心衰總結(jié).doc

前 言心力衰竭已經(jīng)成為21世紀(jì)全球范圍的流行病，對(duì)衛(wèi)生保健體系的影響日益增加。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）制定的指南已經(jīng)為當(dāng)前治療以減少心衰死亡率和發(fā)病率打好了基礎(chǔ)。上述指南是有效的，而且是基于治療無并發(fā)癥的慢性收縮性左心衰患者的研究證據(jù)提出的。指南制定者承認(rèn)在心衰診斷、急性心衰、并發(fā)癥、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）、多項(xiàng)外科手術(shù)以及臨終關(guān)懷等方面證據(jù)仍不足。此外，同一治療是否適用于所有病因和不同遺傳背景的患者這一點(diǎn)仍存在疑問。加強(qiáng)神經(jīng)體液抑制并不能進(jìn)一步改善治療。綜上，兩部指南遺留的許多問題有待今后的研究來解決。在急性和舒張性心衰的治療方面也出現(xiàn)了希望的曙光。患者可從二尖瓣重建獲益和哪些患者能從心衰管理計(jì)劃中獲益已經(jīng)明確；基因和蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)了一大步；細(xì)胞療法進(jìn)入了一個(gè)有希望的螺旋上升期；基于證據(jù)的個(gè)體化診療給我們帶來更大的希望。一、心衰診斷，沒有證據(jù)的證據(jù)雖然傳統(tǒng)的超聲心動(dòng)圖仍然是基本的診斷技術(shù)，但是最近提出的超聲斑點(diǎn)追蹤在評(píng)估預(yù)后和作為鑒別診斷線索方面有一定的價(jià)值。磁共振成像可檢測(cè)并定位纖維化及圓周應(yīng)變的細(xì)微變化，從而作為無癥狀人群的心衰入院及死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。分析生物標(biāo)記物或圖像特征，可能有助于更好地理解心衰的發(fā)病機(jī)制并指導(dǎo)心衰的個(gè)體化預(yù)防和治療。但到目前為止，這些研究的結(jié)果尚不明確。目前尚無針對(duì)患者的心衰診斷對(duì)照終點(diǎn)研究。此外，心衰治療需要病因?qū)W和潛在并發(fā)癥的信息；換句話說，必須將所有臨床信息、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)合才能做出診斷。因此，診斷工具需要對(duì)診斷算法進(jìn)行評(píng)估，而不是從不完整或互相矛盾的信息中提取的草案；而上述研究幾乎沒有做到這一單，指南也僅僅是專家推薦的水平。二、急性心衰治療，僅剩一線曙光？近來，急性失代償性心衰被認(rèn)為是嚴(yán)重影響預(yù)后的一種類型。針對(duì)急性心衰已開展了一系列臨床試驗(yàn)，包括經(jīng)典的心衰藥物和新藥，如左西孟旦、奈西利肽、Rolofylline（一種腺苷A1受體拮抗劑）、替唑生坦及omecamtivmecarbil（激動(dòng)肌球蛋白直接激動(dòng)劑）等，但目前都表明無效。只有新近的松弛素-2帶來了一線曙光，松弛素-2可在妊娠期調(diào)節(jié)循環(huán)和腎臟灌注。重組人松弛素-2可減少主要終點(diǎn)事件（呼吸困難）和第三終點(diǎn)事件（180天時(shí)死亡發(fā)生率）。本研究獲得成功可能與排除了低血壓患者有關(guān)。目前正在針對(duì)低血壓患者及其他人群進(jìn)行研究，主要終點(diǎn)事件包括死亡。三、真實(shí)世界中的心衰治療：并發(fā)癥管理系統(tǒng)性疾病“心力衰竭”在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了。這可能是因?yàn)榇嬖谙到y(tǒng)性疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化；導(dǎo)致了多臟器并發(fā)癥或全身的共病。慢性心衰薈萃分析全球研究組已經(jīng)報(bào)告了大約40000名慢性心衰患者。年齡、男性、射血分?jǐn)?shù)、紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)、腎功能衰竭、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病已被證實(shí)是死亡的預(yù)測(cè)因子。歐洲心臟病雜志（EHJ）“心臟與其他器官”欄目探討了心臟與消化道、肝臟、腎臟以及肺支氣管的相互作用。認(rèn)知障礙和抑郁是心衰死亡率和發(fā)病率的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。