藥學(xué)科研領(lǐng)域的道德

第七章藥學(xué)科研領(lǐng)域的道德 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院龔時薇 科學(xué)與道德 前蘇聯(lián)科學(xué)院生物有機(jī)化學(xué)研究所主任最年輕的科學(xué)院副院長尤里 沃夫欽里克夫 科學(xué)和道德 科學(xué)家必須對自己時代的意識形態(tài)問題有精深的了解 不肩負(fù)起這樣的使命 那么對什么是真什么是假 什么是道德的什么是不道德的 都會失去判別 也都會失去意義 5個世紀(jì)以前法國著名作家弗蘭西斯 拉伯雷 科學(xué)沒有良心就意味著靈魂的毀滅 21世紀(jì)的人道主義 作者 美 保羅 庫爾茲編譯者 肖鋒等出版社 東方出版社出版時間 1998 5 科學(xué)和良心之間 技術(shù)和道德行為之間的這種不平衡沖突已經(jīng)達(dá)到了如此地步 它們?nèi)绻灰杂辛Φ氖侄伪M快地加以解決的話 即使毀滅不了這個星球本身 也會危及整個人類的生存 愛因斯坦在評價居里夫人時曾深刻地指出 第一流人物對于時代和歷史的意義 在其道德品質(zhì)方面 也許比單純的才智成就方面還要大 即使是后者 他們?nèi)Q于品格的程度 也遠(yuǎn)超過通常所認(rèn)為的那樣 科研的意義科學(xué)家的道德責(zé)任 美國研制人類第一顆原子彈的過程 1938年 哈恩成功地把鈾原子核打裂成兩大塊 震動了全球科學(xué)界 匈牙利血統(tǒng)的美國物理學(xué)家西拉德1939年7月邀請了另外兩名匈牙利血統(tǒng)的物理學(xué)家威格納和特勒 一起拜訪了物理學(xué)家愛因斯坦和羅斯?？偨y(tǒng)的私人顧問薩克斯 陳述了研制核武器對于戰(zhàn)爭進(jìn)程可能帶來的巨大影響作用 8月 愛因斯坦即寫信給美國總統(tǒng)羅斯福 詳細(xì)闡述了研制原子彈的重要性 1945年7月16日 美國研制的人類第一顆原子彈試驗(yàn)爆炸成功1945年7月16日 人類第一顆原子彈在美國的新墨西哥州沙漠中爆炸成功 1939年10月11日 美國總統(tǒng)羅斯福下令成立 鈾顧問委會員 1941年7月 英國政府派出科學(xué)家代表團(tuán)到美國 并希望同美國合作研制開發(fā)原子彈 10月11日 美國總統(tǒng)羅斯福也寫信給英國首相丘吉爾建議兩國科學(xué)家合作研制原子彈 1942年 羅斯福決定成立原子彈研究機(jī)構(gòu) 地址設(shè)在紐約 代號為 曼哈頓工程 這一工程投資22億美元 投入人力達(dá)50余萬 曼哈頓工程 由格羅夫斯負(fù)責(zé)全面指揮 芝加哥大學(xué)教授康普頓負(fù)責(zé)裂變材料的制備工作 美籍意大利著名科學(xué)家費(fèi)米負(fù)責(zé)制造原子反應(yīng)堆 物理學(xué)家奧本海默為原子彈總設(shè)計(jì)師 經(jīng)過無數(shù)實(shí)驗(yàn) 費(fèi)米終于發(fā)現(xiàn)钚竟是一種比鈾更加易于分裂的原子炸藥 到1945年 美國人花費(fèi)20多億美元 終于研制成3枚原子彈 分別命名為 小玩意兒 小男孩 和 胖子 1945年7月16日上午5時24分 美國在新墨西哥州阿拉莫戈多的 三一 試驗(yàn)場內(nèi)30米高的鐵塔上 進(jìn)行了人類有史以來的第一次核試驗(yàn) 奧本海默與格羅福斯在一起 1945年7月16日上午5時24分 美國在新墨西哥州阿拉莫戈多的 三一 試驗(yàn)場內(nèi)30米高的鐵塔上 進(jìn)行了人類有史以來的第一次核試驗(yàn) 小玩意兒 钚裝藥重6 1千克 梯恩梯當(dāng)量2 2萬噸 試驗(yàn)中由于核爆炸產(chǎn)生了上千萬度的高溫和數(shù)百億個大氣壓 致使一座30米高的鐵塔被熔化為氣體 并在地面上形成一個巨大的彈坑 核爆炸騰起的煙塵若垂天之云 極為恐怖 在半徑為400米的范圍內(nèi) 沙石被熔化成了黃綠色的玻璃狀物質(zhì) 半徑為1600米的范圍內(nèi) 所有的動物全部死亡 這顆原子彈的威力 要比科學(xué)家們原估計(jì)的大出了近20倍 面對巨大的爆炸 曼哈頓工程負(fù)責(zé)人之一 被稱為 原子彈之父 的著名科學(xué)家奧本海默在核爆觀測站里感到十分震驚 他想起了印度一首古詩 漫天奇光異彩 有如圣靈逞威 只有一千個太陽 才能與其爭輝 我是死神 我是世界的毀滅者 一次原子彈爆炸之后留下的深坑 感謝上天沒有賦予混世魔王希特勒在最后時刻擁有核武器的權(quán)利 投下的第一顆原子彈 美國飛行員保羅 蒂貝茨在日本廣島投下第一顆原子彈 14萬人死亡 死去了14萬人死亡 但拯救了更多人的生命 1945年8月15 日本投降 結(jié)束了太平洋地區(qū)的戰(zhàn)爭 錢學(xué)森的科研精神 兩彈一星 勛章獲得者對于金錢 他戲稱 我姓錢 但是我不愛錢 70歲以后錢老不斷地寫辭職報(bào)告 要求辭去國防科委副主任 中國科協(xié)主席 全國政協(xié)副主席等職 甚至要求免去自己中科院學(xué)部委員 院士稱號 錢學(xué)森獲得 2007年度 感動中國 人物 的頒獎詞中說道 在他心里 國為重 家為輕 科學(xué)最重 名利最輕 他是知識的寶藏 是科學(xué)的旗幟 是中華民族知識分子的典范 科學(xué)研究的意義 人類最基本的實(shí)踐活動之一 是社會發(fā)展最重要的推動力 基本任務(wù)是解決人類對客觀世界 不知 與 知 不能 與 能 的矛盾 人類對客觀世界的認(rèn)識正是通過科學(xué)研究而實(shí)現(xiàn)的 人類對客觀世界的改造也是通過科學(xué)研究這個必不可少的過程而達(dá)到目的的 醫(yī)藥科研的意義 人類為滿足自身健康需求 以認(rèn)識生命現(xiàn)象和完善人類自身的生命為目的而展開的研究實(shí)踐活動 解決的問題 人類對自身生命 健康 疾病等現(xiàn)象及其相互之間關(guān)系的 不知 與 知 不能 與 能 想做 與 能做 之間的矛盾 任務(wù) 發(fā)現(xiàn)人類生命的本質(zhì)和規(guī)律 揭示疾病與健康發(fā)展的客觀過程與規(guī)律 探詢戰(zhàn)勝疾病 增進(jìn)人類身心健康與長壽的有效的醫(yī)藥學(xué)手段 藥品對人類社會的價值 青霉素 拯救了千百萬肺炎 腦膜炎 膿腫 敗血癥患者的生命 及時搶救了許多傷病員 1954年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 奎寧 瘧疾病人得以治愈人工合成結(jié)晶胰島素 1966年 挽救糖尿病病人的生命 改善糖尿病病人的癥狀和生活質(zhì)量 青霉素的發(fā)現(xiàn)過程 二十世紀(jì)重大的藥物災(zāi)難 安全性有效性 醫(yī)藥科研道德的意義 科學(xué)求真 道德求善 求真是揚(yáng)善的基礎(chǔ) 揚(yáng)善是求真的目的 醫(yī)藥科研的道德問題 由于醫(yī)學(xué)科研直接涉及人的生命 在研究的目的 方法和手段的選擇上 實(shí)驗(yàn)方式的采用上 實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及成果應(yīng)用方面 都與參與研究的各方面的利益密切相關(guān) 在研究過程中的矛盾 1 實(shí)驗(yàn)者本身的勞動價值 科學(xué)聲譽(yù) 地位與受試者的生命利益 健康利益之間2 受試者的身心健康利益與科學(xué)發(fā)展利益之間3 少數(shù)受試者的實(shí)驗(yàn)風(fēng)險與社會廣大人群的健康利益需要之間4 醫(yī)藥學(xué)自身的治療價值與醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的科學(xué)價值之間在這些矛盾面前 醫(yī)藥科研人員應(yīng)該如何選擇自己的行為 如何確保自己的行為符合醫(yī)藥學(xué)人道主義的性質(zhì) 符合人類整體健康利益和受試者個人至高無上的生命利益的需要 有時是非常困難的 案例1 默沙東 萬絡(luò)事件 萬絡(luò) 主要成分是羅非昔布 用于治療骨關(guān)節(jié)炎 緩解疼痛和治療原發(fā)性痛經(jīng) 藥品使用說明書記錄的不良反應(yīng)包括 下肢水腫 高血壓 心口灼熱 消化不良 上腹不適 惡心和腹瀉 罕見由口腔潰瘍的報(bào)告 2005年8月19日 美國德克薩斯州安格勒頓的法庭做出判決 認(rèn)定默克公司生產(chǎn)的消炎鎮(zhèn)痛藥 萬絡(luò) 導(dǎo)致原告卡羅爾 厄恩斯特的丈夫死亡 陪審團(tuán)以10比2的比例贊成判令美國默克公司賠償原告醫(yī)療損害賠償金共計(jì)2 53億美元 原告律師收集到大量證據(jù)證明 默克公司把企業(yè)利益至于患者安全之上 其中最致命的文件是1997年 即 萬絡(luò) 上市之前兩年 公司研究人員在一份電子郵件中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和討論過 萬絡(luò) 對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的副作用 但如果不向FDA報(bào)告 