解率可達(dá)80 消化道反應(yīng)嚴(yán)重 惡心 嘔吐發(fā)生率高達(dá)90 劑量限制性毒性為腎臟毒性 骨髓抑制 周?chē)窠?jīng)炎 耳毒性卡鉑 CBDCA 毒性比順鉑低 劑量限制性毒性為骨髓抑制 主要用于治療小細(xì)胞肺癌 頭頸部鱗癌 卵巢癌及睪丸腫瘤等 三 抗癌抗生素 一 博萊霉素類(lèi) 博萊霉素 BLM 鱗癌 淋巴瘤 有同步化作用 可使細(xì)胞集中于G2期 幾乎無(wú)骨髓抑制 間質(zhì)性肺炎或肺纖維化 可致死 平陽(yáng)霉素 食管癌 頭頸部腫瘤 乳腺癌匹來(lái)霉素 肺毒性比BLM輕 頭頸部腫瘤 皮膚癌 食管癌 發(fā)熱 脫發(fā) 肺毒性等 二 蒽環(huán)類(lèi)抗生素 柔紅霉素 DNR 僅對(duì)白血病有效 心臟和骨髓毒性大 阿霉素 ADM 對(duì)白血病及多種實(shí)體腫瘤均有效 耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病 心臟和骨髓毒性比DNR為輕 表阿霉素 EPI 心臟毒性明顯低于ADM 吡柔比星 PRA 劑量限制性毒性為骨髓抑制 心臟毒性明顯低于DNR 脫發(fā)發(fā)生率低 氟乙阿霉素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)多種瘤株的作用強(qiáng)于ADM 采用膀胱灌注治療表淺性膀胱癌有效 三鐵阿霉素心臟毒性小 對(duì)肺癌 成骨肉瘤 胃癌 腸癌有一定療效 四 植物藥 一 喜樹(shù)堿類(lèi) 喜樹(shù)堿是從我國(guó)特有的植物喜樹(shù)中提取的一種生物堿 羥基喜樹(shù)堿為喜樹(shù)堿羥基衍生物 喜樹(shù)堿對(duì)胃癌 大腸癌 膀胱癌等有較好療效 不良反應(yīng)較大 羥基喜樹(shù)堿抗瘤譜比喜樹(shù)堿廣 對(duì)原發(fā)性肝癌 胃癌 食管癌 直腸癌 膀胱癌等均有效 毒性反應(yīng)則較小 二 鬼臼毒素衍生物 鬼臼毒素是從小蘗科植物鬼臼中提取的木聚糖 能與微管蛋白相結(jié)合 抑制微管聚合 從而破壞紡錘絲的形成 使細(xì)胞有絲分裂停止于中期 但因不易吸收 毒性嚴(yán)重 無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值 依托泊苷 替尼泊苷 鬼臼芐叉苷 米托肼均為鬼臼毒素的衍生物 其作用的靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II 干擾DNA斷裂后的重新連接反應(yīng) 從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用 屬細(xì)胞周期非特異性藥物 主要作用于S期和G2期細(xì)胞 依托泊苷治療肺癌 辜丸腫瘤 急性白血病 神經(jīng)母細(xì)胞瘤等有良好效果 替尼泊苷對(duì)肺癌 惡性淋巴瘤 急性白血病等有效 不良反應(yīng)有骨髓抑制及消化道反應(yīng)等 三 長(zhǎng)春堿類(lèi) 長(zhǎng)春堿及長(zhǎng)春新堿為夾竹挑科長(zhǎng)春花植物所含的生物堿 長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞賓均為長(zhǎng)春堿的半合成衍生物 屬細(xì)胞周期特異性藥物 主要作用于M期細(xì)胞 VLB 急性白血病 惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 長(zhǎng)春新堿 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好 起效快 常與潑尼松合用做誘導(dǎo)緩解藥 長(zhǎng)春地辛 肺癌 惡性淋巴瘤 乳腺癌 食管癌 黑色素瘤和白血病等 長(zhǎng)春瑞賓 肺癌 乳腺癌 卵巢癌和淋巴瘤等 長(zhǎng)春堿 骨髓抑制 長(zhǎng)春新堿 外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大 紫杉醇 paclitaxel 和紫杉特爾 taxotere 促進(jìn)微管聚合 抑制其解聚 使紡錘體失去正常功能 細(xì)胞有絲分裂停止對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效 對(duì)肺癌 食管癌 大腸癌等也有效 四 紫杉醇類(lèi) 五 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 一 性激素類(lèi) 雌激素 己烯雌酚 前列腺癌 負(fù)反饋 直接對(duì)抗雄激素 絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素類(lèi) 甲基辜丸酮 丙酸辜丸酮和氟羥甲睪酮 晚期乳腺癌 負(fù)反饋 直接對(duì)抗雌激素 尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳 孕激素類(lèi) 甲地孕酮 雙甲脫氫孕酮 子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌 腎癌 二 他莫昔芬 他莫昔芬 雌激素受體的部分激動(dòng)劑 乳腺癌 三 氨魯米特 抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶本品還能剌激肝臟混合功能氧化酶系 促進(jìn)雌激素的體內(nèi)代謝 加速在血中的清除 用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌 四 糖皮質(zhì)激素類(lèi) 臨床上用于惡性腫瘤治療的糖皮質(zhì)激素主要為潑尼松和潑尼松龍等 急性淋巴細(xì)胞白血病 慢性淋巴細(xì)胞白血病 惡性淋巴瘤 六 其他 單克隆抗體 曲妥珠單抗 HER2蛋白 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 利妥昔單抗 CD20抗原 B淋巴細(xì)胞型非何杰金淋巴瘤 酪氨酸激酶抑制劑 伊馬替尼 變異 Bcr Abl c kit 的酪氨酸激酶 慢性髓細(xì)胞性白血病 惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤 吉非替尼 表皮生長(zhǎng)因子受體 EGFR 的酪氨酸激酶 非小細(xì)胞肺癌 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑 維甲酸 急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑 亞砷酸 急性早幼粒細(xì)胞白血病新生血管生成抑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑素 非小細(xì)胞肺癌 第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的合理應(yīng)用 基本原則 早期治療明確治療目的 根治 姑息 毒性的監(jiān)測(cè)和防護(hù)綜合治療聯(lián)合用藥克服耐藥性 一 骨髓抑制 博萊霉素 長(zhǎng)春新堿 強(qiáng)的松 L 門(mén)冬酰胺酶粒細(xì)胞減少 全血抑制 每周至少檢查1次 出現(xiàn)粒細(xì)胞低于3 109或血小板低于50 109應(yīng)暫時(shí)停藥 抗生素重組人粒細(xì)胞集落刺激因子重組人粒細(xì)胞 巨嗜細(xì)胞集落刺激因子 毒性 二 消化道反應(yīng) 表現(xiàn)為惡心 嘔吐 腹痛 腹瀉 嚴(yán)重者有血性腹瀉 可致死 以惡心嘔吐最為常見(jiàn) 順鉑 氮芥 大劑量環(huán)磷酰胺 抗代謝藥多巴胺受體阻斷藥甲氧氯普胺 5 HT3受體阻斷藥昂丹司瓊以及氯丙嗪 地塞米松 安定 四氫大麻酚 抗組胺藥等 三 皮膚 毛囊反應(yīng) 脫發(fā) 以阿霉素 依托泊苷 環(huán)磷酰胺最較為明顯 博萊霉素極易引起皮膚反應(yīng) 白消安 環(huán)磷酰胺 放線菌素D 阿霉素 氟尿嘧啶可引起色素沉著 環(huán)磷酰胺 羥基脲 甲基芐肼等可引起類(lèi)皮疹 放線菌素D 阿霉素還可使已往放射區(qū)皮膚出現(xiàn)明顯炎癥 紅斑及色素沉著 四 重要系統(tǒng)毒性 一 肝臟毒性 表現(xiàn)為急性的壞死 炎癥以及慢性的脂肪變性 纖維化和肝硬化 如阿糖胞苷可引起短暫轉(zhuǎn)氨酶升高 6 MP可致中毒性肝炎 膽汁淤積 長(zhǎng)期使用MTX可引起肝纖維化 肝硬化等 二 腎臟毒性 環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺引起出血性膀胱炎 大劑量MTX在尿中可成為結(jié)晶析出而損傷腎小管 DDP的腎毒性是其劑量限制性毒性 主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞急性壞死 變性 間質(zhì)水腫 腎小管擴(kuò)張 嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腎功能衰竭 三 心臟毒性 蒽環(huán)類(lèi)抗生素引起急性的心律失常和慢性的心肌病變 心律失常一般可在短期內(nèi)恢復(fù) 慢性心肌病變比較嚴(yán)重 死亡率也高 維生素C 維生素E 輔酶Q10 ATP等有助于清除自由基而減輕心臟毒性 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的比較有效的藥物是離子鰲合劑右雷佐生 右丙亞胺 與阿霉素合用可減輕心臟毒性而不影響抗腫瘤作用 四 肺部毒性 長(zhǎng)期大劑量使用BLM可致間質(zhì)性肺炎和肺纖維化 少數(shù)病人可發(fā)生急性致死性肺炎 五 神經(jīng)毒性長(zhǎng)春新堿最易引起外周神經(jīng)毒性 