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藥師應(yīng)該關(guān)注“藥品說明書之外的用法”浙江省人民醫(yī)院 馬 珂 毛小紅 祁金文摘 要: 目的:提示和分析目前臨床上普遍存在的“藥品說明書之外的用法”現(xiàn)象。方法:采用文獻(xiàn)綜述和臨床實(shí)踐總結(jié)方法。結(jié)果:“藥品說明書之外的用法”具普遍性、合理性和風(fēng)險(xiǎn)性。結(jié)論:藥師應(yīng)當(dāng)關(guān)注“藥品說明書之外的用法”,在合理用藥方面發(fā)揮應(yīng)有的作用。關(guān)鍵詞: 藥師; 藥品說明書; 藥品說明書之外的用法藥品說明書是藥品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)必備的重要資料,是根據(jù)藥物臨床前動(dòng)物毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及用于指定人群的安全性和有效性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬訂的。當(dāng)藥品被批準(zhǔn)注冊(cè),其說明書也由此被賦予保證藥品的質(zhì)量、提供使用者完整的藥品信息、保護(hù)患者用藥安全的法律使命。根據(jù)我國衛(wèi)生部和國家中醫(yī)藥管理局制定的處方管理辦法(試行)第六條規(guī)定“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要,按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方”。然而,在臨床用藥過程中,與藥品說明書不符的情況普遍存在,即藥品使用的適應(yīng)癥、劑量、病人群體和給藥途徑等不在藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的說明書范圍之內(nèi),屬于“藥品說明書之外的用法”。對(duì)此我國沒有明確立法,也尚未見到對(duì)“藥品說明書之外的用法”做統(tǒng)計(jì)和研究的報(bào)道。在國外“藥品說明書之外的用法”常用“unlabeled use,off-label use,out-of-label use”和“usage outside of labeling”這些詞來表達(dá),對(duì)此也有一些相關(guān)的規(guī)定。作為藥師對(duì)這種普遍存在的用藥現(xiàn)象應(yīng)予以高度關(guān)注,以發(fā)揮藥師應(yīng)有的作用。1. “藥品說明書之外的用法”存在具普遍性“藥品說明書之外的用法”普遍存在,幾乎成了全球性的問題。尤其在兒童用藥、腫瘤治療等方面。1.1 兒科用藥據(jù)統(tǒng)計(jì)自1970年開始被批準(zhǔn)上市的藥品中有近75%的藥品沒有標(biāo)明兒童的使用說明,盡管并不是所有的藥品都是被用于兒童的1,2。Pandolfini C等3人對(duì)1985年至2004年間Medline和Embase上所報(bào)道的兒童的off-label / unlicensed drug use的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析:共查閱到30項(xiàng)研究,涉及11個(gè)兒科病房、7個(gè)新生兒病房和12個(gè)社區(qū)衛(wèi)生院。大體上,off-label/unlicensed drug use 的處方約為11%80%。Bajcetic M等4人調(diào)查了兒科心血管病房2年內(nèi)的off-label/unlicensed drug use:共涉及病人544位,年齡在4h18歲,共有414(占76%)位病人被給予了1種或多種off-label/unlicensed prescriptions;47%的處方為off-label use。在我國很多藥品(如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)沒有被批準(zhǔn)用于16歲以下的兒童。1.2 抗腫瘤治療許多抗腫瘤藥新上市時(shí)只適用于很窄的指征,吉西他濱最初只批準(zhǔn)用于進(jìn)展性胰腺癌;紫杉醇只用于卵巢癌的二線用藥。上市后逐步擴(kuò)大了適應(yīng)癥,現(xiàn)在紫杉醇已批準(zhǔn)用于乳癌和非小細(xì)胞肺癌,吉西他濱增加了用于治療非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。