可以產(chǎn)生2 29億美元的利潤 截至2007 9 30 默沙東公司面臨的萬絡(luò)訴訟案達(dá)2 66萬宗 其中潛在的集體訴訟264宗 2007 11 09 默沙東公司宣布如果在2008 3 1以前 85 的訴訟人同意接受和解條款 默沙東將用48 5億美元建立2個以上的基金 庭外和解萬絡(luò)訴訟案 其中40億美元用于和解涉及心肌梗死的訴訟 8 5億美元用于和解涉及缺血性卒中的起訴 新藥研發(fā)的過程 新藥開發(fā)的程序 新藥研發(fā)領(lǐng)域的道德 研發(fā)者的道德政策制定者與執(zhí)行者的道德成果分享的道德知識產(chǎn)權(quán)使用的道德 1 如何確保新藥研發(fā)過程數(shù)據(jù)的可靠性和科學(xué)性 2 如何保護(hù)受試者和患者用藥的安全與有效 3 如何保護(hù)新藥研制者的利益 激發(fā)研制者的積極性 4 如何創(chuàng)建良好的外在條件與研制開發(fā)者優(yōu)良的內(nèi)在道德素養(yǎng)的有機(jī)統(tǒng)一 一 醫(yī)藥科研中的道德要求 一般道德要求 讀史使人明智 讀詩使人靈秀 數(shù)學(xué)使人周密 哲理使人深刻 倫理學(xué)使人莊重 邏輯修辭使人善辯 總之 知識能塑造人的性格 培根 論求知 以銅為鑒 可正衣冠 以古為鑒 可知興替 以人為鑒 可明得失 醫(yī)藥科研中的道德要求之一 具有實(shí)事求是的精神 科學(xué)研究中實(shí)事求是是什么呢 研究以事實(shí)和科學(xué)理論為依據(jù) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要具有科學(xué)性和可行性 在實(shí)驗(yàn)中要嚴(yán)格遵守操作規(guī)程 保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性 可靠性和可重復(fù)性 GLP GCP觀察實(shí)驗(yàn)要認(rèn)真 如實(shí)記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 客觀地記錄實(shí)驗(yàn)反映 不得隱瞞編造實(shí)驗(yàn)結(jié)果 科研工作總結(jié) 撰寫科研論文要尊重客觀事實(shí) 對于實(shí)驗(yàn)中獲得的各種數(shù)據(jù) 原始材料 經(jīng)過歸納 科學(xué)統(tǒng)計(jì)處理 通過科學(xué)思維進(jìn)行抽象和概括 作出符合實(shí)際的總結(jié)和科學(xué)結(jié)論 報(bào)道科研成果要實(shí)事求是 科學(xué)家的故事1 巴甫洛夫 著名的生理學(xué)家巴甫洛夫也非常注重事實(shí) 他在解剖狗的時候 細(xì)心地?cái)?shù)著從玻璃管中流出來的狗的唾液 把數(shù)字詳細(xì)地記下來 一干就是四五個小時 他對青年們說 你們要學(xué)會研究事實(shí) 對比事實(shí) 積聚事實(shí) 應(yīng)當(dāng)百折不撓地探求支配事實(shí)的規(guī)律 真正的關(guān)注事實(shí) 研究事實(shí) 在事實(shí)的基礎(chǔ)上進(jìn)行科學(xué)推理 是醫(yī)藥科研人員必備的思想素養(yǎng) 只有立足于客觀事實(shí)才能經(jīng)得住時間的考驗(yàn) 真理只能建立在客觀事實(shí)的基礎(chǔ)上 醫(yī)藥科研中的道德要求之二 堅(jiān)持真理的勇氣 科學(xué)家的故事2 尼古拉 哥白尼 1473年2月19日 1543年5月24日 波蘭天文學(xué)家 是第一位提出太陽為中心 日心說的歐洲天文學(xué)家 一般認(rèn)為他著的 天體運(yùn)行論 是現(xiàn)代天文學(xué)的起步點(diǎn) 他指出地球不是宇宙的中心 而是同五大行星一樣圍繞太陽這個不變的中心運(yùn)行的普通行星 其自身又以地軸為中心自轉(zhuǎn) 動搖了歐洲中世紀(jì)宗教神學(xué)的理論基礎(chǔ) 由于時代的局限 哥白尼只是把宇宙的中心從地球移到了太陽 并沒有放棄宇宙中心論和宇宙有限論 最聳人聽聞的事件莫過于是意大利人布魯諾 GiordanoBruno 1547 1600 之死 他是多明尼克派 Dominican 的教士 他從哥白尼的系統(tǒng)向外推展 否定了天球之說 他出版了 無限宇宙論 明白地主張 太陽是眾多的恒星之一 地球亦是行星之一 更主張人類在宇宙中也不是惟一的 這種主張與當(dāng)時教會對圣經(jīng)的解讀起了嚴(yán)重沖突 他在1600年被判火刑 在羅馬當(dāng)眾焚尸 恩格斯在 自然辯證法 中評價哥白尼的 天體運(yùn)行論 說 自然科學(xué)借以宣布其獨(dú)立并且好像是重演路德焚燒教諭的革命行動 便是哥白尼那本不朽著作的出版 他用這本書 雖然是膽怯地而且可說是只在臨終時 來向自然事物方面的教會權(quán)威挑戰(zhàn) 從此自然科學(xué)便開始從神學(xué)中解放出來 醫(yī)藥科研中的道德要求之三 團(tuán)結(jié)協(xié)作的群體意識 科學(xué)家的故事3 達(dá)爾文 2009年2月12日是英國杰出的生物學(xué)家 進(jìn)化論的主要奠基人查爾斯 達(dá)爾文誕辰200周年紀(jì)念日 人們?yōu)槭裁匆o(jì)念達(dá)爾文 1859年 150年前 達(dá)爾文用22年時間撰寫的 物種起源 一書正式出版 此書提出了生物進(jìn)化論學(xué)說 從而摧毀了各種唯心的神造論和物種不變論 達(dá)爾文從一名神學(xué)學(xué)生到進(jìn)化論奠基人的 進(jìn)化 是植根于實(shí)踐的科學(xué)精神在他個人身上的體現(xiàn)和勝利 他提出的對人類社會產(chǎn)生巨大影響的進(jìn)化論觀點(diǎn) 也一直在不斷更新的科學(xué)實(shí)踐中進(jìn)化著自身 20世紀(jì)初遺傳學(xué)建立之后 一些科學(xué)家將新發(fā)現(xiàn)的基因遺傳規(guī)律和達(dá)爾文進(jìn)化論相結(jié)合 綜合群體遺傳學(xué) 分子生物學(xué)等多領(lǐng)域的知識 發(fā)展了達(dá)爾文學(xué)說 建立了更為合理的現(xiàn)代綜合進(jìn)化論 還有科學(xué)家針對考古發(fā)現(xiàn)的古生物進(jìn)化中明顯的不連續(xù)性和跳躍性 提出了 間斷平衡 的進(jìn)化模式 以彌補(bǔ)達(dá)爾文理論 漸進(jìn) 進(jìn)化模式的缺點(diǎn) 今天基因科技的高速發(fā)展 又為將來根據(jù) 概念 而不是自然選擇來培育新物種提供了可能 達(dá)爾文的進(jìn)化論又將面臨新的挑戰(zhàn)和 進(jìn)化 在達(dá)爾文誕辰200周年之際 全世界紀(jì)念這位科學(xué)史上的偉人 也許重點(diǎn)不應(yīng)在僅樹立一個供崇拜的偶像 以及對他的原始進(jìn)化論觀點(diǎn)的反復(fù)宣講 而是去體會他在當(dāng)時紛繁復(fù)雜的背景下依靠實(shí)踐開創(chuàng)出一片新天地的科學(xué)精神 以及科學(xué)家們在實(shí)踐中推動達(dá)爾文理論遺產(chǎn)不斷 進(jìn)化 和發(fā)展的科學(xué)態(tài)度 1858年 達(dá)爾文收到英國青年科學(xué)家華萊士寄來的論文 與其理論十分相似 這令他一度很是痛苦 由于他保留了多年前的書稿提綱和通信 這才證明自己并非抄襲 這時的達(dá)爾文想到的不是搶先發(fā)表自己的文章以取得首創(chuàng)權(quán) 而是決定只發(fā)表華萊士的文章 后來經(jīng)別人再三勸說 達(dá)爾文才聯(lián)名發(fā)表了自己的觀點(diǎn) 華萊士知道這一切以后也謙虛地表明 達(dá)爾文比自己高明 他建議把生物進(jìn)化論命名為 達(dá)爾文主義 他自己則以 達(dá)爾文主義者 的身份而感到自豪 醫(yī)藥科研人員的基本道德品質(zhì) 1 仁愛之心2 有志之士3 勤奮刻苦 堅(jiān)忍不拔4 正直 嚴(yán)謹(jǐn) 熱情5 謙虛謹(jǐn)慎 永不自滿6 不斷進(jìn)取 勇于獻(xiàn)身7 對人類和社會利益的責(zé)任感8 具有創(chuàng)新精神 錢學(xué)森的語錄 我認(rèn)為今天科學(xué)技術(shù)不僅僅是自然科學(xué)與工程技術(shù) 而是人認(rèn)識客觀世界 改造客觀世界的整個的知識體系 而這個體系的最高概括是馬克思主義哲學(xué) 我們不能人云亦云 這不是科學(xué)精神 科學(xué)精神最重要的就是創(chuàng)新 正確的結(jié)果 是從大量錯誤中得出來的 沒有大量錯誤作臺階 也就登不上最后正確結(jié)果的高座 Nothingisfinal 沒有什么認(rèn)識是最后的 Knowledgewasboundless 學(xué)無止境 高等學(xué)校的學(xué)習(xí) 是打基礎(chǔ)的時期 應(yīng)該強(qiáng)調(diào)學(xué)好基礎(chǔ)課程 科學(xué)工作千萬不能固執(zhí)己見 缺乏勇于認(rèn)錯的精神 是會吃大虧的 二 