制藥用水驗(yàn)證方案.doc

驗(yàn) 證 方 案驗(yàn)證項(xiàng)目名稱制藥用水系統(tǒng)的再驗(yàn)證方案頁(yè)次：1/17驗(yàn)證方案編號(hào)分 類廠房與設(shè)施驗(yàn)證起 草 人日 期 年 月 日Xxxx審核日 期Xxxx審核日 期Xxxx審批日 期xxxxx批準(zhǔn)日 期修改內(nèi)容增加微生物警戒限度、糾偏限度分析評(píng)價(jià)修改原因藥品質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）要求修改人修改時(shí)間目 錄1 引言1.1概述1.2驗(yàn)證目的1.3驗(yàn)證職責(zé)1.4制藥用水系統(tǒng)描述1.5驗(yàn)證文件 2.驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)3 制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃4.驗(yàn)證的實(shí)施及結(jié)果評(píng)價(jià)4.1生活飲用水的驗(yàn)證4.2純化水的驗(yàn)證4.3注射用水的驗(yàn)證5制藥用水的驗(yàn)證總結(jié)及建議 / 191 引言1.1 概述：1.1.1公司藥品（注射劑）生產(chǎn)所使用的制藥用水是由B區(qū)一層水處理間的水系統(tǒng)生產(chǎn)，此水系統(tǒng)包括純化水系統(tǒng)和注射用水及純蒸汽系統(tǒng)。1.1.2水系統(tǒng)是完成安裝及IQ、OQ、PQ后，為針劑車間常年提供制藥用水，每年按規(guī)定的監(jiān)測(cè)計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)測(cè)及驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行再驗(yàn)證工作，證明了該系統(tǒng)運(yùn)行是穩(wěn)定的，能夠提供質(zhì)量合格的制藥用水。1.1.3此次水系統(tǒng)的驗(yàn)證是為生產(chǎn)車間長(zhǎng)期供水情況下而提出的長(zhǎng)期考察方案。在注射劑生產(chǎn)的同時(shí)，按預(yù)定的監(jiān)測(cè)計(jì)劃對(duì)水系統(tǒng)各使用點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確認(rèn)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。1.2驗(yàn)證目的：確認(rèn)純化水系統(tǒng)、注射用水及純蒸汽系統(tǒng)是否符合GMP要求，考察系統(tǒng)的生產(chǎn)運(yùn)行及質(zhì)量監(jiān)測(cè)狀況，對(duì)增加的警戒限度、糾偏限度進(jìn)行確認(rèn)，保證系統(tǒng)可以長(zhǎng)期穩(wěn)定的按照工藝要求提供合格制藥用水。1.3驗(yàn)證職責(zé)：驗(yàn)證負(fù)責(zé)人員起草驗(yàn)證方案。驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施。質(zhì)量管理部驗(yàn)證管理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案，并對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.4制藥用水系統(tǒng)描述：生產(chǎn)廠家：安裝位置： 1.4.1純化水系統(tǒng)：概述：xxxxxxxxxx水處理系統(tǒng)，它的核心是RO反滲透和EDI電除鹽設(shè)備以及前預(yù)處理系統(tǒng)，淡水產(chǎn)出能力為3噸/小時(shí)，主要為制水間的蒸餾水機(jī)制備注射用水和純蒸汽提供原料水，也為生產(chǎn)車間、質(zhì)檢化驗(yàn)室、動(dòng)物室和科研實(shí)驗(yàn)室等提供清洗和實(shí)驗(yàn)用純化水，生產(chǎn)車間采用循環(huán)供水。本設(shè)備采用西門子PLC控制，HITECK觸摸屏操作，正常情況下運(yùn)行自動(dòng)操作程序，也可以手動(dòng)操作。1） 純化水系統(tǒng)主要流程為： 加鹽飲用水多介質(zhì)過(guò)濾器活性炭過(guò)濾器軟化器5m精密過(guò)濾器RO反滲透 NaOH加藥裝置 EDI電除鹽純化水儲(chǔ)罐254nm紫外燈照射殺菌0.22m過(guò)濾器 各使用點(diǎn)純化水儲(chǔ)罐 2)純化水制備工藝管理控制要點(diǎn)：A.純化水制備輔助系統(tǒng)要求：壓縮空氣壓力：不小于0.5Mpa；飲用水壓力：3bar4 bar。B多介質(zhì)過(guò)濾：開(kāi)關(guān)機(jī)原水（飲用水）自動(dòng)反洗2min，定期手動(dòng)清洗。C活性炭過(guò)濾：開(kāi)關(guān)機(jī)自動(dòng)反洗2min，定期手動(dòng)清洗?；钚蕴窟^(guò)濾器應(yīng)定期純蒸汽滅菌（115，10min）。