糖尿病、卒中與溶栓

阿替普酶 遠比想象中的好 其分析數(shù)據(jù)來自9個隨機對照試驗 包含6756名患者 其中年齡 80歲的有1729名 結(jié)果顯示阿替普酶治療可明顯增加卒中患者良好預后 卒中后3 6個月未見明顯殘疾 的可能性 給藥越早康復機會越大與對照組相比 出現(xiàn)卒中癥狀3小時內(nèi)給予阿替普酶治療良好預后的機會增加75 3 4 5小時內(nèi)給藥機會增加26 超過4 5小時給藥 機會僅增加15 且沒有明顯統(tǒng)計學意義結(jié)論 經(jīng)阿替普酶治療所有研究人群均可獲益 包括年齡 80歲的老人和重癥卒中患者 阿替普酶 遠比想象中的好 糖尿病 腦卒中與溶栓 山東大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科朱正禹 糖尿病患者腦卒中的發(fā)病率增高CCHS GCNKSS表明糖尿病患者卒中風險約為非糖尿病人群的1 5 3倍英國的一項包括4I799例2型糖尿病患者及202733名非糖尿病為對照的大型隊列研究發(fā)現(xiàn) 糖尿病患者卒中的發(fā)生率為11 9 千人年 非糖尿病組的卒中發(fā)生率則為5 5 千人年中國的資料 2 94 vs0 19 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 卒中患者中糖尿病患病率高約有37 42 的缺血性卒中患者患有糖尿病急性卒中后仍存活的患者中2 3有糖尿病 糖耐量減低或高血糖在卒中急性期后 應推薦所有沒有糖尿病病史的患者行口服葡萄糖耐量試驗進行診斷是否有糖尿病 糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學 糖尿病是多種導致動脈粥樣硬化危險因素的聚集體 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 高血糖長期高血糖影響血管壁的彈性和硬度 影響血管內(nèi)皮功能與微循環(huán)的功能 影響梗死區(qū)側(cè)支循環(huán) 使腦梗死面積擴大 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 腦梗死時糖的無氧酵解增加 在高血糖狀態(tài)下其乳酸的產(chǎn)生增多 造成局部腦組織酸中毒 破壞血腦屏障 加重腦水腫 加速腦細胞死亡 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 高血壓高血壓是卒中最重要的獨立危險因素糖尿病患者高血壓病的高發(fā)已被眾多研究所證實合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高在2型糖尿病患者中降壓治療可顯著降低卒中風險 無論是初發(fā)性還是復發(fā)性卒中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣拮抗劑的效果較顯著 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 脂代謝異常大約50 的糖尿病患者合并血脂異常典型的脂譜表現(xiàn)為高甘油三酯血癥 低的高密度脂蛋白膽固醇 HDL c 低密度脂蛋白膽固醇 LDL c 水平升高 構(gòu)成導致動脈粥樣硬化的病理改變 對糖尿病患者合并大血管病變貢獻巨大一項納入14項他汀類試驗的Meta分析顯示 在糖尿病患者中 LDL c每降低1mmol L 卒中的相對危險顯著下降21 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 胰島素抵抗Bravata等的研究顯示 胰島素抵抗是卒中的獨立危險因素 OR 1 06 PROactive研究顯示吡格列酮可使糖尿病患者卒中風險降低19 使卒中復發(fā)風險降低41 提示吡格列酮有可能通過改善胰島素抵抗降低卒中發(fā)生及復發(fā)的風險 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 氧化應激糖尿病患者存在明顯的氧化應激異常高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧簇 活性氧簇促進低密度脂蛋白氧化 激活蛋白激酶C 核因子KB 多元醇途徑 氨基己糖途徑及糖基化終末產(chǎn)物及其受體 引起糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥但是目前抗氧化劑在大規(guī)模的臨床研究中并未顯示出心血管保護性作用 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 高凝狀態(tài)糖尿病時具有抑制血小板聚集活性的前列環(huán)素 PGl2 合成減少血小板源性致聚集物質(zhì)如二磷酸腺苷 ADP 血栓素A2 TXA2 等上調(diào) 導致血小板的粘附性和聚集性增強高胰島素血癥及血脂代謝異常導致纖溶酶原激活物抑制物 1 PAI 1 活性增高 機體纖溶系統(tǒng)被抑制血黏度增加 出現(xiàn)高凝 高脂和高黏狀態(tài) 