新藥臨床前研究中的道德要求 將藥品分為新藥和仿制藥 將新藥由現(xiàn)行的 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品 調(diào)整為 未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品 根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性 將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥 將仿制藥由現(xiàn)行的 仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 調(diào)整為 仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品 根據(jù)上述原則 調(diào)整藥品注冊分類 仿制藥審評審批要以原研藥品作為參比制劑 確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致 開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn) 允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請注冊新藥 在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時 只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn) 不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評 改進(jìn)藥品臨床試驗(yàn)審批 允許境外未上市新藥經(jīng)批準(zhǔn)后在境內(nèi)同步開展臨床試驗(yàn) 鼓勵國內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與國際多中心臨床試驗(yàn) 符合要求的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可在注冊申請中使用 對創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請 重點(diǎn)審查臨床價值和受試者保護(hù)等內(nèi)容 強(qiáng)化申請人 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及倫理委員會保護(hù)受試者的責(zé)任 落實(shí)申請人主體責(zé)任 按照國際通用規(guī)則制定注冊申請規(guī)范 申請人要嚴(yán)格按照規(guī)定條件和相關(guān)技術(shù)要求申請 將現(xiàn)由省級食品藥品監(jiān)管部門受理 食品藥品監(jiān)管總局審評審批的藥品注冊申請 調(diào)整為食品藥品監(jiān)管總局網(wǎng)上集中受理 對于不符合規(guī)定條件與相關(guān)技術(shù)要求的注冊申請 由食品藥品監(jiān)管總局一次性告知申請人需要補(bǔ)充的內(nèi)容 進(jìn)入技術(shù)審評程序后 除新藥及首仿藥品注冊申請外 原則上不再要求申請人補(bǔ)充資料 只作出批準(zhǔn)或不予批準(zhǔn)的決定 我國對臨床前藥物研究的管理要求 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 九章四十五條 第一章總則第二章組織機(jī)構(gòu)和人員第三章實(shí)驗(yàn)設(shè)施第四章儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)材料第五章標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程第六章研究工作的實(shí)施第七章資料檔案第八章監(jiān)督檢查第九章附則 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 局令第2號 頒布機(jī)構(gòu)國家食品藥品監(jiān)督管理局實(shí)施時間2003年9月1日法律性質(zhì)部門規(guī)章法律依據(jù) 中華人民共和國藥品管理法 目的為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量 確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性 完整性和可靠性 保障人民用藥安全 范圍適用于為申請藥品注冊而進(jìn)行的非臨床研究 自2003年10月1日起 SFDA逐步要求為藥品申報(bào)注冊而進(jìn)行的藥物非臨床安全性評價研究必須在符合GLP要求的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行 非臨床研究 為評價藥物安全性 在實(shí)驗(yàn)室條件下 用實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行的各種毒性試驗(yàn) 包括單次給藥的毒性試驗(yàn) 反復(fù)給藥的毒性試驗(yàn) 生殖毒性試驗(yàn) 遺傳毒性試驗(yàn) 致癌試驗(yàn) 局部毒性試驗(yàn) 免疫原性試驗(yàn) 依賴性試驗(yàn) 毒代動力學(xué)試驗(yàn)及與評價藥物安全性有關(guān)的其它試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)系統(tǒng) 指用于毒性試驗(yàn)的動物 植物 微生物以及器官 組織 細(xì)胞 基因等 臨床前藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行 GLP 研究機(jī)構(gòu)必須具有與試驗(yàn)研究項(xiàng)目相適應(yīng)的條件 并應(yīng)當(dāng)保證所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性 單獨(dú)申請藥物制劑所使用的化學(xué)原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號 進(jìn)口藥品注冊證 或者 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 不具有的必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn) 有境外藥物研究機(jī)構(gòu)提供的藥物試驗(yàn)研究資料的 必須附有境外藥物研究機(jī)構(gòu)出具的的證明文件 并須經(jīng)SFDA認(rèn)可 藥物臨床前研究應(yīng)當(dāng)參照SFDA發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行 目前我國實(shí)施 中出現(xiàn)的問題 法規(guī)體系尚不健全 候選新藥造假者時有發(fā)生 缺乏處理辦法和法律依據(jù) 投入嚴(yán)重不足 具體要求不夠 沒有監(jiān)督檢查 沒有開展認(rèn)證工作 管理力度不大 缺少學(xué)科帶頭人和管理人才 至今尚沒有真正符合國際標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室 新藥評審中有關(guān)安全性評價的資料存在的主要問題有 非毒理學(xué)與非藥理學(xué)家負(fù)責(zé)毒理學(xué)評價研究實(shí)驗(yàn)操作人員對毒理學(xué)不熟悉動物飼養(yǎng)員不是專業(yè)人員實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不科學(xué)實(shí)驗(yàn)記錄不全原始記錄缺陷觀察記錄不細(xì)不準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)處理不準(zhǔn)確實(shí)驗(yàn)室設(shè)施不健全先進(jìn)儀器缺乏動物飼養(yǎng)管理設(shè)施不符合要求環(huán)境控制達(dá)不到要求等 馬鳳余等 論加強(qiáng)藥品非臨床研究質(zhì)量管理提高藥品安全性研究的對策 中國衛(wèi)生事業(yè)管理 2004年第5期 動物的生命權(quán)利問題 醫(yī)藥學(xué)研究離不開動物實(shí)驗(yàn) 人們借用于動物實(shí)驗(yàn)來探索生命的起源 揭示遺傳的奧秘 研究各種疾病的機(jī)理 攻克各種疑難疾病 特別是在藥學(xué)的發(fā)展中動物實(shí)驗(yàn)更是不可替代的 它們作為人的替身 承擔(dān)著安全評價和效果實(shí)驗(yàn) 并成為科學(xué)交流 成果比較的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 由于動物實(shí)驗(yàn)的重要性 