非連續(xù)生產(chǎn)，根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃在開(kāi)始供水前滅菌，連續(xù)生產(chǎn)每月滅菌一次。D軟化：經(jīng)活性炭過(guò)濾的水流入軟化柱進(jìn)行水質(zhì)除鹽軟化。E反滲透：軟化后的水經(jīng)過(guò)5m過(guò)濾器，被送入反滲透膜內(nèi)，產(chǎn)水電導(dǎo)小于7.0s/cm。F. EDI：淡水進(jìn)水壓力不得大于0.4Mpa。電導(dǎo)小于1.0s/cm，否則進(jìn)行藥劑清洗。G254nm紫外燈照射殺菌和過(guò)濾：純化水儲(chǔ)罐中的水由供水泵送出，依次254nm紫外燈和0.22m過(guò)濾器：供生產(chǎn)各使用點(diǎn)及蒸餾水機(jī)，并回流回純化水儲(chǔ)罐。在正式供水前，應(yīng)在0.22m過(guò)濾器后的取樣口取樣化驗(yàn)并合格。 H質(zhì)檢、科研清洗器具用水：另一管道供水，經(jīng)1m過(guò)濾器和0.22m過(guò)濾器送至各使用點(diǎn)。I非生產(chǎn)期間運(yùn)行操作： 1）停產(chǎn)期間，如果停機(jī)時(shí)間較短，系統(tǒng)應(yīng)每7天運(yùn)行60分鐘以上，以防止微生物污染。2）停產(chǎn)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)（兩個(gè)月以上），應(yīng)對(duì)反滲透膜進(jìn)行化學(xué)清洗并充滿保護(hù)液。注意：系統(tǒng)處于自動(dòng)狀態(tài)時(shí)，不得開(kāi)啟手動(dòng)開(kāi)關(guān)，反之亦然。I質(zhì)量控制： 制水崗：制水崗純化水取水口取樣，項(xiàng)目包括：電導(dǎo)率、酸堿度、氨鹽，生產(chǎn)用水時(shí)電導(dǎo)率每一小時(shí)記錄一次，其它項(xiàng)目每二小時(shí)化驗(yàn)一次；質(zhì)量控制部門：生產(chǎn)前制水崗取樣口按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，合格后才能生產(chǎn)使用，生產(chǎn)過(guò)程中，每周全項(xiàng)檢驗(yàn)一次。1.4.2注射用水及純蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)制備的注射用水是為生產(chǎn)車間藥品制造提供藥液配制及容器、設(shè)備清洗用水。制備的純蒸汽是為生產(chǎn)車間設(shè)備、容器、衣物及其他物品滅菌使用。系統(tǒng)為意大利STILMAS公司生產(chǎn)的四效蒸餾水機(jī)HPMS504S及循環(huán)系統(tǒng)，主要設(shè)備還包括注射用水儲(chǔ)罐、循環(huán)泵（兩臺(tái)一用一備），將水送至6個(gè)用水點(diǎn)：1#注射液車間洗瓶室、2#清洗消毒室、3#注射液車間二層配液室、4#B級(jí)區(qū)滅菌室，5#乳劑三層清洗滅菌室、6#乳劑三層配制室，未使用的水流回儲(chǔ)罐。1）注射用水及純蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)工藝過(guò)程：A貯罐內(nèi)純化水經(jīng)供水泵送入蒸餾水機(jī)內(nèi)，經(jīng)過(guò)預(yù)加熱器加熱進(jìn)入一級(jí)蒸發(fā)器，被工業(yè)蒸汽加熱，一部份變成純蒸汽，一部份流入下一級(jí)蒸發(fā)器繼續(xù)加熱蒸發(fā)；B二、三、四級(jí)蒸發(fā)器內(nèi)加熱源為上級(jí)蒸發(fā)器產(chǎn)生的純蒸汽，這些純蒸汽在加熱純化水的同時(shí)被冷凝成注射用水，流入預(yù)熱器，然后進(jìn)入終端熱交換器，一同流入注射用水儲(chǔ)罐。C根據(jù)不同的設(shè)定，可以控制注射用水生產(chǎn)、純蒸汽生產(chǎn)或二者同時(shí)生產(chǎn)模式。制備純蒸汽時(shí)，壓力在2bar4bar時(shí)各用汽點(diǎn)便可正常使用。D注射用水進(jìn)入儲(chǔ)水罐，當(dāng)液位高于低液位時(shí)，啟動(dòng)一臺(tái)循環(huán)水泵，系統(tǒng)開(kāi)始循環(huán)，循環(huán)過(guò)程中注射用水水溫設(shè)定在8085（回水溫度不得低于70），電導(dǎo)率保持在1s/cm以下。E各個(gè)用水點(diǎn)可根據(jù)需要，通過(guò)設(shè)定，取用3580任意水溫下的注射用水。F工藝過(guò)程詳見(jiàn)注射用水及純蒸汽生產(chǎn)生產(chǎn)工藝流程圖2) 注射用水及純蒸汽制備工藝管理控制要點(diǎn)：A.注射用水及純蒸汽制備輔助系統(tǒng)要求：壓縮空氣壓力：3bar6 bar；純化水壓力：1.6bar2.2bar；冷卻水壓力：3bar4bar；工業(yè)蒸汽壓力：4bar8barB系統(tǒng)的滅菌：每次正式生產(chǎn)供水前，循環(huán)系統(tǒng)須進(jìn)行兩次來(lái)滅菌，第一次滅菌后把滅菌水排掉，再蒸新水進(jìn)行第二次滅菌，把滅菌水排掉，再蒸新水，方可8085循環(huán)使用。