新型正性肌力藥物-左西孟旦注射液.ppt

新型正性肌力藥物 左西孟旦注射液 充血性心力衰竭的發(fā)生率逐年升高 已成為本世紀(jì)最嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)難題之一我國(guó)現(xiàn)有心力衰竭患者1100萬(wàn)總體心力衰竭患病率為0 9 其中男性為0 7 女性為1 0 心衰是我國(guó)重大的衛(wèi)生問(wèn)題 中華心血管病雜志2003年1月第31卷第1期 急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因 中國(guó)心血管病研究2008年8月第6卷第8期 急性心力衰竭59 所有其他因素41 據(jù)調(diào)查 我國(guó)心衰死亡患者有59 為急性心力衰竭 急性心衰治療的首要目標(biāo) ACEP20071與ESC20082指南共同指出 急性心衰的搶救與治療首先要達(dá)到改善癥狀 穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀況的即刻目標(biāo) AnnEmergMed 2007 49 627 669 EuropeanHeartJournal 2008 29 2388 2442 注 ACEP 美國(guó)急診醫(yī)師學(xué)會(huì)ESC 歐洲心臟病學(xué)會(huì) 2010年中國(guó)急性心衰診療指南 血管活性藥物的選擇 傳統(tǒng)正性肌力藥物存在弊端 洋地黃類(lèi) 多巴胺 多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑 安全范圍小不能提高遠(yuǎn)期生存率不能改善心室舒張功能 急性心衰使用 極易耐受不能長(zhǎng)期用藥 易誘發(fā)惡性心律失常 長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加 抑制Na k ATP酶 激活腺苷環(huán)化酶 抑制磷酸二酯酶 Ca2 內(nèi)流是癥結(jié)之所在 Ca2 內(nèi)流增加 增加死亡率 增加心肌耗氧 誘發(fā)惡性心律失常 影響心肌舒張 揚(yáng)長(zhǎng)避短 左西孟旦上市 開(kāi)發(fā)公司 芬蘭OrionPharma名稱(chēng) Levosimendan上市時(shí)間 2000年10月瑞典2005年 美國(guó)上市2010年 齊魯制藥中國(guó)首家上市悅文 左西孟旦注射液 目前 左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個(gè)國(guó)家上市使用 正常心肌細(xì)胞肌絲結(jié)構(gòu) 粗肌絲 肌凝蛋白 收縮蛋白 細(xì)肌絲 肌動(dòng)蛋白 收縮蛋白 原肌球蛋白肌鈣蛋白 調(diào)節(jié)蛋白 TN C 與鈣離子結(jié)合 調(diào)節(jié)收縮過(guò)程TN I 抑制肌動(dòng) 肌凝蛋白TN T 鏈接作用 粗肌絲示意圖 細(xì)肌絲示意圖 心肌收縮機(jī)制動(dòng)態(tài)圖示 Ca2 與TN C結(jié)合時(shí) TN I的活性被抑制 原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開(kāi)放肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮 Ca2 在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時(shí)肌肉舒張 左西孟旦機(jī)制 Ca2 增敏作用 左西孟旦與Tnc結(jié)合 增加Tnc與Ca2 復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性 而非直接增加Ca2 內(nèi)流 促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合 增強(qiáng)心肌收縮力 左西孟旦 治療利益 EuropeanHeartJournal 2006 27 1908 1920 雙重機(jī)制 顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀 Ca2 濃度依賴(lài)性結(jié)合TnC 增強(qiáng)心肌收縮 激活血管平滑肌的K 通道 擴(kuò)張組織血管 左西孟旦VS傳統(tǒng)正性肌力藥物 不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度 不易導(dǎo)致惡性心律失常 不引起心肌鈣超載和耗氧量增加 不影響心室舒張功能 不增加患者遠(yuǎn)期死亡率 左西孟旦 優(yōu)勢(shì) 左西孟旦 臨床應(yīng)用 急性失代償心力衰竭心肌頓抑心臟手術(shù)圍術(shù)期右心功能不全 左西孟旦 禁忌癥 顯著影響心室充盈或 和射血功能的機(jī)械性阻塞性疾病嚴(yán)重的肝 腎 肌酐清除率 30ml min 功能損傷的患者嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過(guò)速患者有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速 TdP 病史的患者 左西孟旦 不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng) 頭痛 低血壓其它不良反應(yīng) 低鉀血癥 失眠 頭暈 心動(dòng)過(guò)速 室性早搏等 悅文 指南推薦等級(jí)最高正性肌力藥物 2008年ESC急性心衰指南建議 左西孟旦注射液可以增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量 每搏輸出量 降低肺動(dòng)脈楔壓 體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力 其血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)可維持?jǐn)?shù)日 左西孟旦亦可有效治療慢性失代償性心力衰竭 