實(shí)驗(yàn)動物自然成為促進(jìn)人類醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的有功之臣 同樣作為生命的載體 實(shí)驗(yàn)動物理應(yīng)受到人們特別是醫(yī)藥科研人員的尊重和善待 動物的生命權(quán)利從根本上說應(yīng)體現(xiàn)在人類善待動物的態(tài)度和行為上 在醫(yī)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)中 為了人類的利益 動物實(shí)驗(yàn)不可能取消 重要的問題是如何限制實(shí)驗(yàn)給動物造成的痛苦 使實(shí)驗(yàn)動物在實(shí)驗(yàn)過程中免遭不必要的傷害 各國都為此制定了動物實(shí)驗(yàn)管理法律 既保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性 也保護(hù)了實(shí)驗(yàn)用動物免受不必要的損傷 動物的分類 國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn) 動物被分為農(nóng)場動物 實(shí)驗(yàn)動物 伴侶動物 工作動物 娛樂動物和野生動物6類 動物福利被普遍理解為讓動物享有免受饑渴的自由 生活舒適的自由 免受痛苦的自由 生活無恐懼感和悲傷感的自由以及表達(dá)天性的自由 1822年世界上第一部與動物福利有關(guān)的法律在愛爾蘭通過 1873年美國在聯(lián)邦法中就記載了人道地對待動物的立法條文 到1976年 在有關(guān)動物保護(hù)法規(guī)中明確規(guī)定了有關(guān)動物容器 運(yùn)轉(zhuǎn)和保護(hù)的標(biāo)準(zhǔn) 全文共有16大項(xiàng) 1979年 美國國立衛(wèi)生研究院在撥款并用獎勵方式支持科研 生物醫(yī)學(xué)研究中對動物的保護(hù)政策 在申請科研基金和簽訂合同時必須闡明動物種類 數(shù)量 在實(shí)驗(yàn)中是否采取措施避免對動物引起不必要的傷害或破輕動物的痛苦 對此 科學(xué)基金評審團(tuán)可根據(jù)對待動物保護(hù)的規(guī)定 對申請報(bào)告進(jìn)行評定 歐美各國 加拿大 日本 韓國及均制訂了相應(yīng)的動物福利法法律文件 動物福利法的發(fā)展史 1988年我國出臺 野生動物保護(hù)法 明確野生動物的法律地位 但對其他動物的保護(hù)還沒有立法 1988 11 14國務(wù)院批準(zhǔn)以國家科委第2號令頒發(fā) 實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例 1998 1 25衛(wèi)生部令第55號發(fā)布 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物管理實(shí)施細(xì)則 2000 6 20SDA關(guān)于加強(qiáng)藥品研究用實(shí)驗(yàn)動物管理的通知 我國的 實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例 1988 第十三條實(shí)驗(yàn)動物必須飼喂質(zhì)量合格的全價飼料 霉?fàn)€ 變質(zhì) 蟲蛀 污染的飼料 不得用于飼喂實(shí)驗(yàn)動物 直接用作飼料的蔬菜 水果等 要經(jīng)過清洗消毒 并保持新鮮 第十四條一級實(shí)驗(yàn)動物的飲水 應(yīng)當(dāng)符合城市生活飲水的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 二 三 四級實(shí)驗(yàn)動物的飲水 應(yīng)當(dāng)符合城市生活飲水的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)滅菌處理 第十五條實(shí)驗(yàn)動物的墊料應(yīng)當(dāng)按照不同等級實(shí)驗(yàn)動物的需要 進(jìn)行相應(yīng)處理 達(dá)到清潔 干燥 吸水 無毒 無蟲 無感染源 無污染 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物管理實(shí)施細(xì)則 第三章醫(yī)學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的應(yīng)用第十三條從事醫(yī)學(xué)動物實(shí)驗(yàn)和藥品 生物制品 保健食品 化妝品等安全評價實(shí)驗(yàn)的單位 必須取得相應(yīng)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物管理委員會頒發(fā)的 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物環(huán)境設(shè)施合格證書 第十四條進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)的研究課題在進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)前 應(yīng)當(dāng)向同級醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物管理委員會提出研究報(bào)告 經(jīng)專家論證后方可進(jìn)行 第十六條進(jìn)行各種動物實(shí)驗(yàn)時 應(yīng)當(dāng)按動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求進(jìn)行 要善待動物 手術(shù)時進(jìn)行必要的無痛麻醉 關(guān)于加強(qiáng)藥品研究用實(shí)驗(yàn)動物管理的通知 從事動物實(shí)驗(yàn)的工作人員應(yīng)愛護(hù)和珍惜使用實(shí)驗(yàn)動物 并妥善處理動物排泄物和動物尸體 不得污染環(huán)境 對動物生命權(quán)利的尊重應(yīng)體現(xiàn)在日常對待動物的管理和使用方面 在動物生活環(huán)境的設(shè)置方面 應(yīng)保證動物的生存需要 如清潔 通風(fēng) 遺光 適當(dāng)?shù)木幼∶芏?必要的活動空間 噪聲控制等 動物的飲食必須保證衛(wèi)生 營養(yǎng)全面 飼料配比科學(xué) 食具要清洗 符合衛(wèi)生要求 在使用動物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時 要盡量減輕動物的痛苦 避免不必要的傷害 如必要的消毒 麻醉 絕不允許不經(jīng)麻醉而進(jìn)行活體解剖等極具痛苦的實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)后要認(rèn)真處理傷口 給實(shí)驗(yàn)動物以 人道 的對待 對實(shí)驗(yàn)動物的尸體要給以妥善處理 不得亂扔亂放甚至陳尸街頭 要深埋或火化 既是為了安全 也是對動物本身的尊重 尊重動物的生命權(quán)利是醫(yī)藥科研人員應(yīng)具備的道德素質(zhì)之一 實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例 修改動向 日前報(bào)送國家科技部審批的 實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例 修訂稿 中 主持起草該條例的中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)會副秘書長賀爭鳴透露 條例 中新增的 福利 一章 是我國首次將 動物福利 列入法律條文中 用充滿人情味的詞句規(guī)定了人們在使用實(shí)驗(yàn)動物時 該怎樣做 允許怎樣做 禁止怎樣做 動物福利首次寫入國家法規(guī) 實(shí)驗(yàn)人員要愛護(hù)動物 不得虐待 傷害動物 在符合科學(xué)原則的情況下 開展動物替代方法研究 在不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的情況下 采取有效措施避免給動物造成不必要的不安 痛苦和傷害 實(shí)驗(yàn)后采取最少痛苦的方法處置動物 三 新藥臨床研究中的道德要求 1 基本要求藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施 臨床研究必須執(zhí)行 GCP 藥物的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn) 1 臨床試驗(yàn)的分期及最低病例數(shù)要求 臨床試驗(yàn)分為四期 申請新藥注冊應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I II III期臨床試驗(yàn) 有些情況下可僅進(jìn)行II期和III期 或者III期臨床試驗(yàn) 罕見病 特殊病種及其他情況 