發(fā)病的多樣性及隨之產(chǎn)生的復(fù)方藥物制劑與臨床研究的還原論概念是相違背的，我們需要更全面的解決方案。最近的指南已考慮到這種矛盾但是沒有提供解決方法，不過至少他們提出了對(duì)于特定患者的管理方案。雖然關(guān)于管理方案的對(duì)照研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，但基于護(hù)士和醫(yī)生的方案對(duì)于進(jìn)展性心衰終究可能是非常有效的。遙測(cè)技術(shù)可以作為上述方案的補(bǔ)充。至少植入裝置的患者從遙控技術(shù)得到了獲益（2013ESC年會(huì)的研究亮點(diǎn)）。這一技術(shù)使得更少的患者依賴全科醫(yī)生的管理。四、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰，合并癥的代表？多年來，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的臨床試驗(yàn)是最令人沮喪的。通過降低射血分?jǐn)?shù)治療心衰的理念在大型HFpEF臨床試驗(yàn)中普遍以失敗告終。伴隨著社會(huì)老齡化，HFpEF患病率似乎在上升，患者的伴隨疾病也越來越多。兩項(xiàng)最新研究或可證實(shí)這一問題。Aldo-DHF試驗(yàn)顯示，醛固酮受體拮抗劑安體舒通能夠改善左心室舒張功能；但TOPCAT試驗(yàn)顯示，安體舒通不能減少主要終點(diǎn)復(fù)合心血管事件的發(fā)生（2013AHA年會(huì)）。RELAX試驗(yàn)對(duì)磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非進(jìn)行了研究，但得出了完全陰性的結(jié)果。RELAX試驗(yàn)的受試者中，43%患有糖尿病，19%有慢性阻塞性肺疾病，51%有房顫或房撲，35%有貧血。在Aldo-DHF試驗(yàn)中，受試者也有合并癥但發(fā)生率較低（糖尿病17%，慢性阻塞性肺疾病3%，房顫5%，平均血紅蛋白13.8g/dL）。盡管如此，合并癥可能是心衰發(fā)生發(fā)展的主要原因，而且可能減少心血管治療的潛在獲益。在HFpEF這一臨床綜合征的治療中，體育鍛煉可以是藥物之外的引人注目的替代選擇，因?yàn)殄憻拰?duì)HFpEF及多種并發(fā)癥可能產(chǎn)生有益的影響。五、個(gè)體化醫(yī)學(xué)心衰的日常醫(yī)療需要針對(duì)特定患者的需求制定個(gè)體化治療方案，需要指南中提供的或者未提供的證據(jù)。從病理生理角度制定個(gè)體化治療方案已有很堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。例如心臟再同步化治療（CRT），即便在輕度心衰伴有廣泛的束支傳導(dǎo)阻滯和左心室收縮不同步的患者也已被證明是有益的。但是將適應(yīng)癥擴(kuò)大到不符合上述治療方法基本概念標(biāo)準(zhǔn)的一般人群正受到來自各方面的阻力。一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，收縮性心力衰竭伴QRS130ms的患者不能從CRT中獲益。這一陰性試驗(yàn)有特殊價(jià)值，因其回答了臨床最相關(guān)的問題，也證實(shí)了限制CRT使用的病理生理概念。個(gè)體化醫(yī)療可能大范圍的采用這種方法，如果包含所有可以獲得的信息的話。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和血漿蛋白質(zhì)組學(xué)可以識(shí)別心肌肥厚、慢性或急性失代償心衰的潛在的新的生物學(xué)標(biāo)志物。許多基因參與自由基生成、鐵代謝平衡失調(diào)，心臟毒性蒽環(huán)霉素的聚集可能預(yù)示蒽環(huán)霉素誘導(dǎo)的心臟毒性。然而，遺傳學(xué)和臨床信息的結(jié)合會(huì)更有優(yōu)勢(shì)。這種結(jié)合可能影響早期心衰治療和/或?qū)淼奶禺愋灶A(yù)防治療，而這些可能通過選擇性的結(jié)合TOP2B的小分子來實(shí)現(xiàn)。GWAS可以識(shí)別心臟疾病的新風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和遺傳易感性。因此，GWAS可能提出新的機(jī)制假設(shè)，通過功能研究證實(shí)進(jìn)而開辟新的治療途徑。顯然，遺傳學(xué)在罕見病和單基因病中最能體現(xiàn)價(jià)值；但是，心肌肥厚和心衰這些病理過程也在轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后水平受到基因調(diào)控。