重癥肌無力患者的呼吸衰竭的早期識別和處理-last.doc

重癥肌無力患者呼吸衰竭的早期識別和處理重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是累及神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction, NMJ）的自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為病態(tài)疲勞性和每日波動性，運動后肌肉無力加重。嚴(yán)重時可累及呼吸肌，出現(xiàn)呼吸衰竭，又稱作“危象”。出現(xiàn)危象的比例因患者隨訪情況不同而不同，資料較完善的研究報告在1216【1】。盡管現(xiàn)代治療和監(jiān)護手段已經(jīng)使MG患者的死亡率從20世紀(jì)60年代以前的50下降到5左右，但呼吸衰竭的處理仍然是MG患者診治中極為重要的問題。MG的呼吸衰竭因NMJ的傳導(dǎo)可受到多種因素的影響而比其他神經(jīng)肌肉疾病更加難以預(yù)測，因此其早期識別和處理需要有呼吸生理學(xué)基礎(chǔ)和豐富的臨床經(jīng)驗。本文介紹有關(guān)情況和相關(guān)進展。一MG患者呼吸衰竭的類型傳統(tǒng)教科書將MG患者的危象分成3種：肌無力危象、膽堿能危象和反拗危象。實際上所謂反拗危象的病因和臨床表現(xiàn)均不很明確，因此近年來傾向于取消這一類型。肌無力危象是膽堿能遞質(zhì)相對不足所致。糖皮質(zhì)激素、抗生素（氨基甙類抗生素、潔霉素和氨芐青霉素等）以及對NMJ傳導(dǎo)有阻滯作用的藥物（如心得安、普魯卡因酰胺、奎尼丁、鈣離子拮抗劑、鎂離子和部分麻醉劑）等多種因素可以使NMJ的突觸前膜乙酰膽堿釋放受到影響，造成肌無力危象。MG患者自身免疫反應(yīng)加重時膽堿能遞質(zhì)釋放雖不受影響，但突觸后膜的乙酰膽堿受體（AchR）破壞增加，功能也會受到致病性抗體的影響。性激素水平和一些細(xì)胞因子也是重要的加重因素。肌無力危象通常在MG病情加重時出現(xiàn)，或在MG病情平穩(wěn)時由感染、手術(shù)、應(yīng)激反應(yīng)、月經(jīng)和藥物等因素誘發(fā)。誘因中感染最常見，醫(yī)源性因素其次。Thomas等【2】報告在79例次肌無力危象中感染性因素占38，我院82例次危象【3】中占47；Thomas等報告醫(yī)源性因素占8，我院為24，其中胸腺切除術(shù)誘發(fā)者占10，值得注意。Thomas等【2】報告30的危象沒有明確的誘因，我院報告占15。肌無力危象發(fā)生時間多距MG發(fā)病較近，Thomas等【2】報告發(fā)病1年內(nèi)、12年和2年后發(fā)生首次危象者分別為53、21和26，我院報告在發(fā)病后1年內(nèi)、14年和4年后發(fā)生首次危象者分別占60、20和20。臨床上多伴有全身癥狀的加重，特別是咽喉部肌肉和頸部肌肉。給予膽堿酯酶抑制劑后癥狀可減輕，Thomas等【2】報告騰喜龍試驗陽性率為96。膽堿能危象是膽堿能遞質(zhì)相對過剩使突觸后膜持續(xù)性去極化所致，發(fā)生時間與發(fā)病時間的關(guān)系不確定。實際上單純的膽堿能危象很少見【4】。多數(shù)由MG病情加重時大量采用膽堿酯酶抑制劑和/或病情開始好轉(zhuǎn)時沒有及時減量所致，多發(fā)生在溴吡斯的明劑量240mg/日以上時。臨床上多伴有膽堿能遞質(zhì)過剩的癥狀，可出現(xiàn)肌束震顫和M受體興奮性增高的癥狀，包括唾液和汗液分泌增加、心率減慢和瞳孔縮小，甚至出現(xiàn)支氣管痙攣。如不注意這些反應(yīng)而增加膽堿酯酶抑制劑，癥狀會明顯加重。膽堿能危象時一個重要的因素是M受體興奮性增高使呼吸道分泌增加且粘稠，可造成誤吸、肺部感染以及小灶的肺不張。