生物技術(shù)應(yīng)用于新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及展望.doc

生物技術(shù)應(yīng)用于新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及展望 作者： 日期：2 生物技術(shù)應(yīng)用于新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及展望 摘 要：生物技術(shù)作為融合現(xiàn)代生命科學(xué)與多學(xué)科理論研究手段的高新技術(shù),在世界范圍內(nèi)為新型藥物的研究與發(fā)展開辟了廣闊的前景。各種生物技術(shù)在藥物研究領(lǐng)域的交互應(yīng)用倍受矚目,如模型篩選和藥靶發(fā)現(xiàn),基因組和蛋白質(zhì)組研究、生物信息和藥物設(shè)計(jì),新型給藥系統(tǒng)與納米技術(shù)等,以發(fā)現(xiàn)和確證新型藥物為主要目標(biāo), 在生命科學(xué)前沿取得了快速的發(fā)展。關(guān)鍵詞：生物技術(shù)；制藥；新藥物研發(fā)；醫(yī)藥發(fā)展 生物技術(shù)引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。目前，人類已研制開發(fā)并進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的生物藥品，根據(jù)用途不同可分為基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑，其在診斷、預(yù)防、控制乃至消滅傳染病，保護(hù)人類健康及延長(zhǎng)壽命發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。一、生物制藥的的誘惑與傳統(tǒng)的化學(xué)合成藥物相比，借助DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物越來(lái)越嶄露鋒芒。生物技術(shù)藥物最大的優(yōu)勢(shì)，是對(duì)疾病的致病機(jī)制來(lái)設(shè)計(jì)。因此，當(dāng)許多傳統(tǒng)藥物束手無(wú)策或是療效不佳的時(shí)候，生物技術(shù)藥物的優(yōu)勢(shì)就愈加明顯。生物技術(shù)藥物獨(dú)特的靶向性優(yōu)勢(shì)給藥品生產(chǎn)企業(yè)也帶來(lái)了豐厚的利潤(rùn)。根據(jù)醫(yī)藥行業(yè)咨詢公司IMS統(tǒng)計(jì)，2007年全球共110種藥物的年銷售額超過(guò)10億美元，其中29種是生物技術(shù)藥物，包括16種年銷售額超過(guò)40億美元的藥物。盡管生物技術(shù)藥物的銷售總額驚人，但擁有生物技術(shù)藥物的企業(yè)依然屬于少數(shù)，因此國(guó)際藥企巨鱷紛紛向擁有生物制藥技術(shù)的企業(yè)表現(xiàn)出高度熱情。輝瑞通過(guò)收購(gòu)惠氏拿到了在2008年全球處方藥市場(chǎng)暢銷藥物中排名第五，生物制劑中排名第一的恩利（依那西普）一款針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的生物技術(shù)藥物。目前，獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的生物技術(shù)藥物主要包括依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗。與后兩者相比，依那西普的安全性更具優(yōu)勢(shì)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，依那西普不會(huì)導(dǎo)致中和抗體產(chǎn)生，在治療中不必增大劑量，而其他兩種藥物的療效均因中和抗體的產(chǎn)生而受到影響，在接受依那西普治療的患者中，結(jié)核的發(fā)生率亦顯著低于應(yīng)用其他兩種藥物的患者。輝瑞借助收購(gòu)惠氏拿到手中的恩利（依那西普）在全球已上市12年，雖然類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病率為1%2%，但每年仍有近數(shù)十億美元的銷售額。這在很大程度上源于昂貴的藥品單價(jià)，而這一點(diǎn)是目前生物技術(shù)藥物的共同特點(diǎn)。二、生物技術(shù)應(yīng)用于新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀美國(guó)生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)化最早,投資最大,產(chǎn)品數(shù)量最多。由于FDA 新領(lǐng)導(dǎo)人致力于改革,加快了審批速度, 2003 年批準(zhǔn)的生物技術(shù)藥物數(shù)量創(chuàng)歷年來(lái)新高,達(dá)37 個(gè) 。其中25 個(gè)新藥,比2002 年增加了25 % ,另外批準(zhǔn)的12 個(gè)是有關(guān)新適癥的。這些藥物主要用來(lái)治療疑難疾病,如癌癥、艾滋病、早老性癡呆、遺傳病、哮喘、牛皮癬等。日本生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展居亞洲首位,主要是政府重視,提出了“生物技術(shù)立國(guó)”的口號(hào),加大了政府的投入?，F(xiàn)已有近100 個(gè)生物技術(shù)藥物上市,并先于美國(guó)批準(zhǔn)了人心鈉素、重組人血白蛋白、抗TNF 抗體等創(chuàng)新制品也投入市場(chǎng)。日本中外制藥、協(xié)和發(fā)酵、麒麟制藥等大公司生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物已遠(yuǎn)銷到世界各地。