抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象機(jī)制、診斷和對策韓雅玲.ppt

抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科韓雅玲2009 5 25沈陽 機(jī)制 診斷和對策 一 什么是抗血小板藥物抵抗 阿司匹林抵抗 aspirinresistance ar 氯吡格雷抵抗 clopidogrelresistance cr 定義 服用常規(guī)劑量的抗血小板藥物后 其作用靶點(diǎn)的生物學(xué)活性沒有受到顯著抑制臨床 接受抗血小板藥物治療過程中發(fā)生血栓事件實(shí)驗(yàn)室 血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制 臨床最受重視的抗血小板藥物抵抗 非動(dòng)脈粥樣硬化栓子性血栓非特異性治療失敗患者依從性差抗血小板藥物劑量不足 臨床血栓事件 抗血小板藥物不敏感 臨床血栓事件的發(fā)生原因 二 抗血小板藥物抵抗的臨床意義 ar病人臨床心血管事件發(fā)生率增高 casterellap sci2005 阿司匹林敏感 阿司匹林抵抗 抗血小板藥物抵抗的臨床意義 gumpa etal jamcollcardiol2003 41 961 965 ar病人臨床心血管事件發(fā)生率增高 51 7 37 9 10 3 3 4 65 5 1 6 0 38 5 23 24 6 0 10 20 30 40 50 60 70 anyelevation 1 3x 3 5x 5x 2ng ml aspirin resistant aspirin sensitive p 0 006 p 0 012 ck mb增高倍數(shù) tni chenetal jacc2004 43 1122 6 ar與非急診pci后心肌壞死 cr與臨床事件 circulation2004 109 3171 60例ami行pci病人 隨訪6個(gè)月結(jié)果 mace 三 抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制 依從性差 劑量不足 藥物相互作用 血小板更新過快 旁路途徑活化 基因多態(tài)性 臨床危險(xiǎn)因素 1 臨床危險(xiǎn)因素與抗血小板藥物抵抗 老年糖尿病吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病 抗血小板藥物抵抗 炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子血管反應(yīng)性血小板數(shù)量血小板功能 通過臨床危險(xiǎn)因素預(yù)測抗血小板藥物抵抗 2 藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗 布洛芬與阿司匹林的相互作用 nejm2001 345 1809 17lancet2003 361 573 4 asa與cox 1不可逆結(jié)合 阻斷aa生成txa2 布洛芬與cox 1可逆結(jié)合 減弱asa的作用 asa 布洛芬 存活率下降 asa 氯吡格雷 cyp3a4 活性代謝產(chǎn)物 阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀 cyp3a4 代謝 競爭性抑制 普伐他汀和氟伐他汀不經(jīng)cyp3a4途徑代謝 他汀與氯吡格雷相互作用的機(jī)理 cyp3a4 細(xì)胞色素p4503a4 3 藥物相互作用與抗血小板藥物抵抗 實(shí)驗(yàn)室 阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性 circulation2003 107 32 他汀與抗血小板藥物抵抗 阿托伐他汀組 50例 阿托伐他汀20mg d氯吡格雷300mg 75mg d 普伐他汀組 50例 普伐他汀20mg d氯吡格雷300mg 75mg d 無他汀組 50例 未服他汀氯吡格雷300mg 75mg d 血小板功能測定cd62ppac 1adp誘導(dǎo)的血小板最大聚集率 mpar 隨機(jī)化 acs患者150例前瞻隨機(jī)對照研究 基線值 3天后 cd62p pac 1 mpar allp 0 05 不同他汀對pci術(shù)后氯吡格雷抗血小板功能的影響 韓雅玲 等 中華心血管病雜志 2007 35 788 circulation2003 108 921 臨床 他汀不降低氯吡格雷的抗血小板療效 他汀與抗血小板藥物抵抗 cox 1 gpiib iiia 信號傳導(dǎo)通路 txa2 阿司匹林 aa cox 2 p2y12 p2y1 cyp3a4 氯吡格雷 代謝產(chǎn)物 4 抗血小板藥物抵抗的基因多態(tài)性研究 已經(jīng)研究的基因 其他重要候選基因vwfpia 5 血小板活化的其他途徑 經(jīng)cox 2途徑活化內(nèi)皮細(xì)胞合成cox 