要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的 必須經(jīng)SFDA審批 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn) 人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué) 為制定給藥方案提供依據(jù) 治療作用初步評價階段 初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 治療作用確證階段 為進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 評價利益 風(fēng)險關(guān)系 最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù) 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和ADR 評價在普通或者特殊人群中使用的利益 風(fēng)險關(guān)系 改進(jìn)給藥劑量等 病例數(shù)目的 2 人體實(shí)驗(yàn)中的道德要求 人體實(shí)驗(yàn)是醫(yī)藥科研的一種特殊手段和表現(xiàn)形式 它以人作為受試者和研究對象 運(yùn)用科學(xué)的手段 有目的 有控制地對受試者進(jìn)行試治 試驗(yàn) 觀察等項(xiàng)研究 以最后驗(yàn)證新藥對人的作用與價值 它是新藥研究的最后環(huán)節(jié) 人體實(shí)驗(yàn)中應(yīng)正確處理 科學(xué)研究主體與客體的關(guān)系 醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展與人的生命利益 現(xiàn)實(shí)與長遠(yuǎn)利益之間的關(guān)系 等等 3 人體實(shí)驗(yàn)中的道德準(zhǔn)則 1 紐倫堡醫(yī)生審判與紐倫堡法典的形成 1946 1949 NurembergdoctorsTrialandformulationoftheNurembergCode 1946 1949 23名納粹醫(yī)生被帶上法庭 紐倫堡醫(yī)生審判 一次導(dǎo)致氣性壞疽實(shí)驗(yàn)給腿部留下的傷疤 而這個實(shí)驗(yàn)僅是要觀察硫磺對這類感染的作用 美國醫(yī)學(xué)專家亞歷山大在審訊中指著Dzido腿上的疤痕 她是波蘭地下工作者 德國集中營醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的受害者 德國紐倫堡 1946年12月22日 其他不人道的試驗(yàn) 數(shù)以千計(jì)的猶太人被迫參加不人道的試驗(yàn) 在兒童身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性創(chuàng)傷和燒傷試驗(yàn) 僅僅是為了觀察傷情的自然發(fā)展過程 在未得到受試者同意的情況下進(jìn)行了長期饑餓的實(shí)驗(yàn) 以觀察饑餓時的癥狀 這樣的實(shí)驗(yàn)造成了不必要的疼痛 痛苦和死亡 對受試者沒有任何益處 且缺乏足夠的科學(xué)依據(jù) 在審判中一個讓人深思的現(xiàn)象是 這些納粹醫(yī)生并未對他們的所作所為表現(xiàn)出任何悔意 他們聲稱他們是以科學(xué)的名義進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的 但在科學(xué)的名義下 很多人受到苦難折磨 很多人死亡 做為這次審判的結(jié)局 在1948年頒布了紐倫堡法典 目的是為了防止這類暴行的再現(xiàn) 紐倫堡法典 主要內(nèi)容 1 受試者必須知情同意 2 實(shí)驗(yàn)對社會有利 且非懂不可 3 人體實(shí)驗(yàn)前應(yīng)有完備的動物實(shí)驗(yàn) 4 實(shí)驗(yàn)應(yīng)避免給受試者以精神和肉體的痛苦和創(chuàng)傷 5 實(shí)驗(yàn)的危險性不得超過人道主義的重要性 6 禁止進(jìn)行估計(jì)受試者有可能傷殘或死亡的實(shí)驗(yàn) 7 實(shí)驗(yàn)中如發(fā)現(xiàn)受試者有可能傷殘或死亡 應(yīng)立即停止實(shí)驗(yàn) 8 精心安排 采取一切措施杜絕實(shí)驗(yàn)發(fā)生意外傷殘 9 在試驗(yàn)進(jìn)行中的任何時間受試者有權(quán)退出 10 實(shí)驗(yàn)必須由受過科學(xué)訓(xùn)練的人進(jìn)行 2 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會發(fā)表的 赫爾辛基宣言 1964年 WorldMedicalAssociation sDeclarationofHelsinki 1964年芬蘭赫爾辛基 第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會上通過了 指導(dǎo)醫(yī)務(wù)衛(wèi)生工作者從事包括以人作為受試者的生物醫(yī)學(xué)研究方面的建議 即 赫爾辛基宣言 新的規(guī)定 應(yīng)由一個獨(dú)立的倫理委員會批準(zhǔn)研究方案 研究者應(yīng)對受試者的醫(yī)療照顧負(fù)責(zé)的觀念 參加者的知情同意應(yīng)以書面形式報(bào)告 而非口頭同意 赫爾辛基宣言 的主要內(nèi)容 認(rèn)識到涉及人體的研究必須以可靠的實(shí)驗(yàn)室和動物研究為基礎(chǔ) 提出人體研究的方案需要由適當(dāng)和獨(dú)立的委員會 即機(jī)構(gòu)審查委員會 IRB 或獨(dú)立的倫理委員會進(jìn)行評價 審議 評價和指導(dǎo) 提出人體研究只能由有資格的研究人員進(jìn)行 提出受試者的權(quán)利必須受到尊重 提出如果危害不可預(yù)知 應(yīng)避免該試驗(yàn) 如果危害大于獲益 應(yīng)中止試驗(yàn) 如果在臨床試驗(yàn)中發(fā)生意外的副作用 必須進(jìn)行確認(rèn) 討論 試驗(yàn)可能被中止以避免更多人出現(xiàn)副作用 赫爾辛基宣言 的指導(dǎo)思想 1 堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究堅(jiān)持醫(yī)藥學(xué)的人道目的是進(jìn)行醫(yī)藥科研的前提和宗旨 2 維護(hù)受試者利益 對于受實(shí)驗(yàn)者或其他人們利害關(guān)系的重要性 一定要始終壓倒對科學(xué)研究和人類社會方面的影響 科學(xué)研究工作的正義性服從于保護(hù)他或她的完整 這個原則必須永遠(yuǎn)受到重視 用人作實(shí)驗(yàn) 科學(xué)和社會的利益絕不能高于受試者的利益 3 尊重受試者的人格和知同意的權(quán)利 所有醫(yī)藥科研人員必須知道 受試者具有自己完整的人格尊嚴(yán) 人身權(quán)利和自由 實(shí)驗(yàn)者必須給予他們完全的尊重 包括他們自主的知情同意的權(quán)利 研究者應(yīng)做 介紹所要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn) 使他們清楚地了解實(shí)驗(yàn)的目的 方法 過程以及實(shí)驗(yàn)對他們自身可能造成的各種影響 使他們在充分知情的前提下 在沒有任何壓力的情況下自主地做出決定 自主選擇自己的行為 4 堅(jiān)持科學(xué)性原則 關(guān)于人體實(shí)驗(yàn)應(yīng)遵循的科學(xué)性原則內(nèi)容包括 實(shí)驗(yàn)必須符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原理 實(shí)驗(yàn)程序的設(shè)計(jì)必須得到科學(xué)的說明 除對人類特有的部分疾病研究以外 人體實(shí)驗(yàn)必須有充分的動物實(shí)驗(yàn)依據(jù) 實(shí)驗(yàn)要由勝任者進(jìn)行并由勝任者監(jiān)督 發(fā)表科研成果要準(zhǔn)確 要有責(zé)任感 醫(yī)藥科學(xué)研究應(yīng)該是一絲不茍 嚴(yán)格準(zhǔn)確 精益求精的精神等等 5 全面把握整體性的原則 赫爾辛基宣言 中規(guī)定 保障科研受試者完整性的權(quán)利 減少在研究時對受試者肉體和精神的完整性以及時其人格的打擊 赫爾辛基宣言 的基本精神是指導(dǎo)醫(yī)藥人體實(shí)驗(yàn)的根本性道德原則 3 其他的研究道德原則 美國的貝爾蒙特報(bào)告 BelmontReport 1974年 美國國會任命了一個國家委員會 以審核臨床研究的基本原則和倫理問題 這個委員會提出了一份名為Belmont的報(bào)告 自主性 受益性和公正性原則 涉及人體生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理指南 1982年 