癡呆癥的研究進(jìn)展和應(yīng)對.doc

.癡呆癥的研究進(jìn)展和應(yīng)對癡呆癥是一種綜合征，體現(xiàn)為記憶、思考、行為和日?；顒幽芰λネ?，常見于老年人，65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。雖然癡呆癥主要影響老年人，但它并不是衰老的必然結(jié)果。全世界有4750萬癡呆癥患者，每年新增病例770萬。阿茲海默病是癡呆癥最常見的病因，可能導(dǎo)致60-70%的癡呆癥。癡呆癥是全世界老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，同時對患者的護(hù)理者、家庭和社會產(chǎn)生嚴(yán)重的身體、心理、社會和經(jīng)濟(jì)影響。2010年，全球癡呆癥社會總成本據(jù)估計為6040億美元，占全世界國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.0%。本文內(nèi)容主要包括癡呆癥的起因，臨床癥狀和預(yù)防治療的研究進(jìn)展進(jìn)行探究，也對世界衛(wèi)生組織所做的努力和未來發(fā)展預(yù)期做了簡要闡述1. 疾病概述1.1 癡呆癥癡呆癥是一種慢性或進(jìn)行性綜合征，通常是認(rèn)知功能（即處理思想的能力）出現(xiàn)比正常年老過程更嚴(yán)重的衰退。它會影響記憶、思考、定向、理解、計算、學(xué)習(xí)、語言和判斷能力，但不會影響意識。認(rèn)知能力損傷通常伴有情感控制能力、社會行為和動機(jī)衰退，或晚于上述幾種狀況出現(xiàn)。癡呆癥由多種首要或次要影響大腦的疾病引起，如阿茲海默病或中風(fēng)。阿茲海默病是癡呆癥最常見的形式，可能占癡呆癥病因的60-70%。其它主要形式包括血管性癡呆、路易體癡呆（神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)蛋白質(zhì)異常聚集）和一組導(dǎo)致額顳葉癡呆（大腦額葉惡化）的疾病。不同形式的癡呆之間界線并不分明，混合形式的癡呆常同時存在。1.2 阿茲海默病而目前對阿茲海默病的研究表明來看，該病可能是一組異質(zhì)性疾病，與發(fā)病相關(guān)的可能因素和假說多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。下列因素與該病發(fā)病有關(guān)：1.2.1 家族史絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是該病的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實，該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的。先天愚型（DS）有該病類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生該病幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對該病遺傳學(xué)研究極大興趣。但該病遺傳學(xué)研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患該病危險率比一般人群約高34倍。St.George-Hyslop等（1989）復(fù)習(xí)了該病家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患該病的危險，父母為14.4%；同胞為3.8%13.9%。用壽命統(tǒng)計分析，F(xiàn)AD一級親屬患該病的危險率高達(dá)50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關(guān)的顯性常染色體顯性遺傳；文獻(xiàn)有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。與AD有關(guān)的遺傳學(xué)位點，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因座分別位于2l、14、1號染色體。相應(yīng)的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E（APOE）基因。1.2.2 一些軀體疾病如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇等，曾被作為該病的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患該病的相對危險度高。該病發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與該病無關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是該病的危險因素。最近的一項病例對照研究認(rèn)為，除抑郁癥外，其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關(guān)。曾經(jīng)作為該病危險因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學(xué)習(xí)和記憶有影響；流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)?？赡苡捎阡X或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。1.2.3 頭部外傷頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為該病危險因素已有較多報道。