a類(lèi)建議 B級(jí)證據(jù) 2010年中國(guó)急性心衰診療指南 左西孟旦明顯增加急性心衰患者CO和每搏量 降低PCWP 全身血管阻力和肺血管阻力 冠心病患者不增加死亡率 a類(lèi)建議 B級(jí)證據(jù) 左西孟旦臨床研究 國(guó)外研究 國(guó)內(nèi)研究 左西孟旦 國(guó)內(nèi)研究左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn) 目的評(píng)價(jià)左西孟旦對(duì)傳統(tǒng)治療療效不佳的急 慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心 隨機(jī) 平行 陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)療程為24小時(shí) 觀察48小時(shí)給藥方法試驗(yàn)藥 負(fù)荷量為12 g kg 注射時(shí)間10分鐘 隨即以0 1 g kg min起靜脈點(diǎn)滴 1小時(shí)后增加到0 2 g kg min并持續(xù)23小時(shí)對(duì)照藥 初始多巴酚丁胺2 g kg min靜脈點(diǎn)滴 1小時(shí)后增加到4 g kg min并持續(xù)23小時(shí) 中華心血管病雜志2010年6月 悅文增加患者每搏輸出量 24 93 9 24 治療前后對(duì)比每搏輸出量增加率 0 5 10 15 20 25 30 悅文組 119 多巴酚丁胺組 109 P 0 05 每搏輸出量增加率 國(guó)內(nèi)研究左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn) 中華心血管病雜志2010年6月 悅文增加患者左室射血分?jǐn)?shù) 23 98 14 97 0 00 5 00 10 00 15 00 20 00 25 00 30 00 左西孟旦組 119 多巴酚丁胺組 109 左心室射血分?jǐn)?shù)增加率 P 0 05 國(guó)內(nèi)研究左西孟旦治療失代償性心功能不全臨床試驗(yàn) 中華心血管病雜志2010年6月 國(guó)外研究 LIDO研究 研究目的 比較24小時(shí)靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對(duì)重度低心排血量心衰患者血流動(dòng)力學(xué)及臨床預(yù)后的影響研究性質(zhì)隨機(jī) 雙盲 平行組對(duì)照研究用藥方法 左西孟旦 10min24 g Kg負(fù)荷量 0 1 g Kg min維持量多巴酚丁胺 5 10 g Kg min研究終點(diǎn)一級(jí)終點(diǎn) 24小時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改善 Lancet2002 360 196 202 LIDO研究 左西孟旦改善血流動(dòng)力學(xué) 28 15 血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率 0 5 10 15 20 25 30 左西孟旦組 n 103 多巴酚丁胺組 n 100 Lancet2002 360 196 202 左西孟旦組24H血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率1顯著高于多巴酚丁胺組 P 0 022 注釋1 血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率指患者心輸出量增加30 且肺動(dòng)脈揳壓降低25 LIDO研究 左西孟旦提高患者長(zhǎng)期生存率 Lancet2002 360 196 202 兩組用藥6個(gè)月后死亡率比較 20 25 30 35 40 左西孟旦組 n 103 多巴酚丁胺組 n 100 降低31 58 26 38 患者死亡率 P 0 029 LIDO研究 左西孟旦安全性良好 Lancet2002 360 196 202 7 13 0 2 4 6 8 10 12 14 心絞痛 胸痛和心梗 心律失常 0 4 事件發(fā)生例數(shù) 人 左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組 左西孟旦臨床研究 聯(lián)用多巴酚丁胺 AnesthAnalg2007 104 766 773 P 0 05 CPB術(shù) 心肺旁路手術(shù) 聯(lián)用多巴酚丁胺 左西孟旦持續(xù)增強(qiáng)肌力作用優(yōu)于米力農(nóng) 左西孟旦組 米力農(nóng)組 研究目的 持續(xù)左西孟旦間隔多次給藥能否給慢性失代償心衰患者更多獲益 給藥方法 每隔3周使用一次 持續(xù)使用5次 每次24小時(shí) 觀測(cè)指標(biāo) 每次給藥之前后及末次給藥后30天檢測(cè)ECG和各項(xiàng)生化指標(biāo) Heart2006 92 1768 1772 左西孟旦臨床研究 慢性心衰間隔多次使用 Heart2006 92 1768 1772 左西孟旦顯著改善癥狀 延緩心室重構(gòu) 患者射血分?jǐn)?shù) 患者NT proBNP水平 pg ml 22 26 23 22 1547 966 1302 1529 入選患者 慢性失代償心衰給藥方式 每隔3周使用一次 持續(xù)使用5次 射血分?jǐn)?shù) NT proBNP水平 左西孟旦臨床研究 慢性心衰持續(xù)使用 左西孟旦 推薦使用 半衰期 原藥約為1小時(shí) 活性代謝物長(zhǎng)達(dá)75 80小時(shí)藥物效應(yīng)可持續(xù)一周 首劑負(fù)荷 6 12 g kg 緩慢靜脈推注 時(shí)間不得小于10min 維持劑量 0 05 0 2 g kg min 持續(xù)靜脈滴注24h 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 給藥劑量 悅文使用舉例 以70kg體重為例 負(fù)荷劑量 10 g kg維持劑量 0 1 g kg min24小時(shí)用量 70 10 0 1 70 60 24 10780 g 10 78mg 規(guī)格