新加坡、印度等國(guó)緊隨其后,也大力發(fā)展生物技術(shù)藥物產(chǎn)業(yè)并已見成效。我國(guó)基因工程藥物的研發(fā)起步較晚，基礎(chǔ)較差。但生物技術(shù)作為中國(guó)“863計(jì)劃”的最優(yōu)先發(fā)展的項(xiàng)目，經(jīng)過(guò)“七五”“八五”的科技攻關(guān)，使生物技術(shù)制藥取得了令人鼓舞的進(jìn)展，逐步縮短了與先進(jìn)國(guó)家的差距:1989年我國(guó)第一個(gè)基因工程藥物干擾素1b上市，中第一家生物技術(shù)制藥企業(yè)成立。1998年我國(guó)已批準(zhǔn)10余個(gè)基因工程的藥物和疫苗在臨床應(yīng)用;到2000年底，我國(guó)共有19種重組蛋白質(zhì)和疫苗相繼上市，它們包括IFN一l b, IFN一2a 、 IFN2b、IFN一 、IL一2, G一CSF, GM一CSF、SK、 EPO、EGF、EGF衍生物、bFGF, Insulin, GH, TPO, TNF衍生物、胸昔激酶、乙肝疫苗、痢疾疫苗;2002年底，我國(guó)臨床研究的生物技術(shù)藥品已達(dá)150多個(gè)，累計(jì)成功開發(fā)21種基因工程藥物和疫苗，在世界上銷售額排名前10位的基因工程藥物和疫苗中，我國(guó)已能生產(chǎn)8種;抗體方面，我國(guó)已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化的主要是體外診斷抗體，常規(guī)使用的單抗試劑盒已廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療檢測(cè);在人血液制品和代血液制品方面，我國(guó)代血液的實(shí)驗(yàn)室成果獲得3項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)專利，成功把動(dòng)物血紅蛋白轉(zhuǎn)化為安全有效的人血代用品，各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。特別是近兩年我國(guó)自行研制的人SARS疫苗、禽流感疫苗等都達(dá)到當(dāng)今國(guó)際生物醫(yī)藥的先進(jìn)水平。據(jù)不完全統(tǒng)汁，我國(guó)已有20多個(gè)單位分別建立了針對(duì)哺乳動(dòng)物的12種病毒、禽類的9種病毒、各種動(dòng)物的12種病原細(xì)菌、10種寄生蟲及一些微生物毒素和其他可能用于疫病診斷的數(shù)百個(gè)雜交瘤細(xì)胞株，單抗的種類已覆蓋了大多數(shù)傳染病。在這些單抗中，已進(jìn)行推廣應(yīng)用的有:鑒別強(qiáng)弱毒的雞新城疫病毒單抗和豬瘟單抗，用于疫苗鑒別的馬立克氏病病毒單抗，傳染性法氏囊病病毒單抗等。三、生物技術(shù)應(yīng)用于新藥物研發(fā)的展望（一）世界生物醫(yī)藥發(fā)展趨勢(shì)化學(xué)物理理論,結(jié)構(gòu)生物學(xué)以及計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)等學(xué)科與藥物研究的交叉滲透日益加強(qiáng),使得新藥研究的面貌發(fā)生了重大變化?？梢灶A(yù)見,新興學(xué)科將越來(lái)越多地滲入到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究中,包括出現(xiàn)一些新的研究領(lǐng)域和具有重大潛力的新技術(shù),這些研究的進(jìn)展和綜合集成,將對(duì)創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的、決定性的影響。世界范圍內(nèi)的生物技術(shù)醫(yī)藥研究空前繁榮,運(yùn)用新的生物技術(shù), 尋找新的藥物作用靶點(diǎn), 開展新的生物技術(shù)藥物的研制和開發(fā), 包括基因工程藥物, 多肽藥物, 核酸藥物, 以及制備生物技術(shù)藥物的新技術(shù)、新方法研究將仍然是近年內(nèi)藥物研制的主題,結(jié)合人類基因組與功能基因組研究進(jìn)展, 開展藥物相關(guān)基因藥理學(xué)研究, 揭示藥物在基因和蛋白質(zhì)水平的作用機(jī)制研究將繼續(xù)深入。未來(lái)十年內(nèi)最受關(guān)注的生物技術(shù)如針對(duì)傳染病的分子診斷技術(shù),病原體基因組測(cè)序技術(shù),可降低激素、干擾素等治療性蛋白質(zhì)成本的轉(zhuǎn)基因技術(shù),可有效促進(jìn)新藥研制開發(fā)的組合化學(xué)技術(shù)等有望在近年內(nèi)有所突破;對(duì)疾病分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深,酶和受體與疾病的關(guān)系不斷闡明,將使新的藥物篩選模型不斷建立 ;深化生物大分子藥物的代謝與動(dòng)力學(xué)研究,多糖類、蛋白多肽類、寡核苷酸類等大分子藥物的研究與開發(fā)都是當(dāng)前備受國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)課題。 （二）中國(guó)生物技術(shù)與醫(yī)藥發(fā)展對(duì)策現(xiàn)代生物技術(shù)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相互結(jié)合具有廣闊前景并已成為世界各國(guó)包括第三世界國(guó)家發(fā)展醫(yī)藥工業(yè)的重點(diǎn)發(fā)展戰(zhàn)略。加快生物醫(yī)藥研發(fā)的國(guó)產(chǎn)化和開發(fā)生物技術(shù)藥物將成為21 世紀(jì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重要任務(wù)和最具競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中求得生存和發(fā)展的關(guān)鍵在于加快生物醫(yī)藥自主研發(fā)國(guó)產(chǎn)化和合作研發(fā)國(guó)際化并重。