同時(shí),這些藥物也被臨床廣泛應(yīng)用于其他適應(yīng)癥。一項(xiàng)在澳大利亞Peter MacCallum Cancer Cen?鄄tre進(jìn)行的對(duì)住院腫瘤病人的off-label的調(diào)查顯示:共涉及1351份處方和130位病人,調(diào)查期間85%的病人接受過一種或以上的off-la?鄄bel的藥物治療;其中,劑量與說明書不符合占全部處方的10%,為藥物說明書外用法中最為常見的原因,適應(yīng)癥不符合占9%,給藥途徑不一致占3%5。2. 目前臨床常見的“藥品說明書之外的用法”2.1 超適應(yīng)癥范圍2.1.1 環(huán)孢素A(CsA):目前常用于難治性自身免疫性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、難治性狼瘡腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病的治療612。2.1.2 A型肉毒素(Botulinum Toxins A):目前在臉部除皺、食管失弛緩癥、特發(fā)性震顫、手掌多汗癥、偏頭痛等方面普遍使用 13,14 。2.1.3 絲裂霉素:能有效地抑制成纖維細(xì)胞的增殖,阻止成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原物質(zhì),在眼科普遍使用,如在翼狀胬肉手術(shù)中手術(shù)后、在青光眼濾過手術(shù)中、在斜視手術(shù)中、在淚道手術(shù)中的應(yīng)用,對(duì)手術(shù)成功起重要作用,并能有效減少眼疾復(fù)發(fā)15,16。2.1.4 選擇性5羥色胺再攝取抑制劑(SSRIS):在早泄、偏頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、纖維肌痛和神經(jīng)心源性暈厥、壓迫性尿失禁等疾病的治療中起了積極的作用17。2.1.5 沙丁胺醇:發(fā)現(xiàn)沙丁胺醇可松弛子宮平滑肌,降低子宮肌肉對(duì)刺激的應(yīng)急性,抑制子宮收縮,而用于早產(chǎn)的治療,這種“說明書之外的用法”在許多醫(yī)院超過了沙丁胺醇批準(zhǔn)適應(yīng)證的用法。2.1.6 COX-2抑制劑:最新研究發(fā)現(xiàn),COX-2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,已證明COX-2在大腸癌、胃癌、肺癌、宮頸癌及頭頸部腫瘤等多種惡性腫瘤及癌前病變中的表達(dá)率達(dá)40%80%。研究顯示,COX-2選擇性抑制劑可明顯抑制腫瘤生長和腫瘤血管生成,誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡,而且還能增強(qiáng)化療藥的療效和腫瘤的放射敏感性1820。以西樂葆(Celecoxib)為例,批準(zhǔn)用于改善骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的腫痛癥狀;對(duì)各種疼痛有鎮(zhèn)痛作用;減少家族性腺瘤性息肉病人結(jié)直腸的息肉數(shù)目的輔助治療。新近許多資料綜合分析了西樂葆(塞來昔布)與紫杉醇聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌,可提高療效,降低毒性;與西他濱(GEM)聯(lián)合治療胰腺癌療效和安全性均有所提高;塞來昔布可預(yù)防卡培他濱相關(guān)的手足綜合征。手足綜合征是卡培他濱主要的不良反應(yīng),有學(xué)者認(rèn)為手足綜合征是一種炎性反應(yīng),與COX-2過度表達(dá)有關(guān)。2.1.7 他汀類藥物:最近研究表明他汀類藥物具有免疫調(diào)節(jié)活性,可減少某些免疫炎癥分子的表達(dá)和分泌起到抗炎的作用21;還可以有效地緩解骨痛,能激活成骨細(xì)胞、促進(jìn)新骨形成、增強(qiáng)骨密度達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的22;另外,在治療糖尿病腎病方面也有一定的作用。這些均為說明書之外的用法。2.1.8 甲氨蝶呤(MTX):目前廣泛用于治療異位妊娠,學(xué)者主張對(duì)宮外孕采取非手術(shù)治療,目的是完全清除滋養(yǎng)細(xì)胞,同時(shí)保留患者輸卵管功能。機(jī)理為MTX是葉酸拮抗劑,可與二氫葉酸還原酶結(jié)合,使四氫葉酸的合成障礙,從而干擾DNA的合成,滋養(yǎng)細(xì)胞對(duì)此藥較敏感,用藥后滋養(yǎng)細(xì)胞生長受阻,從而使異位妊娠胚胎停止發(fā)育,終被吸收23,24。