細胞免疫治療

腫瘤細胞免疫治療 久騰醫(yī)學(xué) 基本內(nèi)容 一 癌癥治療二 腫瘤免疫治療三 技術(shù)發(fā)展前景四 公司介紹 一 癌癥治療 一 背景 WHO國際癌癥研究中心報告 根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢 2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50 全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達到1500萬人 近五十多年來 盡管腫瘤治療中常用的手術(shù) 放療 化療等手段有了很大的改進 但腫瘤患者的五年生存率仍提高甚微 人們認識到單靠現(xiàn)有的腫瘤治療手段是不夠的 應(yīng)大力加強新的有效的腫瘤治療方法的研究 二 人為什么會得癌癥 人類接觸致癌物是不可避免的 不過多少而已 人體內(nèi)癌細胞產(chǎn)生也是每天都有的 不過多少而已 但為什么大多數(shù)人不得癌癥呢 癌細胞產(chǎn)生 癌細胞清除 12 5 25 0 37 5 50 0 75 0 62 5 87 5 100 0 0 正常小鼠 白細胞的體外殺癌活性 明標實驗法 對人宮頸癌細胞 Hela 殺傷率 人體抗癌活性穩(wěn)定性及相關(guān)因素的影響 100 80 60 40 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 周數(shù) 急性精神壓力 三天恢復(fù) 癌細胞殺傷率 100 80 60 40 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 周數(shù) 慢性精神壓力 三個月恢復(fù) 人體抗癌活性穩(wěn)定性及應(yīng)相因素 癌細胞殺傷率 人與人之間有差別 不同人對不同癌有差別年齡不同有差別 身體狀況不同有差別生活環(huán)境有差別 飲食習(xí)慣有差別 腫瘤 全身性疾病 系統(tǒng)性疾病 三 癌癥治療方法的比較 放療 會產(chǎn)生放射性皮炎 放射性食管炎以及食欲下降 惡心 嘔吐 腹痛 腹瀉或便秘等諸多毒副反應(yīng)化療 會產(chǎn)生食欲下降 惡心 嘔吐 免疫功能下降 骨髓抑制等副反應(yīng)手術(shù)治療 有局限性 很多腫瘤無法進行 近年來 腫瘤的生物治療以其安全有效 副作用小等優(yōu)點已逐漸被廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者接受 并已成為繼手術(shù) 放療 化療后的第四種腫瘤治療模式 手術(shù) 放療 化療 生物治療 二 腫瘤免疫治療 一 概念及歷史 腫瘤免疫治療是生物治療的一種方法 通過激發(fā)和增強機體的免疫功能或以生物制劑的作用調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng) 從而達到治療腫瘤的目的 1 腫瘤免疫理論的歷史 1909年Ehrlich首先提出 免疫系統(tǒng)能從機體內(nèi)清除改變了的宿主成分 并提出了細胞免疫直接對抗腫瘤的概念 六十年代經(jīng)Thomas Burnet和Good等人將該觀點系統(tǒng)化 提出了免疫監(jiān)視學(xué)說 免疫系統(tǒng)具有一個十分完備的監(jiān)視功能 能準確地分辨 自己 和 非己 的成分 能消滅機體內(nèi)突變的細胞 防止腫瘤的生長 上個世紀末 科學(xué)家們提出抗腫瘤保護性免疫反應(yīng)的存在以及誘導(dǎo)和擴大這種反應(yīng)的可能性 2 腫瘤免疫治療的臨床應(yīng)用 1 細胞因子療法 IL 2 IFN IL 12 TNF a 2 生物分子靶向藥物 抗人細胞表皮生長因子的單克隆抗體 C225 抗血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 配體的單克隆抗體 Avastin 等等3 過繼性細胞免疫治療 4 腫瘤疫苗療法腫瘤 5 腫瘤的免疫基因治療 二 腫瘤過繼性細胞免疫治療 