造成血流相對減慢 血液淤滯 組織缺氧 有助于血栓的形成 糖尿病導致腦卒中發(fā)病率增高的機制 糖尿病患者發(fā)生缺血性卒中的風險明顯高于非糖尿病患者 92 1 vs71 3 尤其是腔隙性腦梗死 41 2 vs35 2 而發(fā)生出血性卒中的風險則低于非糖尿病患者 4 2 vs18 1 糖尿病與缺血性卒中的病因分型有無關(guān)系 目前尚存有爭議 糖尿病合并腦卒中的臨床特點 對于急性缺血性卒中 TIA患者 應盡快測量并監(jiān)測血糖 當血糖高于10 0mmol L時應該給予降糖治療 急性期首選胰島素 并注意防止低血糖發(fā)生 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 2015年5月8日 由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的 中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范 高血糖的危害卒中后神經(jīng)功能恢復更加緩慢并發(fā)癥更多再發(fā)急性心腦血管疾病意外的風險更大溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風險和不良預后的概率均高 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 血糖超過10mmol L時可給予胰島素治療 應加強血糖監(jiān)測 血糖值可控制在7 7 10mmol L 血糖低于3 3mmol L時 可給予10 20 葡萄糖口服或注射治療 目標是達到正常血糖 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014 在線發(fā)表于 中華神經(jīng)科雜志 2015年第4期 降糖方式選擇強化降糖 標準管理2008年和2009年的兩項較小樣本 n 46 n 74 的臨床隨機對照研究表明 在腦梗死急性期 分別為發(fā)病12h內(nèi)和24h內(nèi) 進行強化降糖安全可行 盡管前一項研究中強化降糖組有11例 35 患者發(fā)生低血糖 但并無不良反應發(fā)生 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 強化降糖治療對腦卒中預后的影響GIST UK研究旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者 血漿葡萄糖水平為6 17mmol L 被隨機分為葡萄糖 鉀 胰島素治療組和生理鹽水對照組治療組目標指尖血糖濃度為4 7mmol L 治療持續(xù)時間為24h結(jié)果表明 兩組間3個月死亡率和不良預后無顯著差別 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 盡管未得出陽性結(jié)論 但是該研究有幾點設計缺陷需要注意 該研究未達到預先設計的2355例的樣本量 可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異該研究兩組患者治療期間血糖差異較小 且對照組在治療后6 24h的平均血糖也顯示為低于7 0mmol L該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時 可能越早治療效果越好 因此 部分病例可能錯過了最佳治療時機 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 正在進行的SHINE研究計劃納入1400例發(fā)病12h的急性腦梗死合并高血糖的患者入組患者將被隨機分為強化降糖組 4 4 7 2mmol L 或標準血糖管理組 10 0mmol L 主要結(jié)局指標為三個月時預后同時該研究也計劃進行阿替普酶溶栓組的亞組分析期待該研究帶來更多的證據(jù) 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 入院血糖及糖尿病史與溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸差相關(guān)該研究是一項患者注冊及系統(tǒng)回歸分析 n 704 主要研究結(jié)局為獲得良好轉(zhuǎn)歸 發(fā)病3個月時的改良Rankin評分 2 患者的比例結(jié)果顯示糖尿病史與較差的轉(zhuǎn)歸 OR 0 76 95 CI 0 73 0 79 及更多的癥狀性腦出血 OR 1 38 95 CI 1 21 1 56 相關(guān)入院血糖較高與較差的轉(zhuǎn)歸及更多的癥狀性腦出血相關(guān) 入院血糖每增加1mmol l 不良轉(zhuǎn)歸的校正OR 95 CI 增加0 92 0 90 0 94 而癥狀性腦出血增加1 09 1 04 1 14 糖尿病與溶栓 Diabetesmellitus admissionglucose andoutcomesafterstrokethrombolysis aregistryandsystematicreview DesillesJP MeseguerE