我國(guó)急需有自主產(chǎn)權(quán)的新藥,要在生物技術(shù)創(chuàng)新上下功夫,目前生物制藥領(lǐng)域具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)大都被發(fā)達(dá)國(guó)家所壟斷, 相比之下我國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)投入少, 研發(fā)創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化水平低, 藥物研制主要靠模仿和跟蹤, 缺少獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。改變這種現(xiàn)狀就要加強(qiáng)自主創(chuàng)新和前瞻性基礎(chǔ)研究, 打造生物醫(yī)藥研發(fā)國(guó)產(chǎn)化基地,主要從事醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品開發(fā), 包括凝聚、篩選、培育項(xiàng)目和創(chuàng)業(yè)投資等, 力爭(zhēng)在某些局部領(lǐng)域率先取得突破性進(jìn)展, 躋進(jìn)國(guó)際前沿。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的總體技術(shù)水平與國(guó)外有一定的差距, 但已經(jīng)初步具備技術(shù)創(chuàng)新的科研梯隊(duì)和潛力,我國(guó)藥學(xué)工作者應(yīng)以先進(jìn)的分子生物學(xué)理論以及疾病的發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制、耐藥性產(chǎn)生機(jī)制和藥物分子識(shí)別、分子調(diào)節(jié)機(jī)制等研究為基礎(chǔ), 結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)等的理論和技術(shù), 建立和發(fā)展發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的新方法, 以指導(dǎo)合理藥物設(shè)計(jì)及對(duì)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造。生物技術(shù)應(yīng)用于中藥生產(chǎn),大量生產(chǎn)高品質(zhì)的地道藥材和藥用活性成分, 提高藥材活性成分的含量, 還可以使藥材和藥品生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定, 闡明許多中藥的作用機(jī)理和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)?，F(xiàn)代生物技術(shù)在中醫(yī)藥方面的應(yīng)用是我國(guó)醫(yī)藥發(fā)展的重要陣地。人們?cè)絹?lái)越關(guān)注花費(fèi)低廉,藥效明顯的傳統(tǒng)醫(yī)藥和中草藥。應(yīng)用生物技術(shù), 開展對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)藥材進(jìn)行深入而廣泛的研究, 弄清其作用活性物質(zhì), 闡明同一物種在不同環(huán)境,不同機(jī)體內(nèi)作用分子基礎(chǔ),建立科學(xué)判斷分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的指標(biāo)體系, 促進(jìn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)代化具有深遠(yuǎn)意義。生物技術(shù)在中藥領(lǐng)域日益廣泛而卓有成效的應(yīng)用,將對(duì)中國(guó)開發(fā)自主產(chǎn)權(quán)的藥物產(chǎn)生持久影響。四、對(duì)我國(guó)生物技術(shù)應(yīng)用于新藥物研發(fā)的建議我國(guó)生物技術(shù)的發(fā)展是令人鼓舞的,不僅在基礎(chǔ)理論研究方面有了一定的基礎(chǔ),而且在產(chǎn)品開發(fā)方面也有了良好的開端,但與美、日等先進(jìn)國(guó)家相比,還存在明顯的差距。要改善目前的落后狀況,就必須從我國(guó)國(guó)情出發(fā),審時(shí)度勢(shì),采取正確的對(duì)策和有力的措施,為加快我國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)的步伐,筆者認(rèn)為要注意以下4 個(gè)方面。 （一）轉(zhuǎn)變藥學(xué)教育模式,培養(yǎng)生物技術(shù)人才21 世紀(jì)是經(jīng)濟(jì)全球化和經(jīng)濟(jì)區(qū)域化交織發(fā)展的世紀(jì),經(jīng)濟(jì)實(shí)力的競(jìng)爭(zhēng)將更趨于白熱化,經(jīng)濟(jì)實(shí)力競(jìng)爭(zhēng)的核心是科學(xué)技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)?，F(xiàn)代生物技術(shù)是技術(shù)密集、多學(xué)科相互滲透、要求很高的新興產(chǎn)業(yè),因此需要培養(yǎng)一批跨世紀(jì)技術(shù)人才。在藥學(xué)教育模式上,應(yīng)將傳統(tǒng)的化學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)與生物學(xué)相結(jié)合的現(xiàn)代模式,強(qiáng)調(diào)現(xiàn)代生物學(xué)特別是分子生物學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域中所具有的重要地位和指導(dǎo)性作用。