整個(gè)生產(chǎn)周期結(jié)束后，再進(jìn)行一個(gè)滅菌處理，把滅菌水排掉，整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)密閉，停止運(yùn)行。C注射用水的電導(dǎo)率應(yīng)在1s/cm以下，蒸餾水機(jī)出水溫度介于7597。D質(zhì)量控制：制水崗：制水崗注射用水取樣口取樣，項(xiàng)目包括：電導(dǎo)率、pH值、氨鹽生產(chǎn)用水時(shí)電導(dǎo)每一小時(shí)記錄一次，其它項(xiàng)目每二小時(shí)化驗(yàn)一次；質(zhì)量控制部門：生產(chǎn)前各取水口取樣，項(xiàng)目包括：關(guān)鍵取水口如制水崗、清洗、洗瓶按中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，其它取樣口進(jìn)行部份項(xiàng)目檢驗(yàn)，合格后才能生產(chǎn)使用，生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)關(guān)鍵取水口、關(guān)鍵項(xiàng)目按監(jiān)測(cè)規(guī)定頻次進(jìn)行監(jiān)測(cè)，制水崗取樣口每周全項(xiàng)檢驗(yàn)一次。1.5驗(yàn)證文件2. 驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)2.1生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)：生活飲用水國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006和飲用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)菌落總數(shù)警戒限度：50CFU/ml, 糾偏限度：80 CFU/ml。2.2純化水標(biāo)準(zhǔn)：在中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加“細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目”。項(xiàng) 目 名 稱內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn) 性狀檢查酸堿度硝酸鹽亞硝酸鹽氨電導(dǎo)率總有機(jī)碳不揮發(fā)物重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素微生物限度貯藏本品為無(wú)色的澄清液體；無(wú)臭，無(wú)味。應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定（0.000 006%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 002%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 03%）應(yīng)符合規(guī)定不得過(guò)0.50mg/L每100ml 中遺留殘?jiān)坏眠^(guò)1mg應(yīng)符合規(guī)定（0.000 01%）每1 ml 中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不得過(guò) 100個(gè)密閉保存。微生物警戒限度：30 CFU/ml，糾偏限度：50CFU/ml2.3注射用水標(biāo)準(zhǔn)：在中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加“不溶性粒子數(shù)項(xiàng)目”。項(xiàng) 目 名 稱內(nèi)控標(biāo) 準(zhǔn) 性狀檢查pH值氨硝酸鹽亞硝酸鹽電導(dǎo)率總有機(jī)碳不揮發(fā)物重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素微生物限度不溶性粒子數(shù)貯藏本品為無(wú)色的澄明液體；無(wú)臭，無(wú)味。應(yīng)為5.07.0。應(yīng)符合規(guī)定（0.000 02%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 006%）應(yīng)符合規(guī)定（0.000 002%）應(yīng)符合規(guī)定不得過(guò)0.50mg/L每100ml中遺留殘?jiān)坏眠^(guò)1mg應(yīng)符合規(guī)定（0.000 01%）每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過(guò)10個(gè)每1ml中不得過(guò)20個(gè)(10m以上的粒子)每1ml中不得過(guò)2個(gè) (25m以上的粒子)密閉保存。微生物警戒限度：5 CFU/ml，糾偏限度：8CFU/ml3. 