2.2 其他超說明書使用的情況2.2.1 大劑量腎上腺素在心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用 按藥品說明書及臨床常規(guī)用藥,在心肺復(fù)蘇中應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)量為0.51.0mg,按體重算為0.010.02mg/kg;近十幾年來以Brown為代表的一批學(xué)者主張用大劑量腎上腺素(0.2mg/kg,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過標(biāo)準(zhǔn)用量)治療心臟驟停;許多的臨床報(bào)道顯示在心肺復(fù)蘇早期大劑量使用腎上腺素能明顯提高冠脈壓、腦灌注壓及心肌血供,與常規(guī)劑量相比,在恢復(fù)自主循環(huán)上表現(xiàn)出一定的優(yōu)越性25。2.2.2 維生素C注射液維生素C注射液在臨床用藥須知(2005)和藥品說明書中均規(guī)定:一般治療的使用量在每日100mg500mg,而臨床常用量超過此標(biāo)準(zhǔn)的相當(dāng)多。2.2.3 給藥途徑:黃芪注射液口服;滴眼劑滴耳;口服止痛片直腸給藥等。3. “藥品說明書之外的用法”存在的原因3.1 藥品說明書的限制醫(yī)學(xué)科學(xué)是實(shí)踐科學(xué),藥品說明書總是滯后于醫(yī)學(xué)的實(shí)踐與發(fā)展,藥品說明書的注冊(cè)信息不一定代表該類藥物目前的治療信息,管理規(guī)章的缺陷導(dǎo)致藥品說明書信息不全,尤其是必要的信息缺乏,使藥品說明書權(quán)威性下降,不能起到指導(dǎo)安全、合理使用藥品的目的,故藥品說明書并不是一個(gè)判別良好醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)。3.2 特殊人群的限制兒童經(jīng)常被排除在新藥臨床試驗(yàn)之外,因?yàn)檎蜕鐣?huì)對(duì)兒童暴露于一些安全性和有效性沒有經(jīng)過考證的制劑持謹(jǐn)慎態(tài)度,因而藥品上市時(shí)往往缺乏兒童人群的安全性和有效性數(shù)據(jù)26;事實(shí)上在Physicians Desk Reference (PDR) 中超過70%的藥物沒有小兒使用的說明;而抗腫瘤藥物因臨床試驗(yàn)的局限性,許多藥物都是在上市后增加適應(yīng)證。3.3 商業(yè)利益的考慮上市后藥品若要更改說明書,制藥公司必須為藥品新的用法提供大量的安全性和有效性數(shù)據(jù),藥監(jiān)管理部門對(duì)這些數(shù)據(jù)要進(jìn)行嚴(yán)格審查,方可做出決定,這個(gè)過程即費(fèi)時(shí)又費(fèi)錢,許多制藥商出于商業(yè)或經(jīng)濟(jì)方面的考慮,選擇放棄修改說明書的申請(qǐng)。而兒童新藥臨床試驗(yàn)的經(jīng)費(fèi)比成人高,而之后獲利卻比成人藥少。4. “藥品說明書之外的用法”存在的意義隨著“藥品說明書外的用法”在各個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普遍化,它逐漸在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用,是臨床藥物治療的重要組成部分,滿足了臨床藥物治療需求,并促進(jìn)了新藥研發(fā),使藥品資源得到充分利用。有許多“藥品說明書外的用法”已得到批準(zhǔn),如:-受體抑制劑治療高血壓、心絞痛、心律失常,現(xiàn)已被批準(zhǔn)成為充血性心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療,在20年前是禁忌的;酶酚酸酯已被批準(zhǔn)治療治療腎小球腎炎;聚乙二醇干擾素(PEG-IFN -2a)已被批準(zhǔn)治療乙肝;前列地爾(凱時(shí))最近被批準(zhǔn)治療病毒性肝炎高膽紅素血癥等。5. “藥品說明書之外的用法”導(dǎo)致的問題5.1 更高的藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)使更多兒童被暴露于安全性、有效性和風(fēng)險(xiǎn)-效益比不明確的制劑中。