InternationalEthicalGuidelinesforBiomedicalResearchInvolvingHumanSubjects1982國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會 CIOMS 和世界衛(wèi)生組織 WHO 制定了第一版2002年修訂成第四版國際協(xié)調(diào)會議藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 ICH GCP 但僅有赫爾辛基宣言等道德原則是不夠的 第一個案例是Willowbrook州立學(xué)校事件 患有智力發(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒以觀察疾病的進(jìn)程和發(fā)現(xiàn)何種方法可以保護(hù)人們免患疾病 第二個案例是猶太慢性病醫(yī)院事件 終末期的患者被接種活癌細(xì)胞以觀察癌癥能否以這種方式傳播 第三個案例Tuskegee實(shí)驗(yàn) 在該實(shí)驗(yàn)中 從1930 1970年間阿拉巴馬的一組黑人患了梅毒后多年未予以治療 以觀察梅毒的自然病程 1977年 美國FDA頒布了 聯(lián)邦管理法典 它們適用于在美國進(jìn)行的所有臨床研究 本法規(guī)還提出了一個新的概念 即臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念 它不僅包括了研究的倫理方面的考慮 也提出了高質(zhì)量數(shù)據(jù)的概念 以保證研究結(jié)果可靠 我國 1998年3月我國參照這一原則制定了 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 試行 1999年底修改后的 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 正式頒布 2003年9月1日再次修訂 政府對人民生存權(quán)利的尊重 給患者的生命和健康上了科學(xué)保險 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 局令第3號 頒布機(jī)構(gòu)SFDA實(shí)施時間2003年9月1日法律性質(zhì)部門規(guī)章法律依據(jù) 中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例 參照國際公認(rèn)原則目的保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范 結(jié)果科學(xué)可靠 保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全 GCP是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 包括方案設(shè)計(jì) 組織實(shí)施 監(jiān)查 稽查 記錄 分析總結(jié)和報(bào)告 臨床試驗(yàn) ClinicalTrial 指任何在人體 病人或健康志愿者 進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究 以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用 不良反應(yīng)及 或試驗(yàn)藥物的吸收 分布 代謝和排泄 目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性 知情同意 InformedConsent 指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后 受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程 須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明 知情同意書 InformedConsentForm 是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明 研究者需向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì) 試驗(yàn)?zāi)康?可能的受益和風(fēng)險 可供選用的其他治療方法以及符合 赫爾辛基宣言 規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等 使受試者充分了解后表達(dá)其同意 倫理委員會 EthicsCommittee 由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員 法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織 其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德 并為之提供公眾保證 確保受試者的安全 健康和權(quán)益受到保護(hù) 該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 第一章總則第二章臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件第三章受試者的權(quán)益保障第四章試驗(yàn)方案第五章研究者的職責(zé)第六章申辦者的職責(zé)第七章監(jiān)查員的職責(zé)第八章記錄與報(bào)告 第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析第十章試驗(yàn)用藥品的管理第十一章質(zhì)量保證第十二章多中心試驗(yàn)第十三章附則 從三個方面考察對受試者權(quán)益的保護(hù) 一是強(qiáng)調(diào)了 赫爾辛基宣言 的原則 二是明確了受試者應(yīng)對有關(guān)臨床試驗(yàn)的情況享有知情權(quán) 三是規(guī)定了研究單位必須成立倫理委員會 規(guī)范 從保證試驗(yàn)的科學(xué)性方面對人體試驗(yàn)藥品方案的科學(xué)依據(jù) 試驗(yàn)用藥品的安全依據(jù) 研究者是否接受過藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的培訓(xùn)等作出了詳細(xì)的規(guī)定 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 2003 對受試者的權(quán)益保障 為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范 結(jié)果科學(xué)可靠 保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全 根據(jù) 中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例 參照國際公認(rèn)原則 制定本規(guī)范 第四條所有以人為對象的研究必須符合 世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言 即公正 尊重人格 力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害 第八條在藥物臨床試驗(yàn)的過程中 必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障 并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性 受試者的權(quán)益 安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮 倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施 第九條為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益 須成立獨(dú)立的倫理委員會 并向國家食品藥品監(jiān)督管理局備案 倫理委員會應(yīng)有從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員 非醫(yī)藥專業(yè)人員 法律專家及來自其他單位的人員 至少五人組成 并有不同性別的委員 倫理委員會的組成和工作不應(yīng)受任何參與試驗(yàn)者的影響 第三章受試者的權(quán)益保障 第十條試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實(shí)施 在試驗(yàn)進(jìn)行期間 試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn) 試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件 應(yīng)及時向倫理委員會報(bào)告 