制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃3.1生活飲用水：按長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)計(jì)劃方案，由北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心（或豐臺(tái)區(qū)）根據(jù)生活飲用水國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006進(jìn)行檢測(cè)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。測(cè)定次數(shù)為每季度送檢一次，取每年度連續(xù)三四次的檢測(cè)數(shù)據(jù)。3.2純化水和注射用水：3.2.1每一年度由于針劑車間按間竭式進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)，所以在每個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)應(yīng)按“制藥用水系統(tǒng)監(jiān)控管理程序”規(guī)定周期、頻次取樣進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)純化水和注射用水的質(zhì)量進(jìn)行長(zhǎng)期考察，特別是在純化水系統(tǒng)進(jìn)行更換后，監(jiān)測(cè)是否影響水的質(zhì)量。監(jiān)測(cè)計(jì)劃具體實(shí)施按每一周期生產(chǎn)質(zhì)量工作計(jì)劃確定的日期、項(xiàng)目對(duì)純化水和注射用水進(jìn)行監(jiān)測(cè)。重點(diǎn)對(duì)制水崗總?cè)∷诤鸵粋€(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)各關(guān)鍵用水點(diǎn)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行考察評(píng)價(jià)：生產(chǎn)時(shí)制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測(cè)；各關(guān)鍵用水點(diǎn)在生產(chǎn)過(guò)程中使用情況進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè)，考察至少一年三次生產(chǎn)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；其它用水點(diǎn)如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只限用于衛(wèi)生清潔，只進(jìn)行個(gè)別項(xiàng)如微生物限度監(jiān)測(cè)。工藝用水取樣口名稱監(jiān)測(cè)項(xiàng)目監(jiān)測(cè)頻次檢測(cè)部門純化水制水崗取水口全 項(xiàng)生產(chǎn)時(shí)每周一次QC三層車間清洗室等取水口全項(xiàng)、部分項(xiàng)目生產(chǎn)前、使用時(shí)監(jiān)測(cè)QC注射用水制水崗取水口全項(xiàng)生產(chǎn)時(shí)每周一次QC針劑車間清洗消毒室取水口全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時(shí)監(jiān)測(cè)QC針劑車間洗烘室取水口全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時(shí)監(jiān)測(cè)QC乳劑車間清洗室取水口全項(xiàng)生產(chǎn)前、使用時(shí)監(jiān)測(cè)QC針劑車間滅菌室、配制室取水口微生物限度生產(chǎn)前監(jiān)測(cè)QC乳劑車間配制室取水口微生物限度生產(chǎn)前監(jiān)測(cè)QC4.驗(yàn)證的實(shí)施及結(jié)果評(píng)價(jià)4.1生活飲用水的驗(yàn)證4.1.1目的：為了掌握制備純化水原水水質(zhì)的狀況，以符合生活飲用水國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，掌握因季節(jié)性變化引起的原水水質(zhì)的變化情況。4.1.2控制標(biāo)準(zhǔn) 生活飲用水國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006和飲用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.1.3采樣地點(diǎn) 生活飲用水集水箱（低位水箱）出水口4.1.4采樣方法和程序 用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢飲用水清洗23次，每次采集水量大約1升，或根據(jù)區(qū)防疫站的要求取樣。