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些該病的病因之一。1.2.4 其他免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。2. 臨床癥狀癡呆癥對每位患者的影響方式不同，取決于疾病影響和患者得病前的個人情況。與癡呆癥相關(guān)的體征和癥狀可大致分為三個階段。 2.1 早期由于癡呆癥是逐步發(fā)病，其早期常常被忽略。其癥狀常常表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對事件進(jìn)行分析、思考、判斷，難以處理復(fù)雜的問題；工作或家務(wù)勞動漫不經(jīng)心，不能獨立進(jìn)行購物、經(jīng)濟(jì)事務(wù)等，社交困難；盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時間定向障礙，對所處的場所和人物能做出定向，對所處地理位置定向困難，復(fù)雜結(jié)構(gòu)的視空間能力差；言語詞匯少，命名困難等。2.2 中期隨著癡呆癥發(fā)展到中期，體征和癥狀更為清晰，對患者的限制更大，表現(xiàn)為遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損，簡單結(jié)構(gòu)的視空間能力下降，時間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴(yán)重?fù)p害；不能獨立進(jìn)行室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表方面需要幫助；計算不能；出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀，可見失語、失用和失認(rèn)；情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话?，常走動不停，可見尿失禁?.3 晚期癡呆癥晚期患者近乎完全依賴他人照顧，幾乎完全不活動。出現(xiàn)嚴(yán)重記憶障礙，身體上的體征和癥狀越發(fā)明顯。癥狀包括： 無法感知時間和地點，辨認(rèn)親戚朋友存在困難，自我護(hù)理方面越來越需要協(xié)助，走路困難，經(jīng)歷更多行為變化，可能包括具有進(jìn)攻性。病情進(jìn)一步惡化的患者完全依賴他人看護(hù)，嚴(yán)重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。3. 預(yù)防與藥物治療3.1 預(yù)防癡呆癥的誘因尚沒有完全確定的結(jié)論，然而現(xiàn)有證據(jù)提出了一些預(yù)防工作需關(guān)注的目標(biāo)，包括應(yīng)對血管疾病的危險因素，如糖尿病、中年高血壓、中年肥胖癥、中年膽固醇升高、中年和老年抑郁癥以及吸煙、缺乏體育鍛煉和不良飲食等生活方式因素。因此預(yù)防老年癡呆應(yīng)從中青年做起。如養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣、休息習(xí)慣和用腦習(xí)慣，盡量避免患上一些慢性疾病，包括高血壓、糖尿病，還應(yīng)控制血脂、避免腦外傷等。3.1.1 養(yǎng)成良好生活習(xí)慣重視營養(yǎng)，均衡飲食。多食用三高（高蛋白、高維生素、高纖維素）和三低（低脂肪、低糖、低鹽）食品，戒煙、戒酒。合理安排一日三餐，保證人體所需的營養(yǎng)成分，防止體重超重。堅持適度的鍛煉，減緩大腦的衰老。經(jīng)常做適度的有氧運動，可以增進(jìn)循環(huán)系統(tǒng)健康，促進(jìn)足夠的氧氣供應(yīng)大腦，保持腦細(xì)胞代謝旺盛。手的運動對大腦是一種良性刺激，可增加腦血流量，滿足大腦的需求，因此老年人應(yīng)頻繁活動手指。3.1.2 關(guān)注身心健康，科學(xué)用腦老年人盡量避免不良心理刺激，學(xué)會自我控制和調(diào)節(jié)情緒。遇事要想得開，保持一顆平常心。心理上的年輕是一劑最好的健腦良藥。除此之外，老年人要勤于用腦。多走出家門，多參加社會活動。平常要?？从幸娴臅鴪箅s志、影視節(jié)目，練練書法、學(xué)學(xué)繪畫，或與人對弈、彈拉歌曲，也可學(xué)電腦、學(xué)外語、玩智力拼圖和模型等。3.1.3 有關(guān)鋁制餐具和飲料罐關(guān)于高攝入鋁會導(dǎo)致阿茲海默癥的說法，有來源可循，但這個說法本身并沒有經(jīng)過證實。筆者找到的最新一篇關(guān)于阿茲海默病與鋁的關(guān)系的文獻(xiàn)，來自新南威爾士大學(xué)的醫(yī)學(xué)院（The University of New South Wales）。引文中提到，唐氏綜合征與阿茲海默病患者的血液，腦中的鋁含量高于正常水平。鋁和三價鐵離子的物理性質(zhì)是相似的，使鋁參與鐵的代謝機(jī)制而進(jìn)入脆弱的神經(jīng)元并參與阿茲海默病的進(jìn)展的機(jī)制，在神經(jīng)元中積聚，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維損害。就目前大部分研究都顯示，鋁元素跟阿茲海默癥的病程還是有較為密切的關(guān)系，然而具體致病機(jī)理和遺傳學(xué)上的機(jī)制還不明確，而且也存在腦組織內(nèi)鋁不高的阿茲海默癥患者，所以有猜測，鋁元素在阿茲海默癥形成中有重要作用，但并不是絕對的病因。從預(yù)防的角度來講，確實應(yīng)該減少鋁制餐具的使用，同時減少罐裝飲料的飲用。