大多數(shù)患者需要依靠我們根據(jù)其特定情況對(duì)指南做出適當(dāng)調(diào)整，為他們制定出個(gè)體化的治療方案。六、手術(shù)治療心衰手術(shù)已經(jīng)成為一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域。機(jī)械輔助技術(shù)發(fā)展如此迅速以至于大多數(shù)研究因?yàn)樵O(shè)備過時(shí)而結(jié)束。瓣膜手術(shù)的進(jìn)展最引人注目，二尖瓣重建明確優(yōu)于人工瓣膜。二尖瓣反流國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，1021名早期實(shí)施二尖瓣重建手術(shù)患者與藥物治療相比，死亡率和心衰風(fēng)險(xiǎn)降低；在缺血性二尖瓣反流患者，瓣膜修復(fù)和置換在12個(gè)月時(shí)收縮末容積相似，但二尖瓣修復(fù)組的中重度二尖瓣反流復(fù)發(fā)率高于置換組（32.6% vs 2.3%）。在心衰治療中，瓣膜手術(shù)受到了介入治療的挑戰(zhàn)。相比之下，外科左心室重建仍需等待能從該手術(shù)中獲益的心衰患者亞組標(biāo)準(zhǔn)制定出來才有可能實(shí)行。從STICH試驗(yàn)得出的一個(gè)草率結(jié)論不需要進(jìn)行可行性試驗(yàn)可能阻礙進(jìn)一步的深入研究。如果進(jìn)行可行性試驗(yàn)對(duì)于所有患者按照預(yù)設(shè)程序分類，STICH試驗(yàn)的結(jié)果可能會(huì)不同。目前迫切需要預(yù)先精確測(cè)試患者心肌缺血和生存能力的研究。個(gè)體化治療可能是外科決策的最重要因素。七、治療新方案盡管標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療取得了成功，但心衰發(fā)病率和死亡率仍高得令人無法接受。在ACEI標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加ARBs或腎素抑制劑阿利吉侖不但不能增加獲益，反而增加副作用。這些研究表明抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的治療方案已達(dá)到極限。在特定患者如無糖尿病的患者中，阿利吉侖代替ARB/ACEI是否優(yōu)于舊藥或者聯(lián)合用藥尚不清楚。標(biāo)準(zhǔn)化治療必須用于參加研究的患者及新藥療效必須在標(biāo)準(zhǔn)治療之上等倫理原因使臨床研究陷入了困境，例如，ACEI與之前證實(shí)有效的血管舒張藥物比較，ARB和ACEI比較。我們或許應(yīng)該質(zhì)疑這些教條思想，因?yàn)樾滤幙赡芨玫娜〈⒎莾H僅優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。這一點(diǎn)在進(jìn)行中的ATMOSPHERE試驗(yàn)中有所考慮，該試驗(yàn)對(duì)照組包括阿利吉侖vs.依那普利。我們還必須考慮減少藥品的數(shù)量，考慮在多并發(fā)癥的心衰患者中使用復(fù)方制劑的原則。似乎我們正在遠(yuǎn)離這一原則。研究表明，患者使用地高辛即便是有房顫也并無獲益，反而增加死亡率。洋地黃已多次被判死刑，進(jìn)一步回顧性或注冊(cè)研究?jī)H僅是薄弱的證據(jù)。不管怎樣，我們需要新的藥物治療理念，而不是基于現(xiàn)有概念的新藥。在那些達(dá)到臨床研究水平的新藥中，靜脈鐵劑（Ferric carboxymaltose）可能體現(xiàn)了這一新概念。獨(dú)立于貧血的治療作用表明，該藥作用于一個(gè)迄今為止未知的新機(jī)制。中性內(nèi)肽酶（neprylisin）抑制劑或新的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（如riociguat）可能成為其它的（半）新概念藥物。其他有前景的新概念藥物尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?；蛑委熆赡芏ㄎ挥谀壳皞鹘y(tǒng)藥物未涉及的受體或受體激酶表達(dá)。針對(duì)Micro RNA的治療是另一個(gè)等待臨床評(píng)價(jià)的通路。最后，細(xì)胞治療方法的建立正在努力進(jìn)行中；沖擊波促進(jìn)冠狀動(dòng)脈途徑骨髓細(xì)胞或內(nèi)源性心臟干細(xì)胞移植，可能有助于改善心功能。結(jié) 語(yǔ)2013年心衰研究遺留的許多問題有待2014年的研究來解決。指南中許多證據(jù)的空白需要填補(bǔ)