概念指向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細胞直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細胞 1 過繼性細胞免疫治療分類 1 抗原激活的殺傷細胞 TAK 2 腫瘤浸潤性淋巴細胞 TIL 3 細胞毒性T淋巴細胞 CTL 4 激活的殺傷性單核細胞 AKM 5 自體細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞 CIK 6 自然殺傷細胞 NaturalkellcellNK 7 自體DC細胞刺激的CIK細胞免疫治療 8 經(jīng)修飾的自體DC細胞刺激的T淋巴細胞治療 2 CIK細胞治療腫瘤 又稱細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞 是將人的外周血單個核細胞在體外用多種細胞因子共同培養(yǎng)后獲得的T淋巴細胞 因為同時表達CD3和CD56兩種膜蛋白分子 又被稱為NK細胞樣 淋巴細胞 兼具有 淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點 培養(yǎng)9天CIK細胞 培養(yǎng)2天CIK細胞 培養(yǎng)12天CIK細胞 2 1 CIK細胞抗腫瘤治療的特點 1 CIK細胞增殖速度快 2 CIK細胞對正常細胞無毒性作用 3 CIK細胞殺瘤活性高 殺瘤譜廣 4 CIK細胞是活化的自體細胞 應(yīng)用起來非常安全 2 2 CIK抗腫瘤機理 1 CIK細胞以細胞 殺傷 作用對多種腫瘤細胞均有的殺傷活性 2 CIK細胞表面的CD3樣受體被結(jié)合而激活CIK細胞產(chǎn)生漿毒性顆粒介導(dǎo)溶解腫瘤細胞作用 3 CIK細胞分泌IL 2 IL 6 IFN 等多種抗腫瘤的細胞因子 2 3 CIK細胞治療適應(yīng)癥 1 早 中 晚期惡性實體瘤和白血病2 部分暫時不宜做手術(shù) 介入或其他治療的腫瘤患者 2 4 自體CIK細胞的治療策略 1 手術(shù)或放化療后抽取50ml外周血 2 體外誘導(dǎo)CIK細胞100億以上 3 患者回輸CIK細胞至少一個療程 每星期回輸一次共四次 4 CIK能提高機體免疫功能清除殘留的腫瘤細胞防止腫瘤向遠處器官轉(zhuǎn)移 2 5 CIK細胞免疫治療的作用 1 改善生活質(zhì)量 食欲增強 睡眠改善 體重增加 2 抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 3 保護機體的免疫功能 4 一些肝癌患者經(jīng)過CIK治療后甲胎球蛋白值下降 肝功能好轉(zhuǎn) 5 血液中抗腫瘤效應(yīng)細胞數(shù)量和抗腫瘤的細胞因子有所提高 3 NK細胞治療腫瘤 NK細胞來源于造血細胞 其發(fā)育成熟依賴骨髓及胸腺微環(huán)境 無需抗原預(yù)先作用 就可以直接殺傷細nm菌或病毒感染的細胞和腫瘤細胞 原技術(shù)上的限制 在體外要獲得臨床上使用的足夠數(shù)量的NK細胞有較大困難 而且費用高 培養(yǎng)7天NK細胞 NK細胞 3 1 NK細胞治療適應(yīng)癥 1 早 中 晚期惡性膠質(zhì)瘤 腎癌 肺癌 食道癌 肝癌 結(jié)腸癌 乳腺癌 卵巢癌等多種惡性實體瘤2 部分暫時不宜做手術(shù) 介入或其他治療的腫瘤患者 也可先進行NK細胞治療 以提高機體的免疫功能 3 2 自體NK細胞的治療策略 1 手術(shù)或放化療后抽取患者30ml外周血 2 體外誘導(dǎo)NK細胞30億以上 3 每星期回輸NK細胞一次給患者 至少一個療程四次 4 CIK能提高機體免疫功能清除殘留的腫瘤細胞防止腫瘤向遠處器官轉(zhuǎn)移 3 3 NK細胞治療流程 4 自體DC CIK細胞免疫治療 將DC細胞在體外直接與CIK細胞混合 體外刺激CIK細胞大量增值后將活化的免疫細胞回輸入患者體內(nèi) 產(chǎn)生抗腫瘤作用 4 1 DC CIK細胞治療的適應(yīng)癥 1 早 中 晚期惡性實體瘤和白血病2 部分暫時不宜做手術(shù) 介入或其他治療的腫瘤患者 也可先進行D CIK細胞治療 以提高機體的免疫功能 4 2 DC CIK制備流程 CIK細胞 成熟DC細胞 DC細胞刺激的CIK細胞 1 1 5 