小灶肺不張不累及大的肺段，因此很少被早期發(fā)現(xiàn)，查體只發(fā)現(xiàn)呼吸音輕微減低，但患者這時即可因肺血分流而出現(xiàn)低氧血癥，造成呼吸困難，增加呼吸做功，使呼吸肌疲勞更早出現(xiàn)。個別情況下，MG患者咽喉無力可阻塞上部氣道（喉部），或在喉鏡檢查時使用表面麻醉劑誘發(fā)，使患者出現(xiàn)吸氣性呼吸困難而導(dǎo)致氣管插管【5,6】。這并非真正的呼吸肌功能衰竭，但上部氣道的嚴(yán)重功能障礙也是需要氣管插管的重要原因。但通常較易改善，氣管插管時間較短。較少有研究觀察Osserman分型與肌無力危象的關(guān)系。該分型的最大優(yōu)點是提示在臨床處理中要注意受累部位的影響。IIb型患者可在全身受累的基礎(chǔ)上出現(xiàn)球麻痹，而III型和IV型患者均有呼吸肌受累的臨床表現(xiàn)或病史。III和IV型患者合并胸腺瘤的機率較高，通常自身免疫反應(yīng)較重，突觸后膜上AchR的破壞也較重，因此膽堿酯酶抑制劑的療效較差。肌無力危象容易在這些類型的患者出現(xiàn)。即使以咽喉麻痹為主而沒有明顯全身癥狀的患者也被診斷為IIb型是有臨床經(jīng)驗作為基礎(chǔ)的，前述上部氣道阻塞就是比較典型的例證。但II型甚至I型患者亦可出現(xiàn)危象，我院報告肌無力危象發(fā)生前的病型屬于I型者占18，而IIa型者高達55，其中不少是上述多種因素誘發(fā)【3】。雖然因我們的患者來自全國各地，嚴(yán)重者可能因危象而不能來使III和IV型的比例減少，但應(yīng)該注意并非病型輕者就不會出現(xiàn)肌無力危象。二、MG患者呼吸衰竭的病理生理學(xué) 正常的呼吸功能需要膈肌、肋間肌、腹部肌肉和輔助肌肉（胸鎖乳突肌和斜方肌等）的協(xié)同作用、上部氣道肌肉功能正常以保持通暢以及呼吸中樞的驅(qū)動力正常。周圍的神經(jīng)肌肉部分受到腦橋和延髓呼吸中樞的支配，其又受到上位呼吸中樞的支配。安靜狀態(tài)下吸氣是主動過程，而呼氣是被動過程，劇烈運動時呼氣也是主動過程。在吸氣后聲門閉合且呼氣肌肉收縮造成咳嗽，有效的咳嗽需要聲門閉合與呼吸運動的協(xié)調(diào)。通過咳嗽可使分泌物排出防止誤吸。呼吸功能障礙的原因包括中樞驅(qū)動力下降、聲門閉合差使咳嗽反射下降、上部氣道阻塞、吞咽功能障礙造成誤吸、呼吸肌無力使肺活量下降和炎癥造成肺順應(yīng)性下降【7】。Borel等【8】在進行人工通氣的MG患者進行脫機試驗時發(fā)現(xiàn)通氣驅(qū)動力并不減低，甚至增加，且CO2依賴性的驅(qū)動力也正常，提示MG患者通氣不足的原因并非中樞驅(qū)動力下降。因此肌無力危象時無需呼吸興奮劑，實際上呼吸興奮劑反而增加呼吸做功，使危象加重。MG患者的呼吸衰竭主要是NMJ疲勞所致，已經(jīng)通過膈神經(jīng)重復(fù)刺激發(fā)現(xiàn)遞減現(xiàn)象而被證實【9】。聲門閉合差是相對獨立的危險因素【5】。上部氣道無力在MG患者并不少見，Putman等【10】報告61名MG患者中12名有流量容積環(huán)異常，其中7名有上部氣道阻塞，這其中的5名肺活量接近正常，說明雖然上部氣道阻塞可與呼吸肌無力合并存在，但其本身也是相對獨立的危險因素。誤吸造成肺不張和肺部感染使肺順應(yīng)性下降也是MG患者需要氣管插管的危險因素。三、MG患者呼吸衰竭的早期識別 臨床上可以發(fā)現(xiàn)MG患者呼吸衰竭的前兆癥狀和體征，實驗室檢查也有助于發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)呼吸衰竭的患者，但還沒有方法準(zhǔn)確預(yù)測何時發(fā)生呼吸衰竭，其他神經(jīng)肌肉疾病也是如此【11】。1、臨床表現(xiàn)MG患者呼吸困難的最早表現(xiàn)是焦慮、心慌、氣短、端坐呼吸、明顯疲勞、恐懼感、經(jīng)常夜間醒來和白天睡眠過多。這時應(yīng)注意患者全身肌肉的無力程度，特別是咽喉部、頸部肌肉和呼吸肌。