但無須由此引起恐慌，更沒必要為此停止其他藥物的使用如治療胃酸過多的氫氧化鋁制劑。3.1.4 注意老年性癡呆的早期疾病信號如發(fā)現(xiàn)記憶力減退、判斷力差、書寫困難、言語障礙、人格改變等，要盡早就醫(yī)。3.2 檢查診斷3.2.1 .神經(jīng)心理學(xué)測驗簡易精神量表（MMSE）：內(nèi)容簡練，測定時間短，易被老人接受，是目前臨床上測查本病智能損害程度最常見的量表。該量表總分值數(shù)與文化教育程度有關(guān)，若文盲17分；小學(xué)程度20分；中學(xué)程度22分；大學(xué)程度23分，則說明存在認(rèn)知功能損害。應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行詳細(xì)神經(jīng)心理學(xué)測驗包括記憶力、執(zhí)行功能、語言、運用和視空間能力等各項認(rèn)知功能的評估。如AD評定量表認(rèn)知部分（ADAS-cog）是一個包含11個項目的認(rèn)知能力成套測驗，專門用于檢測AD嚴(yán)重程度的變化，但主要用于臨床試驗。日常生活能力評估：如日常生活能力評估（ADL）量表可用于評定患者日常生活功能損害程度。該量表內(nèi)容有兩部分：一是軀體生活自理能力量表，即測定病人照顧自己生活的能力（如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即測定病人使用日常生活工具的能力（如打電話、乘公共汽車、自己做飯等）。后者更易受疾病早期認(rèn)知功能下降的影響。行為和精神癥狀（BPSD）的評估：包括阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）、神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問卷（CMAI）等，常需要根據(jù)知情者提供的信息基線評測，不僅發(fā)現(xiàn)癥狀的有無，還能夠評價癥狀頻率、嚴(yán)重程度、對照料者造成的負(fù)擔(dān)，重復(fù)評估還能監(jiān)測治療效果。Cornell癡呆抑郁量表（CSDD）側(cè)重評價癡呆的激越和抑郁表現(xiàn)，15項老年抑郁量表可用于AD抑郁癥狀評價。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與癡呆的嚴(yán)重程度無關(guān)。3.2.2 血液學(xué)檢查主要用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規(guī)、血糖、血電解質(zhì)包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標(biāo)。對于高危人群或提示有臨床癥狀的人群應(yīng)進(jìn)行梅毒、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學(xué)檢查。3.2.3 神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)構(gòu)影像學(xué)：用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)AD的特異性影像學(xué)表現(xiàn)。頭CT（薄層掃描）和MRI（冠狀位）檢查，可顯示腦皮質(zhì)萎縮明顯，特別是海馬及內(nèi)側(cè)顳葉，支持AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對檢測皮質(zhì)下血管改變（例如關(guān)鍵部位梗死）和提示有特殊疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性、朊蛋白病、額顳葉癡呆等）的改變更敏感。功能性神經(jīng)影像：如正電子掃描（PET）和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT）可提高癡呆診斷可信度。18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描（18FDG-PET）可顯示顳頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮質(zhì)和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。AD晚期可見額葉代謝減低。18FDG-PET對AD病理學(xué)診斷的靈敏度為93%，特異性為63%，已成為一種實用性較強的工具，尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術(shù)，但目前尚未得到常規(guī)應(yīng)用。3.2.4 腦電圖（EEG）AD的EEG表現(xiàn)為波減少、波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據(jù)，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。3.2.5 腦脊液檢測腦脊液細(xì)胞計數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應(yīng)進(jìn)行檢測?？焖龠M(jìn)展的癡呆患者應(yīng)行14-3-3蛋白檢查，有助于朊蛋白病的診斷。