4.1.5測(cè)定內(nèi)容及次數(shù) 由北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心（或豐臺(tái)區(qū)）根據(jù)生活飲用水國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) GB 5749-2006進(jìn)行檢測(cè)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告。測(cè)定次數(shù)為每季度送檢一次，取每年度連續(xù)三四次的檢測(cè)數(shù)據(jù)。4.1.6評(píng)價(jià)方法 A測(cè)定點(diǎn)的監(jiān)測(cè)值符合要求時(shí)，判定為合格。B以趨勢(shì)圖來(lái)考察季節(jié)性變化是否引起監(jiān)測(cè)值出現(xiàn)異常變動(dòng)的情況。 C當(dāng)發(fā)生測(cè)定點(diǎn)監(jiān)測(cè)值不合格時(shí)的處理方法：調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施處理，防止相同情況發(fā)生。屬集水箱等清潔處理問(wèn)題的，管理負(fù)責(zé)人提出警告，應(yīng)重新清潔。重新取樣測(cè)定，確認(rèn)測(cè)定值是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)方可放行使用。將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。4.1.7驗(yàn)證結(jié)果及評(píng)價(jià) A按照生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)，一般每次共檢測(cè)29項(xiàng)：其中理化指標(biāo)26項(xiàng)，微生物指標(biāo)3項(xiàng)。分類項(xiàng)目理化指標(biāo)砷、汞、渾濁度、鎘、鉻（六價(jià)）、硝酸鹽氮、氨氮、亞硝酸鹽氮、耗氧量、硒、pH值、氯化物、總硬度、鐵、錳、銅、鉛、色度、揮發(fā)性酚類化合物、肉眼可見(jiàn)物、臭和味、硫酸鹽、氟化物、氰化物、鋁微生物指標(biāo)菌落總數(shù)、總大腸菌群、耐熱大腸菌群B26項(xiàng)理化指標(biāo)及3項(xiàng)微生物指標(biāo)及驗(yàn)證重點(diǎn)考察的項(xiàng)目及限度、檢驗(yàn)結(jié)果：考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果肉眼可見(jiàn)物無(wú)臭和味無(wú)異臭、異味氨氮（mg/L）0.5亞硝酸鹽氮（mg/L）1耗氧量（mg/L）3硝酸鹽氮（mg/L）10汞（mg/L）0.001渾濁度（NTU）1鎘（mg/L）0.005鉻（六價(jià)）（mg/L）0.05硒（mg/L）0.01pH值6.5-8.5氯化物（mg/L）250總硬度（mg/L）450鐵（mg/L）0.3錳（mg/L）0.1銅（mg/L）1.0鉛（mg/L）0.01色度（度）15鋅（mg/L）1.0揮發(fā)類酚類化合物（mg/L）0.002硫酸鹽（mg/L）250氟化物（mg/L）1.0氰化物（mg/L）0.05鋁（mg/L）0.2砷（mg/L）0.01耐熱大腸菌群（MPN/100ml）不得檢出總大腸菌群（MPN/100mL）不得檢出菌落總數(shù)（CFU/mL）100警：50；糾：80最終判定取樣日期報(bào)告書編號(hào)C評(píng)價(jià)及結(jié)論 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 4.2純化水的驗(yàn)證4.2.1目的：為了向蒸餾水機(jī)和各使用點(diǎn)提供合格純化水，除對(duì)電導(dǎo)率、酸堿度、TOC化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)控制外，還要對(duì)微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，以符合生產(chǎn)工藝要求。4.2.2控制標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典2010版純化水標(biāo)準(zhǔn)，純化水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 微生物警戒限度：30 CFU/ml，糾偏限度：50CFU/ml4.2.3制水崗制備純化水的操作控制嚴(yán)格按純化水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備純化水；對(duì)運(yùn)行及監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確記錄4.2.4采樣地點(diǎn) 制水崗純化水取水口 關(guān)鍵用水點(diǎn)取水口（如乳劑車間清洗室純化水取水口）4.2.5采樣方法和程序先放水，排除管道內(nèi)積存死水，用清潔的具塞錐形瓶，使用待檢驗(yàn)純化水清洗23次后，采集大約1升純化水用于化學(xué)檢測(cè)；用高壓蒸汽滅菌的具塞錐形瓶采集大約250毫升純化水，用于細(xì)菌總數(shù)的檢測(cè)；用經(jīng)250，1小時(shí)干熱處理的具塞錐形瓶采集大約50毫升純化水，用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。