2增多炎癥條件下單核c 巨噬c合成cox 2增多血小板對膠原敏感性增加經(jīng)紅細(xì)胞途徑活化促紅細(xì)胞生成素增多去甲腎上腺素水平增高 四 抗血小板藥物抵抗的診斷 常用診斷方法 血小板活化功能指標(biāo) cd62p pac 1 流式細(xì)胞法 血小板聚集功能指標(biāo) adp誘導(dǎo)的血小板聚集aa 膠原 去甲腎上腺素 誘導(dǎo)的血小板聚集信號傳導(dǎo)通路血管舒張劑刺激磷酸蛋白 vasp 活性代謝產(chǎn)物測定 尿11 脫氫txb2 可溶性cd40l 血小板功能檢測方法的比較 常用抗血小板藥物抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn) ar診斷標(biāo)準(zhǔn) pfa 100 verifynow asu 550uaa誘導(dǎo)的血小板聚集率 30 cr診斷標(biāo)準(zhǔn) adp誘導(dǎo)的血小板聚集率 50 目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn) 抗血小板藥物抵抗的發(fā)生率 由于診斷方法不同 文獻(xiàn)報(bào)道抗血小板藥物抵抗發(fā)生率差異較大ar的發(fā)生率約5 60 cr的發(fā)生率約5 35 ar和cr患者約一半為雙藥物抵抗 五 抗血小板藥物抵抗的臨床干預(yù) arcr 去除外因 替代治療 加大劑量 負(fù)荷量 維持量 三聯(lián)治療 加用西洛他唑等 其他抗血小板藥 西洛他唑等 抗凝治療 lmwh等 強(qiáng)化治療 停用拮抗藥物 布洛芬等 戒煙 消炎 控制血糖等 強(qiáng)化抗血小板治療 增加氯吡格雷負(fù)荷量 p 0 003 p ns p ns p 0 027 p 0 019 n 309 n 316 韓雅玲 等 中國介入心臟病學(xué)雜志2005 48 1 9 12 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn) armyda 2隨機(jī)試驗(yàn) p 0 041 p 0 56 n 129n 126 pci術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量300mgvs600mg circulation2005 111 2099 2106 穩(wěn)定心絞痛或非st段抬高acs 根據(jù)vasp指數(shù)調(diào)整氯吡格雷負(fù)荷量可減少cr cr人數(shù)與氯吡格雷負(fù)荷量 600mg 給藥次數(shù) 不達(dá)標(biāo)病人每間隔24h增加1次負(fù)荷量 最多給負(fù)荷量4次 30d無mace生存曲線 對照組 n 84 vasp監(jiān)測組 n 78 90 100 jamcollcardiol2008 51 1404 11 強(qiáng)化抗血小板治療 增加氯吡格雷維持量 isar choice 2研究 氯吡格雷600mg pci day0 氯吡格雷75mg d 氯吡格雷150mg d n 29 day30 n 31 成功 隨機(jī)化 2h 血小板功能測定 光學(xué)比濁法 verifynow kastratia tct2006 150mg d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強(qiáng) adp誘導(dǎo)的血小板聚集率 p2y12作用單位 verifynow kastratia tct2006 2型糖尿病病人高維持量氯吡格雷治療研究 optimus研究 75mg組 n 20 150mg組 n 20 75mg30d 75mg30d 150mg30d 75mg30d circulation 2007 115 708 716 高維持量氯吡格雷治療臨床研究 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)驗(yàn) acs r 氯吡格雷75mg d 成功植入des 氯吡格雷150mg d 氯吡格雷75mg d 氯吡格雷75mg d 30d 1year 主要終點(diǎn) 全因死亡 非致死m(xù)i及血運(yùn)重建次要終點(diǎn) 出血事件 clinicaltrials govidentifier nct00404053 n 307 n 301 amjcardiol2007 100 39l 87 0 79 8 兩組無mace生存率k m曲線 amjcardiol2007 100 39l 強(qiáng)化抗血小板治療 三聯(lián)抗血小板治療方案 asan醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗(yàn) asa 氯吡格雷 asa 氯吡格雷 西洛他唑 p 0 05 leesw etal jacc2005 46 1833 7 三聯(lián)抗血小板治療的療效與安全性 