腦脊液淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中淀粉樣蛋白（A42）水平下降（由于A42在腦內(nèi)沉積，使得腦脊液中A42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，A42診斷的靈敏度86%，特異性90%；總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%；磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%；A42和總Tau蛋白聯(lián)合診斷AD與對照比較的靈敏度可達(dá)85%94%，特異性為83%100%。這些標(biāo)記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低（39%90%）。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測和樣本處理方法。3.2.6 基因檢測可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突變在家族性早發(fā)型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)。3.3 治療目前并沒有能夠治愈癡呆癥或改變其病程發(fā)展的方案。無數(shù)新的治療方法正處于不同臨床試驗階段。但是，在支持和改善癡呆癥患者及其護(hù)理者和家庭生活方面還有很多工作可做。3.3.1 藥物治療3.3.1.1 控制伴發(fā)的精神病理癥狀主要包括抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥三類?？菇箲]藥針對的是可能出現(xiàn)的焦慮、激越、失眠癥狀?？煽紤]用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮（去甲羥安定）、勞拉西泮（羅拉）和三唑侖（海樂神）。劑量應(yīng)小且不宜長期應(yīng)用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言語不清、共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)不穩(wěn)等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同時應(yīng)及時處理其他可誘發(fā)或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等。抗抑郁藥主要應(yīng)用于抑郁癥狀較重的患者。AD病人中約20%50%有抑郁癥狀。抑郁癥狀較輕且歷時短暫者，應(yīng)先予勸導(dǎo)、心理治療、社會支持、環(huán)境改善即可緩解。而必要時就需要加用抗抑郁藥。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平（多慮平）和馬普替林。近年來我國引進(jìn)了一些新型抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、氟西?。▋?yōu)克，百優(yōu)解），口服；舍曲林（左洛復(fù)），口服。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比三環(huán)類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用?？咕癫∷幱兄刂撇∪说男袨槲蓙y、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應(yīng)使用小劑量，并及時停藥，以防發(fā)生毒副反應(yīng)?？煽紤]小劑量奮乃靜口服。硫利達(dá)嗪的體位低血壓和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監(jiān)測ECG。氟哌啶醇對鎮(zhèn)靜和直立性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外系反應(yīng)。近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。3.3.1.2益智藥或改善認(rèn)知功能的藥這類藥物的目的在于改善認(rèn)知功能，延緩疾病進(jìn)展。此領(lǐng)域的研制和開發(fā)方興未艾，新藥層出不窮，對認(rèn)知功能和行為都有一定改善，認(rèn)知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物、腦血管擴(kuò)張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物如膽堿能系統(tǒng)阻滯能引起記憶、學(xué)習(xí)的減退，與正常老年的健忘癥相似。如果加強中樞膽堿能活動，則可以改善老年人的學(xué)習(xí)記憶能力。因此，膽堿能系統(tǒng)改變與AD的認(rèn)知功能損害程度密切相關(guān)，即所謂的膽堿能假說。擬膽堿治療目的是促進(jìn)和維持殘存的膽堿能神經(jīng)元的功能。這類藥主要用于AD的治療。腦代謝賦活藥物的作用較多而復(fù)雜，主要是擴(kuò)張腦血管，增加腦皮質(zhì)細(xì)胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進(jìn)腦細(xì)胞的恢復(fù)，改善功能腦細(xì)胞，從而達(dá)到提高記憶力目的。3.3.2 癡呆癥保健除了藥物治療，癡呆癥的護(hù)理和保健同樣重要。癡呆癥保健的主要目標(biāo)是：早診斷，以利于較早進(jìn)行適當(dāng)處置；優(yōu)化身體、認(rèn)知、活動能力和健康狀況；發(fā)現(xiàn)并治療伴隨的身體疾??；發(fā)現(xiàn)并治療具有挑戰(zhàn)性的行為和心理癥狀；向護(hù)理者提供信息和長期支持。這一過程中，親友的支持對于