LabreucheJ LapergueB SirimarcoGStroke 2013Jul 44 7 1915 23 糖化血紅蛋白A1 HbA1c 可有效預測卒中溶栓的出血風險在一項回顧性單中心研究中 共納入1112例連續(xù)登記的rt PA靜脈溶栓患者 在入院時均有血糖的檢測 并在住院期間進行了HbA1c的檢查共有222例 19 9 患者出現(xiàn)任何形式的出血癥狀 在單因素分析中 入院時糖尿病病史 HbA1c 血糖及NIHSS評分與以 神經(jīng)疾病及卒中委員會定義 任何形式的出血及癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān) 而以接受 卒中安全實施治療組定義 評價時只有HbA1c具有相關(guān)性 糖尿病與溶栓 溶栓后出血或許是因為長期的血管損傷而不是急性期高血糖所致 因此HbA1c相比血糖濃度來說 更能有效預測卒中溶栓治療后顱內(nèi)出血的風險 糖尿病與溶栓 在2011年之前歐洲衛(wèi)生當局限制對同時有糖尿病 DM 和既往卒中 PS 患者使用靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑 rt PA 因為該藥物存在一個不良的風險 效益比Thrombolysisoutcomesinacuteischemicstrokepatientswithpriorstrokeanddiabetesmellitus N K Mishra N Ahmed A Davalos etal Neurology2011 77 1866 糖尿病與溶栓 研究人員對比了兩組臨床結(jié)果 第一組共計23 000多位中風患者 他們接受rt PA溶栓治療 而另一組共計6000多位 沒有接受rt PA治療 研究人員對比了患有糖尿病 中風史 以及同時患有糖尿病 DM 和中風史的患者對年齡和卒中嚴重程度的基線進行調(diào)整后 用改良Rankin量表 MRS 進行評估 得分為0 1的糖尿病和既往卒中史患者 rt PA發(fā)揮了積極作用 得分為0 2的患者 rt PA也發(fā)揮了有利的影響糖尿病和既往卒中兩個風險因素并沒有對rt PA的治療效果產(chǎn)生影響 糖尿病與溶栓 2013AHA ASA缺血性卒中的早期治療指南3小時內(nèi)不是禁忌在發(fā)病后4 5小時內(nèi)可以用rt PA治療的缺血性卒中患者的相對排除條件 年齡 80歲嚴重卒中 NIHSS 25 口服抗凝劑 無論INR數(shù)值為何同時具有糖尿病史和缺血性卒中史 糖尿病與溶栓 糖尿病與溶栓 溶栓患者應控制高血糖 血糖控制目標應遵循急性缺血性卒中中國指南 2010版 IV級推薦 D級證據(jù) 2010版溶栓禁忌癥 C 嚴重心 肝 腎功能不全或嚴重糖尿病患者 F血糖 2 7mmol L2014版3小時溶栓沒有再列出 3 4 5小時列為相對禁忌癥 同2013AHA ASA指南 糖尿病與溶栓 2015 05 08 中國缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導規(guī)范 國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會 4 血糖22 0mmmol L 糖尿病與溶栓 糖尿病與溶栓 胰島素控制血糖 rt PA溶栓顯著減少腦梗死及腦水腫美國哈佛醫(yī)學院麻省總院神經(jīng)與影像學科神經(jīng)保護研究所通過糖尿病鼠模型研究發(fā)現(xiàn)的試驗組局部栓塞1小時后rt PA溶栓 胰島素治療 對照組在卒中發(fā)生后1 5小時輸入鹽水 在卒中后24小時檢測死亡率 梗死面積 半球水腫 出血性轉(zhuǎn)化和灌注缺陷等指標通過ELISA法檢測卒中發(fā)生前 卒中發(fā)生后1 5小時 3小時和6小時后總血漿纖維酶原激活物抑制劑1抗原和激活水平 早期胰島素血糖控制聯(lián)合rt PA顯著減少腦梗死和水腫面積減輕rt PA相關(guān)出血性轉(zhuǎn)化改善卒中后24小時腦灌注聯(lián)合治療顯著降低卒中發(fā)生后6小時血漿纖溶酶原激活劑1抗原水平以及卒中發(fā)生后1 5小時和6小時纖溶酶原激活物抑制劑1活性 糖尿病與溶栓 EarlyinsulinglycemiccontrolcombinedwithtPAthrombolysisreducesacutebraintissuedamagesinafocalembolicstrokemodelofdiabeticrats FanX NingM LoEH WangX Stroke 2013Jan 44 1 255 9 多次皮下注射胰島素 基礎(chǔ) 餐時胰島素每日1 3次注射血糖監(jiān)測方案需每周至少3天 每天3 4點血糖監(jiān)測根據(jù)睡前和三餐前血糖水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量 每3 5天調(diào)整1次 根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1 4U 直到血糖達標中國2型糖尿病防治指南 2013年版 中華內(nèi)分泌代謝雜志2014 