詳見(jiàn)制藥用水取樣規(guī)程。 檢驗(yàn)程序按照純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢驗(yàn)。4.2.6測(cè)定內(nèi)容及次數(shù) 詳見(jiàn)純化水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 生產(chǎn)過(guò)程中，純化水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行，制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測(cè)；乳劑車間清洗室純化水取水口等關(guān)鍵用水點(diǎn)在生產(chǎn)過(guò)程中根據(jù)使用情況進(jìn)行全項(xiàng)或部分檢測(cè)，制水崗取水口每個(gè)周期考察三批或三批以上，每年度連續(xù)三四組的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行長(zhǎng)期考察分析。4.2.7評(píng)價(jià)方法 A按照中國(guó)藥典2010版二部和企業(yè)內(nèi)控純化水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。 測(cè)定點(diǎn)的監(jiān)測(cè)值符合要求時(shí)，判定為合格。B依據(jù)一個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)（大約三周）制水崗取水口和使用點(diǎn)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)比較，分析評(píng)價(jià)使用點(diǎn)純化水的水質(zhì)和制水崗取水口的水質(zhì)無(wú)明顯差異，均能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求（只有用水點(diǎn)生產(chǎn)使用并監(jiān)測(cè)時(shí)進(jìn)行此項(xiàng)分析考察）。C依據(jù)一年度的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對(duì)制水崗取水口長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析， 證明因季節(jié)的變化引起的原水水質(zhì)的變化不影響出水的質(zhì)量。 制定警戒限度糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)，能有效的控制純化水微生物負(fù)載在合格水平。D當(dāng)發(fā)生測(cè)定點(diǎn)監(jiān)測(cè)值不合格時(shí)的處理方法：調(diào)查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情況發(fā)生。屬于貯罐及管路清潔滅菌存在問(wèn)題的，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人提出警告，重新清掃、滅菌。重新測(cè)定，確認(rèn)測(cè)定值符合標(biāo)準(zhǔn)為止，方可放行使用。將所采取的措施進(jìn)行相關(guān)記錄并填寫偏差處理記錄。4.2.8驗(yàn)證結(jié)果及評(píng)價(jià)A統(tǒng)計(jì)一個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)重要純化水取水口監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，各取樣全檢三次數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析?？疾祉?xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)制水崗取水口性狀無(wú)色的澄清液體；無(wú)臭，無(wú)味。