一項(xiàng)在德國Erlangen-Nuremberg大學(xué)醫(yī)院的10張床位的兒科隔離病房完成的為期8個(gè)月的藥物流行病學(xué)的隊(duì)列研究表明:接受“藥品說明書之外的用法”的病人發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加27; 2001年由Picard D參與對(duì)法國的一家醫(yī)院的皮膚科的“藥品說明書之外的用法”的調(diào)查顯示:14%的用藥為off-label的用法,其中炎癥性及過敏性皮膚病是off-label用藥的最常見的疾病,而其中70%的off-label的用藥缺乏可靠的循征醫(yī)學(xué)的依據(jù)28。5.2 第三方付費(fèi)的問題有些醫(yī)療保險(xiǎn)公司拒絕對(duì)off-label的用法行為賠償,藥品說明書也從最初的保證患者用藥的安全和有效的作用轉(zhuǎn)向了目前的對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)調(diào)控。 5.3 企業(yè)以商業(yè)目的擴(kuò)大宣傳這在發(fā)展中國家尤為嚴(yán)重。對(duì)“藥品說明書之外的用法”研究主要在歐洲、美國和澳大利亞,發(fā)展中國家尚未重視。醫(yī)藥代表(detail men)向醫(yī)生宣傳藥物off-label用法而不加說明,這在發(fā)達(dá)國家是禁止的。據(jù)報(bào)道:有22.86%的宣傳資料與藥品說明書的內(nèi)容不符,主要表現(xiàn)為擴(kuò)大適應(yīng)證和用法用量不一致。5.4 醫(yī)生的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)加大 醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生可能會(huì)涉及更多的法律糾紛26,29。5.5 其他問題臨床輕視說明書,政府管理部門無法控制上市藥品的安全使用,制藥公司不知道他們的藥被如何使用。6. 對(duì)待“藥品說明書之外的用法”的立場6.1 美國FDA的立場1982年4月,美國FDA對(duì)“藥品說明書之外的用法”發(fā)表聲明:“食品、藥品和化妝品法沒有限制醫(yī)生如何使用藥物,對(duì)于上市后藥品,醫(yī)生的治療方案、適應(yīng)人群可以不在藥品說明書之內(nèi),在某些情況下,醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道的說明書之外的用法是合理的”。FDA明確表示“不強(qiáng)迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法”。藥品說明書往往滯后于科學(xué)知識(shí)和文獻(xiàn),若“藥品說明書之外的用法”是以可靠的科學(xué)理論、專家意見或臨床對(duì)照試驗(yàn)為基礎(chǔ)的,是為了患者的利益,沒有欺騙行為,則“藥品說明書之外的用法”是完全可行的30。 6.2 美國醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)的立場“醫(yī)生采取的治療決定應(yīng)與患者需要一致”,這是ASHP的基本原則。不限制醫(yī)生必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法。與說明書不一致的用法通常是經(jīng)過廣泛研究并被醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)所證實(shí)的,這種用法并不能認(rèn)為是不合適的,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該給予理解。 同時(shí),ASHP支持第三方為此付費(fèi)。6.3 其他組織的立場美國健康保險(xiǎn)協(xié)會(huì)(HIAA)、美國藍(lán)十字和藍(lán)盾協(xié)會(huì)(BC/BS)和美國醫(yī)學(xué)會(huì)等組織都表示與ASHP的立場一致。6.4 我國在處方管理辦法修訂稿中,也將對(duì)“藥品說明書之外的用法”做出規(guī)定。7. 藥師的作用鑒于目前“藥品說明書之外的用法”如此普遍又沒有限制的狀況,我們認(rèn)為作為藥師應(yīng)當(dāng)從以下幾個(gè)方面發(fā)揮我們的作用。7.1 判斷藥品Unlabeled uses合理性7.1.1 有可靠的科學(xué)理論和權(quán)威的學(xué)術(shù)資料在美國有關(guān)“藥品說明書之外的用法”的權(quán)威資料主要有以下三種,每年更新:American Medical Association: Drug Evaluations,US Pharmacopoeia:Drug In?