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院單中心資料回顧 2001 10 2005 4 成功pci病例三聯(lián)組 asa 氯吡格雷 西洛他唑 共1103例兩聯(lián)組 asa 氯吡格雷 共2032例 病人基線資料 p 0 05 韓雅玲等 中華醫(yī)學(xué)雜志 2006 86 1093 96 amjcardiol2006 98 8 202m 三聯(lián)抗血小板治療的療效與安全性 p 0 05 主要結(jié)果 30d 三聯(lián)抗血小板治療的隨機(jī)對照研究 2004 12 2006 2 沈陽軍區(qū)總院成功植入支架病例三聯(lián)組 asa 氯吡格雷 西洛他唑 共604例兩聯(lián)組 asa 氯吡格雷 共608例西洛他唑100mgb i d6個(gè)月 氯吡格雷3 12個(gè)月acs占88 7 糖尿病占21 7 植入des占52 2 主要終點(diǎn) 1年主要不良心腦血管事件 macce 次要終點(diǎn) 出血事件 因嚴(yán)重副作用停藥率 amjcardiol2007 100 34l 1年缺血事件 心性死亡 mi 卒中 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)k m曲線 amjcardiol2007 100 34l 1年macce累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)k m曲線 amjcardiol2007 100 34l 三聯(lián)抗血小板治療對血小板功能的影響 cd62ppac 1血小板聚集率 ipa 5 madp20 madp 韓雅玲等 中華內(nèi)科雜志2006 45 635 638 amjcardiol2006 98 8 201m cd62p pac 1 ipa 5 ipa 20 全部患者 acs亞組 三聯(lián)抗血小板治療對血小板功能的影響 p 0 05 韓雅玲等 中華內(nèi)科雜志2006 45 635 638amjcardiol2006 98 8 201m 第3代adp受體拮抗劑 prasugrel cs747 ly640315 需經(jīng)cyp3a4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍 acc2005 替代抗血小板治療 其他新型抗血小板藥物 ipa 20 madp pras clop pras clop 敏感 clop 敏感 pras clop 不敏感 clop 不敏感 prasugrel抗血小板作用強(qiáng)于氯吡格雷 brandtjt acc2005 目前缺乏統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)需提供相關(guān)大規(guī)模隨機(jī)臨床研究證據(jù)需明確強(qiáng)化抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)需明確強(qiáng)化抗血小板治療的效價(jià)比需研發(fā)新型抗血小板藥物需探討個(gè)體化抗血小板治療策略 抗血小板藥物抵抗臨床干預(yù)需解決的問題 thankyou 待情緒稍微冷靜后 阿元才略帶平穩(wěn)的語氣地說 沒錯(cuò) 他是個(gè)小有名氣的鑄劍師 也是個(gè)酒鬼 她說著解開頭上的圍巾 一條暗紅色駭人的疤痕從脖頸根部一直延伸到鎖骨中心 同阿元白皙的肌膚形成對比 但她很快又把圍巾重新圍上 說 那天晚上我和他發(fā)生了爭執(zhí) 酒氣熏熏的他不知用什么東西把我打昏 后來 雖然我被一個(gè)醫(yī)生救活了 但是我的心卻死了 那個(gè)男人不僅給我留下了這條疤痕 還帶走了我的女兒 阿元的語氣冰冷 與之前溫和的樣子截然相反 帶走 白術(shù)不解 我醒來后 別人告訴我 我的丈夫和女兒都失蹤了 所以我猜測 可能是被他帶走了 也可能是被他殺掉了 也有可能是你的女兒自己逃跑了 白術(shù)接下去說 阿元抱住自己的臂膀 低下頭說無限悲哀地說 不管是哪一點(diǎn) 總之 生不見人 死不見尸 從那天之后 阿元繼續(xù)說 我努力忘記過去 忘記那天晚上發(fā)生的事情 我在冰冷的孤獨(dú)中生活了七年 一直在尋找著女兒 就算那希望如同蛛絲一樣細(xì)弱 我也一直在尋找下去 如果不是那個(gè)醫(yī)生救活了我 就算我死了也不會(huì)安息的 阿元嘆氣 道 關(guān)于過去 我已經(jīng)幾乎快忘光了 若不是你來問我 大概我再也不會(huì)記起了 很抱歉 白術(shù)真心誠意地向阿元致歉 阿元搖搖頭 道 不 也許也是好事 因?yàn)槟莻€(gè)醫(yī)生的名字也差點(diǎn)被我忘了 名字 嗯 那個(gè)恩人的名字 阿元稍稍露出微笑 道 我沒有見過他 醒來之后 一直照顧我的鄰居說 那個(gè)大夫的名字叫 厚樸 什么 驚詫同難以言表的微喜混合著一道向白術(shù)襲來 他頓時(shí)覺得逝去的時(shí)間在他的面前