酸堿度應(yīng)符合規(guī)定硝酸鹽0.000 006%亞硝酸鹽0.000 002%氨0.000 03%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳不得過(guò)0.50mg/L不揮發(fā)物100 ml不得過(guò)1mg重金屬0.000 01%細(xì)菌內(nèi)毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過(guò)100 CFU/ml警限：30；糾限：50最終判定批號(hào)報(bào)告書編號(hào) 注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評(píng)價(jià)及結(jié)論： 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 B依據(jù)一年度三四次生產(chǎn)周期內(nèi)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對(duì)制水崗取水口長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行考察分析，定量分析數(shù)據(jù)作出圖表反映水質(zhì)指標(biāo)的波動(dòng)趨勢(shì)：考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果性狀無(wú)色的澄清液體；無(wú)臭，無(wú)味。酸堿度應(yīng)符合規(guī)定硝酸鹽0.000006%亞硝酸鹽0.000002%氨0.00003%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳不得過(guò)0.50mg/L不揮發(fā)物100 ml不得過(guò)1mg重金屬0.00001%細(xì)菌內(nèi)毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得過(guò)100 CFU/ml警限：30糾限：50最終判定批號(hào)報(bào)告書編號(hào)注：定量分析填寫數(shù)據(jù)，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。評(píng)價(jià)及結(jié)論： 實(shí)施人： 日期 審核人： 日期 4.3注射用水的驗(yàn)證4.3.1目的：為了保證使用點(diǎn)注射用水滿足生產(chǎn)工藝的要求，注射用水必須按照藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè)外，還要進(jìn)行不溶性粒子數(shù)的檢驗(yàn)，以保證各使用點(diǎn)注射用水的質(zhì)量，保證滅菌用純蒸汽的質(zhì)量。4.3.2控制標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典2010版注射用水標(biāo)準(zhǔn)，注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 微生物警戒限度：5 CFU/ml，糾偏限度：8CFU/ml4.3.3制水崗制備注射用水的操作控制嚴(yán)格按蒸餾水機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備注射用水；對(duì)運(yùn)行及監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行準(zhǔn)確記錄4.3.4采樣地點(diǎn)制水崗取樣口（全項(xiàng)）針劑車間洗烘室取水口（全項(xiàng)）針劑車間清洗消毒室取水口 （全項(xiàng)） 乳劑車間清洗室取水口（全項(xiàng)）針劑車間配制室、滅菌室取水口（微生物限度）乳劑車間配制室取水口（微生物限度）4.3.5采樣方法和程序先放水，排除管道內(nèi)積存死水。A化學(xué)檢測(cè)：用清潔的具塞錐形瓶，用待檢驗(yàn)注射用水清洗23次后，采集大約1000ml注射用水。B細(xì)菌總數(shù)試驗(yàn)：使用經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的250ml具塞錐形瓶，使用待檢驗(yàn)注射用水清洗23次后，采集大約250ml注射用水。C. 內(nèi)毒素試驗(yàn)：使用經(jīng)過(guò)250，60分鐘干熱去除外源性細(xì)菌內(nèi)毒素的具塞錐形瓶，采集大約50ml注射用水。D不溶性粒子試驗(yàn)：用清潔的專用取樣瓶，使用待檢驗(yàn)水清洗23次后采集大約100ml注射用水。 詳見(jiàn)制藥用水取樣規(guī)程。4.3.6測(cè)定內(nèi)容及次數(shù) 詳見(jiàn)注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、注射用水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 每次生產(chǎn)過(guò)程中注射用水系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行（約三周），制水崗取水口每周進(jìn)行一次全項(xiàng)檢測(cè)，考察兩三批；針劑車間清洗消毒室取水口、洗烘室取水口，乳劑車間清洗室取水口在生產(chǎn)過(guò)程中根據(jù)使用情況進(jìn)行全項(xiàng)檢測(cè)，考察至少三批；其它用水點(diǎn)如針劑車間配制室、滅菌室、乳劑車間配制室注射用水只進(jìn)行微生物限度考察。4.3.7評(píng)價(jià)方法 A按照中國(guó)