鄄formation,American Hospital Formulary Service:Drug Information;在英國,the Roy?鄄al College of Pediatrics and Child Health出版的雜志Medicines for Children被臨床醫(yī)生廣泛引用,因大多數(shù)的兒科醫(yī)生的對(duì)說明書外的用法都發(fā)表在這個(gè)期刊,而代表了權(quán)威的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊;經(jīng)典的醫(yī)學(xué)教課書。7.1.2 有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)如循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實(shí)踐證明及申請(qǐng)擴(kuò)大藥品適應(yīng)癥的研究結(jié)果等。7.1.3 充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和效益使用“藥品說明書之外的用法”必須對(duì)藥品不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項(xiàng)更為關(guān)注,謹(jǐn)慎使用。7.1.4 尊重患者的知情權(quán)在用藥前應(yīng)當(dāng)對(duì)患者充分告之,并進(jìn)行必要的用藥教育。7.1.5 以治療為目的,非研究需要 只有在現(xiàn)有的治療方法不能滿足患者的需要,或unlabeled use 更安全、有效、經(jīng)濟(jì)的情況下才使用藥品unlabeled use。如果是臨床試驗(yàn)研究必須符合GCP的原則。7.2 建立“藥品說明書外的用法”數(shù)據(jù)庫藥師應(yīng)當(dāng)了解掌握常見的藥品 unla?鄄beled use,平時(shí)注意收集藥品 unlabeled use,最好能建立藥品 unlabeled use的數(shù)據(jù)庫,以便查詢、參考和決策。7.3 建立“藥品說明書外的用法”處理應(yīng)對(duì)流程加強(qiáng)藥師審方,制定藥品 unlabeled use放行原則,避免失誤。對(duì)于新出現(xiàn)的藥品 unlabeled use 應(yīng)謹(jǐn)慎。7.4 影響政府相關(guān)的政策可通過行業(yè)協(xié)會(huì)和學(xué)術(shù)團(tuán)體,向政府有關(guān)部門提出建議,促進(jìn)相關(guān)法規(guī)政策的出臺(tái),加快說明書的修改,擴(kuò)大醫(yī)保賠付的范圍。美國FDA 為解決新藥缺乏兒童資料的問題于1994年出臺(tái)新的政策,允許在某些情況下將成人的有效性數(shù)據(jù)推斷至兒童。由于效果不明顯,1997年在FDA modernization Act (FDAMA)又推出了一個(gè)鼓勵(lì)性的政策“pediatric exclusivity Provision (PE)”,即藥品審批前進(jìn)行兒童臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性和安全性則可額外獲得6個(gè)月的藥品專利期的延長優(yōu)惠,到1999年推出的新政策“Pedi?鄄atric Rule (PR)”要求新藥審批時(shí)提供兒童試驗(yàn)資料。據(jù)2001年1月美國FDA的報(bào)告顯示,這些政策的出臺(tái)已取得了一些鼓舞人心的成果,如332多項(xiàng)新藥的兒童試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng),并已完成了58項(xiàng)。同時(shí),一些歐洲國家也采取了一系列措施鼓勵(lì)進(jìn)行更多的新藥兒童試驗(yàn)26,31。7.5 最終達(dá)到的目的藥師應(yīng)當(dāng)盡最大努力來滿足臨床用藥的需要,保障患者用藥安全,降低醫(yī)生執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn),充分利用藥品資源,使其發(fā)揮最大的治療作用。參考文獻(xiàn)1 Wilson JT. 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