通常發(fā)現(xiàn)咽喉部相關(guān)的肌肉無力提示伴有咽喉部肌肉無力。MG患者咬肌無力時閉口無力比張口無力重，可讓患者用力咬住壓舌板20秒鐘然后拔出來觀察咬肌力量；讓患者吹哨來觀察面肌力量；讓患者用舌頂出壓舌板來觀察舌肌力量。出現(xiàn)言語斷續(xù)、鼻音、鼻孔反流和嗆咳提示咽腭無力。出現(xiàn)咳嗽無力提示肋間肌無力。嗆咳和咳嗽無力時誤吸的危險增加。不能抬頭或坐位時頭部下垂提示頸部肌肉無力。在呼吸肌無力前，呼吸頻率可增加，但通常只短時間增加，隨即減慢并變淺。MG患者常因頸部肌肉無力而沒有代償性頸部肌肉用力。嚴(yán)重時可出現(xiàn)平臥位呼吸困難或反常呼吸（吸氣時腹壁反常內(nèi)陷），提示膈肌無力。Thomas等【2】報告肌無力危象患者無力肌肉的分布分別為呼吸肌99、頸部肌肉92、咽喉部肌肉90、眼外肌86、上肢81和下肢76。在MG患者早期發(fā)現(xiàn)呼吸肌無力和咽喉麻痹十分重要【4,12】。咽喉部和頸部肌肉無力通常是神經(jīng)肌肉疾病發(fā)生呼吸衰竭的前兆，尤其是多個研究發(fā)現(xiàn)在格林巴利綜合征（GBS）患者，這兩個部位肌肉無力是其發(fā)生呼吸衰竭的獨立危險因素【11】。但在MG尚未有類似報告，可能是MG病情波動性所致。周圍神經(jīng)病變不可能短時間內(nèi)迅速改善，而NMJ阻滯一旦去除誘因或被膽堿酯酶抑制劑改善即可好轉(zhuǎn)。但仍需特別注意咽喉麻痹。實際上，因咽喉麻痹可造成誤吸，本身就是隨時可能需要氣管插管的指征。多數(shù)MG患者呼吸衰竭時可先出現(xiàn)咽喉部和頸部肌肉無力然后出現(xiàn)呼吸肌無力，亦可平行出現(xiàn)，偶爾先出現(xiàn)呼吸肌無力【13】。2、電生理膈神經(jīng)重復(fù)電刺激有助于在不明原因呼吸衰竭的患者診斷MG，可發(fā)現(xiàn)遞減現(xiàn)象【9】。在肌無力危象患者進行膈神經(jīng)傳導(dǎo)檢查可發(fā)現(xiàn)波幅和潛伏期均異常，且連續(xù)測定發(fā)現(xiàn)其異常與呼吸功能惡化密切相關(guān)，而無危象但有輕微氣短者僅波幅減低，無呼吸困難者均正常【14】。這些僅是初步研究，在早期發(fā)現(xiàn)MG患者呼吸衰竭方面的價值仍需研究。 3、呼吸功能肺活量是神經(jīng)肌肉疾病所致呼吸衰竭的最佳觀察指標(biāo)，每24小時檢測肺活量在GBS患者有助于早期發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭【11】。通常在神經(jīng)肌肉疾病肺活量2025 mL/kg時應(yīng)該給予監(jiān)護，15 mL/kg時可考慮給予經(jīng)鼻氣管插管。但需注意面肌無力時閉口不緊使床旁肺活量監(jiān)測不準(zhǔn)。但Rieder 等【12】在10例次肌無力危象中至少4小時觀察一次肺活量，發(fā)現(xiàn)需要和無需氣管插管者無差異，可能因MG的波動性所致。即使如此，肺活量持續(xù)下降仍然高度提示可能發(fā)生呼吸衰竭。雖有報告稱在伴有輕微呼吸困難的MG患者最大呼氣和吸氣壓力異常的比例高于肺活量異常的比例【15】，但其報告的壓力平均只減低到預(yù)期值的50左右，因此其在MG患者的應(yīng)用價值仍有待于研究。目前尚無前瞻性研究觀察吸氣和呼氣壓力在早期發(fā)現(xiàn)MG患者呼吸衰竭方面的價值，Thomas等【2】仍然采用大多數(shù)神經(jīng)肌肉疾病中常用的最大吸氣壓力20 cmH2O和最大呼氣壓力40 cmH2O作為氣管插管的指征。4、血氣分析在呼吸肌無力早期，吸氧后血氧飽和度仍可正常，還可因代償性過度換氣造成低碳酸血癥，但這時肺活量就已經(jīng)明顯下降。血氣分析異常通常在晚期出現(xiàn)，多在低氧血癥后才出現(xiàn)高碳酸血癥。不能等到這時才給予人工通氣。指套式血氧飽和度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)進展性下降也提示將發(fā)生呼吸衰竭【11】。