通過(guò)現(xiàn)代生物學(xué)理論學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)操作,使得年輕大學(xué)生能掌握較扎實(shí)的現(xiàn)代生物學(xué)理論基礎(chǔ),建立從分子水平認(rèn)識(shí)生命本質(zhì)的思維體系,并有較高的應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)如基因工程、抗體工程和糖基化工程等的水平,開拓他們從事新藥研制及開發(fā)的意識(shí)和能力。 （二）完善生物技術(shù)制藥過(guò)程中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)策略知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)是一個(gè)國(guó)家生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)生存的生命線。生物技術(shù)藥品的研發(fā)高峰，也就是新一輪的“圈地”運(yùn)動(dòng)，誰(shuí)搶先占有的專利多，誰(shuí)就能在未來(lái)的產(chǎn)業(yè)開發(fā)中搶得先機(jī)。我們不能再用保密手段進(jìn)行保護(hù)，應(yīng)進(jìn)行有效的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，如在新藥的研制過(guò)程中，注意階段性成果的及時(shí)保護(hù)，新藥研制完成后，應(yīng)及時(shí)對(duì)符合專利保護(hù)的部分提交專利申請(qǐng)，還應(yīng)學(xué)會(huì)國(guó)際貿(mào)易中的“交叉許可”慣例，以自己的專利換取所需要的專利許可，降低研制成本。 （三）加強(qiáng)對(duì)國(guó)外生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品研究開發(fā)的情報(bào)調(diào)研美、日等國(guó)家生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展快,除了人才、技術(shù)、設(shè)備、資金等方面條件外,和他們積極收集、整理和出版、傳播其他國(guó)家生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品研究開發(fā)中的新經(jīng)驗(yàn)、新技術(shù)、新方法、新工藝有密切關(guān)系,我國(guó)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)世界各國(guó),特別是美、日等國(guó)家研究開發(fā)生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品情報(bào)調(diào)研工作,掌握此領(lǐng)域發(fā)展動(dòng)向,對(duì)主攻目標(biāo)進(jìn)行分析,以及對(duì)我國(guó)生物技術(shù)發(fā)展作出正確判斷。 （四）加強(qiáng)國(guó)際合作,發(fā)展有中國(guó)特色的生物醫(yī)藥醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)品的研究開發(fā)已呈國(guó)際趨勢(shì),而且每個(gè)國(guó)家都有自己的特色,所以一方面應(yīng)加強(qiáng)國(guó)際合作,學(xué)習(xí)別國(guó)新技術(shù)、新經(jīng)驗(yàn)、新工藝和新方法,取人之長(zhǎng),為我所用;另一方面,根據(jù)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和我國(guó)的具體國(guó)情,重點(diǎn)開發(fā)酶診斷試劑、疫苗、單克隆抗體診斷試劑等較易入手并能取得較快經(jīng)濟(jì)效益的產(chǎn)品。當(dāng)然有條件也可開發(fā)生產(chǎn)潛力大、應(yīng)用范圍廣的基因工程多肽藥物(如IFN ,生長(zhǎng)激素、t2PA 等) ,形成具有中國(guó)特色的生物醫(yī)藥。五、結(jié)束語(yǔ)我國(guó)急需有自主產(chǎn)權(quán)的新藥,要在生物技術(shù)創(chuàng)新上下功夫,目前生物制藥領(lǐng)域具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)大都被發(fā)達(dá)國(guó)家所壟斷, 相比之下我國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)投入少, 研發(fā)創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化水平低, 藥物研制主要靠模仿和跟蹤, 缺少獨(dú)立的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。改變這種現(xiàn)狀就要加強(qiáng)自主創(chuàng)新和前瞻性基礎(chǔ)研究, 打造生物醫(yī)藥研發(fā)國(guó)產(chǎn)化基地,主要從事醫(yī)藥生物產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)品開發(fā), 包括凝聚、篩選、培育項(xiàng)目和創(chuàng)業(yè)投資等, 力爭(zhēng)在某些局部領(lǐng)域率先取得突破性進(jìn)展, 躋進(jìn)國(guó)際前沿。參考文獻(xiàn)1 郝方，張雪蓮，張順寶，裴秀英. 生物技術(shù)在新藥研發(fā)中的進(jìn)展與展望J. 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