第十一條倫理委員會對臨床試驗(yàn)方案的審查意見應(yīng)在討論后以投票方式作出決定 參與該臨床試驗(yàn)的委員應(yīng)當(dāng)回避 因工作需要可邀請非委員的專家出席會議 但不投票 倫理委員會應(yīng)建立工作程序 所有會議及其決議均應(yīng)有書面記錄 記錄保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后五年 第十二條倫理委員會應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案 一 研究者的資格 經(jīng)驗(yàn) 是否有充分的時間參加臨床試驗(yàn) 人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求 二 試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則 包括研究目的 受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性 三 受試者入選的方法 向受試者 或其家屬 監(jiān)護(hù)人 法定代理人 提供有關(guān)本試驗(yàn)的信息資料是否完整易懂 獲取知情同意書的方法是否適當(dāng) 四 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時 給予的治療和 或保險措施 五 對試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受 六 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險程度 第十三條倫理委員會接到申請后應(yīng)及時召開會議 審閱討論 簽發(fā)書面意見 并附出席會議的委員名單 專業(yè)情況及本人簽名 倫理委員會的意見可以是 一 同意 二 作必要的修正后同意 三 不同意 四 終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn) 第十四條研究者或其指定的代表必須向受試者說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況 一 受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的 而且有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時退出試驗(yàn)而不會遭到歧視或報(bào)復(fù) 其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響 二 必須使受試者了解 參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個人資料均屬保密 必要時 藥品監(jiān)督管理部門 倫理委員會或申辦者 按規(guī)定可以查閱參加試驗(yàn)的受試者資料 三 試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)的過程與期限 檢查操作 受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險 告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別 四 必須給受試者充分的時間以便考慮是否愿意參加試驗(yàn) 對無能力表達(dá)同意的受試者 應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明 知情同意過程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語言和文字 試驗(yàn)期間 受試者可隨時了解與其有關(guān)的信息資料 五 如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時 受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償 第十五條經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得知情同意書 一 由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期 執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期 二 對無行為能力的受試者 如果倫理委員會原則上同意 研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時 則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn) 同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期 三 兒童作為受試者 必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書 當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時 還必須征得其本人同意 四 在緊急情況下 無法取得本人及其合法代表人的知情同意書 如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法 而試驗(yàn)藥物有望挽救生命 恢復(fù)健康 或減輕病痛 可考慮作為受試者 但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法 并事先取得倫理委員會同意 五 如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)藥物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準(zhǔn)后 再次取得受試者同意 受試者的安全 承擔(dān)臨床研究的單位和臨床研究者 有義務(wù)采取必要的措施 保障受試者的安全 應(yīng)密切注意臨床研究用藥物不良事件的發(fā)生 及時對受試者采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?并記錄在案 臨床研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的 研究者應(yīng)當(dāng)在24小時內(nèi)報(bào)告有關(guān)省級藥監(jiān)局和SFDA及申請人 并及時向倫理委員會報(bào)告 但目前部分大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)尚未成立專門我國的倫理審查機(jī)構(gòu) 醫(yī)藥學(xué)研究的倫理學(xué)審查尚未普及 四 醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展中出現(xiàn)的新的道德問題 案例1 1996年3月31日 美國Rochester大學(xué)一位19歲的美籍亞裔學(xué)生應(yīng)征一個用支氣管鏡獲取肺小葉巨噬細(xì)胞研究項(xiàng)目的廣告而成為實(shí)驗(yàn)對象 氣管鏡操作進(jìn)行得很困難 需要很大劑量的局部利多卡因 研究員不斷地問她是否想繼續(xù) 研究對象點(diǎn)頭稱是 實(shí)驗(yàn)做完了 但研究對象由于利多卡因過量而心搏停止被送回醫(yī)院 于1996年4月2日死亡 問題 設(shè)計(jì)中 沒有限制利多卡因的劑量 未考慮降低可能給受試者帶來的損害風(fēng)險 研究中 未加強(qiáng)醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)以及時發(fā)現(xiàn)可能產(chǎn)生損害并及時處理 在未得到IRB批準(zhǔn)情況下 就隨意改變研究方案 增加利多卡因的濃度 案例2 基因藥物1992年荷蘭成功地培育出世界上第一頭轉(zhuǎn)基因牛犢 取名為 前程 這頭小牛植入了人的促紅細(xì)胞生成素基因 其蛋白質(zhì)能刺激紅血球的生長 是治療貧血的良藥 這種藥物是用動物的細(xì)胞在生物反應(yīng)堆中制造的 即從人身上提取所需蛋白的基因 將此配備控制基因植入人工受精的母牛卵細(xì)胞 再將正具備這一人體基因遺傳特征的受精卵植入母牛子宮 日后降生的轉(zhuǎn)基因牛犢的所有細(xì)胞便都有新的基因 即基因藥物 基因治療 2009年1月23日美國杰龍生物醫(yī)藥公司宣布 該公司利用人胚胎干細(xì)胞醫(yī)治脊髓損傷病人的試驗(yàn) 已獲得美國食品和藥物管理局 FDA 批準(zhǔn) 這是美國FDA首次批準(zhǔn)將胚胎干細(xì)胞用于人體疾病治療試驗(yàn) 用胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)人體組織和器官以治療疾病是最理想的 但由于胚胎干細(xì)胞要從胚胎中提取 有關(guān)研究在美國引起倫理方面的激烈爭論 