5、MG患者呼吸衰竭的早期識別在肌無力危象患者決定氣管插管的準(zhǔn)確時機比較困難【1,16】。患者出現(xiàn)上述前兆癥狀和體征時，需給予密切觀察和監(jiān)護。連續(xù)多次監(jiān)測肺活量和觀察氣道是否通暢有助于決定何時進行氣管插管。除了極其嚴(yán)重的情況，決定是否氣管插管應(yīng)該根據(jù)臨床上有持續(xù)性惡化，而不能僅根據(jù)某個臨床或輔助檢查結(jié)果。肺活量2025mL/kg時應(yīng)監(jiān)護， 50 mm Hg）時才能認(rèn)為BiPAP失效而進行氣管插管人工通氣【19】。BiPAP呼吸機亦可改善夜間呼吸困難【18】。不能迅速明確呼吸困難的原因（特別是危象的原因）而患者的呼吸困難進展性加重和/或出現(xiàn)上部呼吸道明顯無力和誤吸時，及時氣管插管可以防止低氧血癥對臟器的損害和減少肺部感染。肌無力危象時完全沒有自主呼吸的情況很少，多數(shù)患者在氣管插管后就有微軟的自主呼吸，因此可采用同步間歇指令通氣（SIMV）模式，可合用壓力支持模式?？稍诘脱跹Y改善差而考慮有肺泡擴張困難時給予48 cmH2O的呼氣末正壓（PEEP），通常不影響心臟回流并增強肺順應(yīng)性，但在低血壓時仍需慎用。保持PaCO245 mmHg以防止過度換氣造成呼吸性堿中毒。另有學(xué)者報告在BiPAP失敗時進行微創(chuàng)氣管切開術(shù)后采用壓力控制通氣可使PaCO2顯著改善【20】。一旦人工通氣即可停用膽堿酯酶抑制劑，不僅可減少分泌物，減少肺部感染的發(fā)生，還可以使AchR的敏感性恢復(fù)，有利于以后采用較小劑量就能取得較好療效。同時停用M受體阻滯劑，可防止痰液粘稠。偶爾需要支氣管鏡吸出粘稠的痰液。文詩廣等【21】報告支氣管肺泡灌洗助于改善誤吸造成的肺不張。8例經(jīng)常規(guī)吸痰和抗生素治療無效的肺不張患者支氣管肺泡灌洗后1周內(nèi)均脫離呼吸機。雖有研究發(fā)現(xiàn)以12mg/小時的速度靜脈持續(xù)注射吡啶斯的明對肌無力危象的改善效果與PE治療相似【22】，但一些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常，且能掩蓋癥狀干擾對免疫治療反應(yīng)的觀察。因此多數(shù)學(xué)者均主張暫時停用，到準(zhǔn)備脫機時再給予【1】。PE和靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）均為MG病情加重時的首選治療【23,24】。PE和IVIG均可2周內(nèi)改善MG病情，療效相似。臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)PE可迅速改善肌無力危象，有效者大約在2448小時可取得明顯改善。也有研究發(fā)現(xiàn)IVIG無效者再采用PE治療有效【22】。因此肌無力危象時PE是免疫治療的首選，呼吸困難好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定后再給予IVIG并合用激素【1,16,23】。如果考慮短期可脫機，激素應(yīng)從強的松2540mg/日開始，逐漸增加劑量，而短時間不能脫機者可大劑量甲級強的松龍沖擊治療，有助于盡快使MG的改善。同時需要去除可能的誘因并給予抗感染治療和營養(yǎng)支持治療。在等待新斯的明注射的療效時就應(yīng)檢查電解質(zhì)，鉀離子和鈣離子對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)及其興奮性很重要，應(yīng)及時糾正其異常。發(fā)熱可加重NMJ傳導(dǎo)阻滯，因此需要控制好體溫。有研究發(fā)現(xiàn)17的患者有嚴(yán)重的心血管意外，包括心律失常、心肌梗塞和心臟功能衰竭等，不少患者有基礎(chǔ)心血管疾病，部分由膽堿酯酶抑制劑所致【22】。