10中華醫(yī)學會糖尿病分會 短期胰島素強化治療方案 預混胰島素每日2次 預混胰島素類似物每日2 3次血糖監(jiān)測方案需每周至少3天 每天3 4點血糖監(jiān)測根據(jù)睡前和餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整 每3 5天調(diào)整1次 根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1 4U 直到血糖達標CSII 血糖監(jiān)測方案需每周至少3天 每天5 7點血糖監(jiān)測 根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量直至血糖達標中國2型糖尿病防治指南 2013年版 中華內(nèi)分泌代謝雜志2014 10中華醫(yī)學會糖尿病分會 短期胰島素強化治療方案 總之 對于急性缺血性卒中患者來說 最佳的降糖治療時機 目標血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標血糖也不得而知但是需注意的是 過于激進的降糖治療可能導致低血糖發(fā)生的風險增加 卒中血糖管理的總結(jié) 低血糖的心血管效應低血糖 交感腎上腺系統(tǒng)興奮 釋放大量兒茶酚胺 自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 血液動力學改變心臟負擔增加導致心肌缺血或心力衰竭發(fā)生低血糖時患者的血管反應會變差心律失常 房顫最為常見 還可導致心動過速 心動過緩 有時還伴有房性或室性早搏低血糖可影響心臟復極化和電生理活動 可導致心電圖改變 包括ST段和T波改變 以及QT間期延長 低血糖對心血管的主要影響 低血糖對腦的主要影響 腦的供能 血糖 酮體 腦沒有糖原儲備 不能利用游離脂肪酸 且酮體生成需要一定時間 因此依賴于血糖 即使是低血糖時 中樞神經(jīng)每小時仍需要葡萄糖6g低血糖引起的神經(jīng)損害取決于 低血糖的程度 持續(xù)的時間和機體的反應性腦組織對糖的敏感性 大腦皮層 海馬 小腦 尾狀核和蒼白球最敏感 其次是顱神經(jīng)核 丘腦 下丘腦和腦干 最后為脊髓 低血糖的分級 輕度 僅有饑餓感 可伴一過性出汗 心悸 可自行緩解中度 心悸 出汗 饑餓明顯 有時可發(fā)生手抖 頭昏 需補充含糖食物方可糾正重度 是在中度低血糖癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)中樞神經(jīng)供能不足的表現(xiàn) 如嗜睡 意識障礙 胡言亂語 甚至昏迷 死亡 低血糖概述 美國糖尿病學會工作小組界定了多種形式的低血糖癥 并將低血糖癥定義為血糖低于3 9mmol L 70mg dl 將血糖在3 2 3 9mmol L 58 70mg dl 之間定義為生化低血糖癥 biochemicalhypoglycaemia 區(qū)別 低血糖癥 血糖低 有癥狀低血糖 血糖低 有或無癥狀低血糖反應 有癥狀 有或無血糖低 低血糖的臨床表現(xiàn) 低血糖的病理和臨床表現(xiàn) 1 低血糖 交感神經(jīng)興奮 兒茶酚胺升高 刺激胰高糖素分泌和血糖增高表現(xiàn)為B腎上腺能受體興奮癥狀 心動過速 煩躁不安 面色蒼白 大汗淋漓 血壓增高等激素釋放的血糖閾值 70 65mg dl 腎上腺素 胰升糖素 GH55 60mg dl 皮質(zhì)醇50mg dl 去甲腎上腺素 低血糖的病理和臨床表現(xiàn) 2 低血糖 腦組織缺糖 充血 多發(fā)出血性瘀斑 腦水腫 點狀壞死 神經(jīng)細胞壞死 腦軟化臨床表現(xiàn)為 大腦皮質(zhì)受抑制 意識朦朧 定向力與識別力障礙 嗜睡 多汗 肌張力下降 震顫 精神失常等 皮質(zhì)下中樞受累 基底節(jié) 下丘腦 自主神經(jīng) 騷動不安 痛覺過敏 陣攣性或舞蹈樣動作或幼稚動作 鬼臉 瞳孔散大 強直性驚厥 錐體束陽性中腦受累 痙攣 驚厥 眼軸歪斜 病理征等延髓受累 昏迷 去大腦強直 反射消失 瞳孔縮小等 低血糖的病理和臨床表現(xiàn) 2 對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中 TIA患者 應該做到盡早篩查血糖 應盡早查空腹血糖和糖化血紅蛋白 對空腹血糖小于7mmol L的患者急性期后應做OGTT試驗 保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn) 在缺血性卒中 TIA患者的長期血糖管理中 建議將糖化血紅蛋白控制在小于7 0 平均血漿葡萄糖為8 6mmol L 水平 缺血性卒中 TIA二級預防中的血糖管理 2015年5月8日 由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的 中國腦卒中血糖管理指導規(guī)范 在保證不發(fā)生低血糖或其它嚴重不良反應的情況下 一些患者可選擇更加嚴格的標糖化血紅蛋白水平 6 5 平均血漿葡萄糖為7 8mmol L 這些患者可能也括糖尿病病史短 預期壽命長及無嚴重心血管疾病的患者 對于有嚴重低血糖亊件發(fā)生史