1997年聯(lián)合國教科文組織發(fā)表了 世界人類基因組與人權(quán)宣言 提出 嚴(yán)禁克隆人 嚴(yán)禁用自然狀態(tài)的人類基因組牟利 嚴(yán)禁為所欲為進(jìn)行基因組研究 嚴(yán)禁違反這一宣言的明確規(guī)定 這份宣言開始使 全世界認(rèn)識到必須就科學(xué)與技術(shù)進(jìn)行倫理探討 世界人類基因組與人權(quán)宣言 基因療法是通過把基因植入人體來達(dá)到治療疾病 增強(qiáng)體質(zhì) 改善人種的目的 其基本原理就是用正常的基因代替有病的基因 其潛在的倫理學(xué)問題是人類物質(zhì)的純潔性和神圣性是否受到褻瀆 基因工程的倫理挑戰(zhàn) 外源細(xì)胞進(jìn)入宿主細(xì)胞 將導(dǎo)致宿主細(xì)胞遺傳信息的改變 將可能激活原癌細(xì)胞 導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 在基因操縱過程中 產(chǎn)生出新的遺傳特性 可能使后代產(chǎn)生缺陷 甚至影響種族繁衍 作為新基因載體的病毒潛在的危險性以及社會和個人的權(quán)利與尊嚴(yán)等問題 從事基因研究的科研人員必須遵循聯(lián)合國教科文組織提出的 世界人類基因組與人權(quán)宣言 和 國際人類基因組組織關(guān)于遺傳正當(dāng)行為的聲明 中提出的道德原則 確保自己卓越的科學(xué)活動成為人類進(jìn)步與發(fā)展的動力 生命倫理中討論的熱點(diǎn)問題 人工技術(shù) 人工心 肺機(jī) 維持心跳和呼吸器官移植技術(shù)的應(yīng)用供體器官的來源 器官分配的公平性 應(yīng)該花費(fèi)大量的資源去挽救一個人的生命 還是應(yīng)該用同樣的資源防治更多人的常見病和挽救更多人生命腦死亡的概念和安樂死的技術(shù)生殖技術(shù)如生育與婚姻的分離 傳統(tǒng)家庭模式受到挑戰(zhàn) 親子關(guān)系破裂 代孕母親引發(fā)社會問題 精子庫濫用 血親通婚危險增加 克隆人的爭議基因診斷與基因治療個人隱私問題 基因歧視問題 基因診斷的不確定性問題 基因診斷可能導(dǎo)致的 優(yōu)生 或 品種改良 問題 五 新藥審批中的道德要求 在新藥審批過程中主要涉及到兩類人員 一類是生產(chǎn)企業(yè)或科研單位的新藥開發(fā)人員 一類是負(fù)責(zé)藥品審批的國家藥品監(jiān)督管理各級部門的管理人員 包括藥政人員和藥品檢驗(yàn)人員 新藥審批實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的一些值得新藥開發(fā)研究人員注意的問題 有的藥廠或研制單位擔(dān)心處方泄露被仿制 申報(bào)處方與實(shí)際處方不 致 有些單位為了便于選擇含量測定指標(biāo)而改變組方結(jié)構(gòu) 將本應(yīng)為佐藥或使藥的變?yōu)榫虺?辦報(bào)批用樣品在藥廠實(shí)驗(yàn)室制備或由研制單位承制 并未經(jīng)過放量中試或批量生產(chǎn) 掩蓋了實(shí)際生產(chǎn)中可能帶來的種種問題 這些也是造成日后藥品不合格的原因之一 有的單位對穩(wěn)定性研究不夠 在穩(wěn)定性研究中所選指標(biāo)不能反映藥品考察期內(nèi)的變化 如含大量的瀉下作用成藥測定總葸醌的含量等 測定次數(shù)和測定時間不按要求進(jìn)行 考察內(nèi)容少于規(guī)定等 我國新藥審批管理的發(fā)展 發(fā)布單位名稱實(shí)施時間人大常委會中華人民共和國藥品管理法2001 12 1SDA新藥審批辦法1999 5 1SDA新生物制品審批辦法1999 5 1SDA新藥保護(hù)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定1999 5 1SDAGCP1999 9 13SFDAGCP修訂2003 9 1SDAGLP1999 11 1SFDAGLP修訂2003 9 1SFDA 藥品注冊管理辦法 2002 12 01SFDA 藥品注冊管理辦法 2005SFDA 藥品注冊管理辦法 2007 新藥注冊審批的主管機(jī)構(gòu) SFDA 藥品注冊司 化學(xué)藥品處中藥處生物制品處藥品注冊管理機(jī)構(gòu)的主要任務(wù) 對申請注冊新藥的安全性 有效性 穩(wěn)定性進(jìn)行評價 審查 省級藥品監(jiān)督管理局 形式審查 藥品注冊管理辦法 頒布機(jī)構(gòu)SFDA共15章177條 2005年共16章211條 實(shí)施時間2007 10 01法律依據(jù) 藥品管理法 行政許可法 藥品管理法實(shí)施條例 藥品注冊管理辦法 的內(nèi)容結(jié)構(gòu) 第一章總則第二章基本要求第三章藥物的臨床試驗(yàn)第一節(jié)新藥臨床試驗(yàn)第二節(jié)新藥生產(chǎn)第三節(jié)新藥監(jiān)測期第四章新藥申請的申報(bào)與審批仿制藥的申報(bào)與審批進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批第一節(jié)進(jìn)口藥品的注冊第二節(jié)進(jìn)口藥品分包裝的注冊第七章非處方藥的申報(bào)第八章補(bǔ)充申請的申報(bào)與審批第九章藥品再注冊第十章藥品注冊檢驗(yàn) 共15章177條 第十一章藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和說明書第一節(jié)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)第二節(jié)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)藥品名稱 說明書和標(biāo)簽第十二章時限第十三章復(fù)審第十四章法律責(zé)任第十五章附則 目的 為保證藥品的安全 有效和質(zhì)量可控 規(guī)范藥品注冊行為 適用范圍 我國境內(nèi)申請藥物臨床試驗(yàn) 藥品生產(chǎn)和藥品進(jìn)口 以及進(jìn)行藥品審批 注冊檢驗(yàn)和監(jiān)督管理 適用本辦法 國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥 對創(chuàng)制的新藥 治療疑難危重疾病的新藥實(shí)行特殊審批 案例分析 反應(yīng)停 事件與藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的完善 1953年 瑞士的一家名為Ciba的藥廠 瑞士諾華的前身之一 首次合成了一種名為沙利度胺的化合物 經(jīng)初步試驗(yàn)表明無確定的臨床療效 便停止了對此藥的研發(fā) 然而 時的聯(lián)邦德國一家名為ChemieGruenenthal的制藥公司對此藥物頗感興趣 他們嘗試將其用做抗驚厥藥物治療癲癇 但療效欠佳 又嘗試將其用做抗過敏藥物 結(jié)果同樣令人失望 但研究人員在這兩項(xiàng)研究過程中發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用 而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳 被稱為 反應(yīng)停 此后 動物試驗(yàn)表明無明顯的副作用 該公司便于1957年10月正式推向了市場 很快的在歐洲 南美 加拿 亞洲 非洲 澳洲等國上市 1960年該藥向美國FDA提出申請 兩次因申報(bào)數(shù)據(jù)不全 缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等原因被退申 此后一年間 歐洲的醫(yī)生們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)越來越多的畸形嬰兒出現(xiàn) 多是海豹肢 1961年德國醫(yī)生確定反應(yīng)停是禍根 這一事件震驚了全世界 在這場災(zāi)難中 美國幸免于難 此后 世界各國政府開始重視加強(qiáng)新藥的非臨床試驗(yàn)研究及臨床試驗(yàn)的法規(guī)建設(shè) 大多數(shù)國家均制定了GLP與GCP作為共同的標(biāo)準(zhǔn) 加強(qiáng)了藥品的安全性 有效性管理 1 堅(jiān)持實(shí)事求是 反對弄虛作假2 保守科研秘密 切忌見利忘義 明確藥品注冊申請知識產(chǎn)權(quán)問題注冊申請不能侵犯專利權(quán)未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)保密 對上報(bào)虛假資料的處罰 申請人在申報(bào)臨床研究時 報(bào)送虛假藥品注冊申報(bào)資料和樣品的 SFDA對該申報(bào)藥品的臨床研究不予批準(zhǔn) 對申請人給予警告 已批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究的 撤銷批準(zhǔn)該藥品臨床研究的批件 并處一萬元以上三萬元以下罰款 情節(jié)嚴(yán)重