心律失常并不少見，發(fā)生率為1114%，從輕微的心房纖顫到室顫和停搏均可出現(xiàn)【1】。因此要注意心臟監(jiān)護。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞壓積低于30時可加重肌無力，而輸血改善【22】?；颊咦灾骱粑l率恢復(fù)較高時，重新給予膽堿酯酶抑制劑有助于脫機。頸部肌肉無力改善往往提示呼吸肌力量增強，是指導(dǎo)脫機的臨床指征。但仍然需要單獨評價上部氣道功能，可觀察咳嗽反射，既往有上部氣道阻塞經(jīng)歷的患者拔管時要慎重。在患者生命征穩(wěn)定，沒有明顯的肺部感染和缺氧的基礎(chǔ)上盡早開始脫機試驗【1,22】。合用壓力支持時可首先將SIMV模式下的設(shè)定呼吸頻率減少，患者耐受較好時逐漸減低壓力支持（每天12 cmH2O）【1】。多數(shù)肌無力危象患者數(shù)天可脫機【2-4】，因此大多數(shù)患者可采用經(jīng)鼻氣管插管，插管超過21天時和痰液粘稠難以吸出考慮采用支氣管鏡時再進行氣管切開。難以脫機的因素包括肺部感染、心血管意外、感染因素不能控制導(dǎo)致的免疫狀態(tài)持續(xù)失常和神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯劑的應(yīng)用。Thoma等【2】報告患者氣管插管的時間平均在14天，25的患者7天拔管，50在13天拔管，75在31天拔管。拔管困難的獨立因素包括年齡50歲、和插管的最初6天內(nèi)最大肺活量25 mL/kg。沒有這些因素者插管超過2周的為0，有一種者為21，有2種者為46，而有3種者為88。我院情況相似。五、MG患者呼吸衰竭的預(yù)防對于病情進展性加重以及有危象和上部氣道阻塞病史的患者特別注意避免造成肌無力危象的因素。激素采用逐漸增加劑量的方法。一些輔助檢查有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床的呼吸肌受累，包括最大自主通氣量【25】、流量容積環(huán)【10】和電生理檢查【9,14】，但許多患者并非有這些檢查的異常就一定出現(xiàn)呼吸衰竭?？墒且坏┌l(fā)現(xiàn)，應(yīng)注意避免使病情加重的醫(yī)源性因素。通常在只有頸部和咽喉部肌肉無力還沒有呼吸肌無力時就應(yīng)該考慮到可能發(fā)生呼吸衰竭，這時去除誘因并給予PE或IVIG治療可以改善病情并減少膽堿酯酶抑制劑的用量。在肌無力癥狀加重時，增加膽堿酯酶抑制劑時避免一次增加劑量過大，可每次增加溴吡斯的明1530mg，適當(dāng)增加服藥次數(shù)可減少每次服藥的劑量。可適量合用M受體阻滯劑，但避免大量應(yīng)用。大量使用不僅能掩蓋膽堿能危象，還會使分泌物粘稠不易吸出。及時插胃管可減少誤吸造成的急性肺部感染（長期使用胃管可因細(xì)菌移位而增加肺部感染），更重要的是可保證準(zhǔn)確給予膽堿酯酶抑制劑。同時注意內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及合并的其他臟器疾病。由于手術(shù)（包括胸腺切除術(shù)）誘發(fā)肌無力危象的情況并不少見，因此術(shù)前準(zhǔn)備很重要。MG患者胸腺切除術(shù)后需要氣管插管超過24小時的危險因素包括年齡超過50歲、有心肺疾病、有胸腺瘤、術(shù)前有嚴(yán)重的咽喉部癥狀和呼吸困難以及仍需較大劑量膽堿酯酶抑制劑【26】。這些也是MG患者術(shù)后容易發(fā)生肌無力危象的危險因素，因此需要在準(zhǔn)備手術(shù)前盡可能將患者的MG病情改善（可采用PE和/或IVIG治療），減少膽堿酯酶抑制劑的用量并改善心肺功能，尤其是年齡較大的患者。參考文獻1. 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