五 其它包括不育 致畸 致癌等 聯(lián)合應(yīng)用 為了提高抗腫瘤藥物的療效 降低毒性和延緩耐藥性的產(chǎn)生腫瘤的化療通常采用聯(lián)合用藥方案 聯(lián)合應(yīng)用的一般原則如下 從細(xì)胞增殖從藥物作用機(jī)制考慮藥物毒性考慮從藥物的抗瘤譜考慮與非抗腫瘤藥合用 一 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 一 序貫性化療 抗腫瘤藥物根據(jù)作用特點(diǎn)分為周期非特異性藥物和周期特異性藥物 對(duì)增長(zhǎng)緩慢 GF不高 的實(shí)體瘤 細(xì)胞周期非特異性藥物 細(xì)胞周期特異性的藥物 對(duì)增長(zhǎng)快 GF較高 的腫瘤如急性白血病 細(xì)胞周期特異性藥物 細(xì)胞周期非特異性藥物 兩類(lèi)藥作用特點(diǎn)不同按比例殺滅腫瘤細(xì)胞 二 同步化治療 先用細(xì)胞周期特異性藥物 將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時(shí)相 待藥物作用消失后 腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一時(shí)相 再用作用于后一時(shí)相的藥物 羥基脲可使腫瘤細(xì)胞集中于G1期 而G1期細(xì)胞對(duì)放療比較敏感 長(zhǎng)春新堿可使細(xì)胞停滯在M期 而M期細(xì)胞對(duì)博萊霉素敏感 博萊霉素亦有同步化作用 使S期細(xì)胞增多從而提高對(duì)抗代謝物的敏感性 二 從藥物作用機(jī)制考慮 作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物合用 MTX與5 Fu 三 藥物毒性考慮 一 減少毒性的重疊 骨髓抑制 環(huán)磷酰胺 近期 長(zhǎng)春新堿 甲氨蝶呤 中期 絲裂霉素 環(huán)己亞硝脲 延期 糖皮質(zhì)激素 博萊霉素 方案 晚期霍奇金病 氮芥 長(zhǎng)春新堿 丙卡巴肼 強(qiáng)的松 二 降低藥物的毒性 巰乙磺酸鈉 環(huán)磷酰胺甲酰四氫葉酸鈣 甲氨蝶呤 四 從藥物的抗瘤譜考慮 胃腸道癌 氟尿嘧啶 環(huán)磷酰胺 絲裂霉素 羥基脲等 鱗癌 博萊霉素 甲氨蝶呤等 肉瘤 環(huán)磷酰胺 順氯氨鉑 多柔比星等 骨肉瘤 多柔比星及大劑量甲氨蝶呤加救援劑甲酰四氫葉酸鈣 腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤 首選亞硝脲類(lèi) 亦可用羥基脲等 五 與非抗腫瘤藥合用 有些非抗腫瘤藥物可增強(qiáng)抗腫瘤藥的作用 而毒性不一定增加 如潘生丁可抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)核苷的攝取 從而阻斷核苷酸合成的補(bǔ)救途徑 加強(qiáng)抗代謝藥的作用 預(yù)先給予二性霉素可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的攝取 鈣拮抗劑可糾正腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的抗藥性等 第五節(jié)常見(jiàn)腫瘤的治療 一 小細(xì)胞肺癌 單藥 依托泊苷 替尼泊苷 阿霉素 長(zhǎng)春新堿 順鉑 卡鉑 環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺 緩解率30 50 聯(lián)合化療 CAV方案 環(huán)磷酰胺 多柔比星 長(zhǎng)春新堿 緩解率78 6 PE方案 順鉑 依托泊苷交替應(yīng)用CAV和PE方案 生物反應(yīng)調(diào)解劑 小劑量干擾素 轉(zhuǎn)移因子 左旋咪唑 集落刺激因子 增加機(jī)體對(duì)化療 放療的耐受性 提高療效 二 急性白血病 白血病是一類(lèi)起源于造血干細(xì)胞的惡性血液病 白血病細(xì)胞被阻滯在發(fā)育的不同階段 表現(xiàn)為某一系細(xì)胞異常增加 組織器官?gòu)V泛浸潤(rùn)及正常造血機(jī)能受到抑制 急性淋巴細(xì)胞性白血病 急性非淋巴細(xì)胞性白血病 誘導(dǎo)緩解 鞏固強(qiáng)化 維持治療 一 急性淋巴細(xì)胞性白血病 有效的藥物有長(zhǎng)春新堿 甲氨蝶呤 潑尼松 6 巰嘌呤 阿糖胞苷 環(huán)磷酰胺 阿霉素 柔紅霉素 門(mén)冬酰胺酶等 誘導(dǎo)緩解 VP方案 長(zhǎng)春新堿 潑尼松 兒童完全緩解率80 90 成人低于50 在VP方案基礎(chǔ)上加用柔紅霉素74 加用阿霉素85 加用門(mén)冬酰胺酶72 鞏固強(qiáng)化治療 6個(gè)療程 維持治療 3年左右 MP方案 甲氨蝶呤 6 巰嘌呤 二 急性非淋巴細(xì)胞性白血病 有效的