1010 腫瘤抗原 PBMNC0 5 3 107 50ml 共培養(yǎng) 細胞因子 細胞因子 4 3 自體DC CIK治療腫瘤的策略 1 抽取病人50 60ml外周血 2 體外誘導(dǎo)DC CIK細胞100億以上 3 回輸患者DC CIK細胞 至少一個療程四次 4 殺傷細小殘留的腫瘤細胞防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 5 各種體細胞比較 三 腫瘤疫苗治療腫瘤 腫瘤疫苗治療腫瘤是利用腫瘤細胞抗原或相應(yīng)的核酸進行治療腫瘤的方法 主要包括以下幾種 1 基因修飾的腫瘤疫苗 2 熱休克蛋白疫苗 3 腫瘤抗原肽疫苗 4 核酸疫苗 5 樹突狀細胞 DC 疫苗和DC 腫瘤融合細胞疫苗 6 CA125的抗獨特型抗體ACA125疫苗 7 預(yù)防宮頸癌發(fā)生的HPV疫苗 1 DC細胞治療腫瘤 因具有長長的樹突狀突起和星狀多形性而得名 源自骨髓中的前體細胞 是已知機體內(nèi)抗原呈遞能力最強的細胞 比普通抗原呈遞細胞強1000倍 DC細胞 分化成熟的DC模式圖 它能在機體內(nèi)外捕獲抗原后 將信息傳遞給T B淋巴細胞 從而引發(fā)一系列的特異性免疫應(yīng)答反應(yīng) 人成熟DC表型的流式細胞檢測 可見CD80 CD83 CD86高表達 1 1 DC腫瘤疫苗制備流程 1 2 特點及適應(yīng)癥 特點 DC細胞是體內(nèi)提呈抗原最強的細胞 它在負載腫瘤抗原后 能刺激T淋巴細胞分化為具有抗腫瘤活性的細胞毒性T淋巴細胞 對腫瘤細胞實施特異性殺傷 適應(yīng)癥 該治療方法在治療惡性實體瘤和白血病方面具有廣泛的臨床應(yīng)用前景 1 3 樹突狀細胞疫苗在實體瘤治療中的策略 1 1 抽取病人50 60ml外周血 2 分離單核細胞體外誘導(dǎo)DC細胞 3 DC細胞負載自體腫瘤抗原通過靜脈回輸給病人或皮下注射 4 經(jīng)腫瘤抗原負載DC細胞能刺激自體T細胞產(chǎn)生強烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答 1 3 樹突狀細胞疫苗在實體瘤治療中的策略 2 1 抽取病人50 60ml外周血 2 分離單核細胞體外誘導(dǎo)DC細胞 3 DC細胞負載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合刺激自體T細胞產(chǎn)生細胞毒性T淋巴細胞 4 將這些細胞毒性T淋巴細胞通過靜脈回輸給病人直接殺傷腫瘤細胞 腫瘤細胞模式圖 由于腫瘤細胞表面抗原的多樣性 腫瘤抗原免疫原性弱 難以激活有效的機體免疫 2 自體DC 腫瘤融合細胞疫苗 2 1 DC 腫瘤融合細胞誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫的機理 提呈所有腫瘤細胞表面抗原 包括已知和未知抗原 誘導(dǎo)高親合力的多克隆CTL 2 2 自體DC 腫瘤融合疫苗制備過程 原代腫瘤細胞 成熟DC細胞 自體DC 腫瘤融合細胞疫苗 PBMNC 50 60ml 融合 細胞因子 腫瘤細胞純化技術(shù) 術(shù)后腫瘤組織 2 3 自體DC 腫瘤融合疫苗治療策略 1 抽病人50ml 60ml外周血 分離單核細胞 體外誘導(dǎo)DC細胞 DC 融合細胞疫苗經(jīng)皮下注射 DC 融合細胞疫苗能刺激自體T細胞 誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗腫瘤免疫應(yīng)答 制備DC 腫瘤融合細胞疫苗 自體DC 腫瘤融合疫苗治療策略 2 抽病人50ml 60ml外周血 分離單核細胞 體外誘導(dǎo)DC細胞 DC 腫瘤融合細胞與淋巴細胞混合 刺激產(chǎn)生細胞毒性T淋巴細胞 將這些細胞毒性T淋巴細胞通過靜脈回輸給病人 直接殺傷腫瘤細胞 制備DC 腫瘤融合細胞疫苗 未純化的腎癌細胞 純化后的腎癌細胞 從術(shù)后腎癌組織中分離純化腎癌細胞 從手術(shù)后肝癌組織中分離純化肝癌細胞 未純化的肝癌細胞 純化后的肝癌細胞 4 腫瘤疫苗的區(qū)別 五 各種治療方法的區(qū)別 六 治療方案的制定 根據(jù)病人的腫瘤特征 遺傳背景 病情狀況 年齡等制定出個適合病人的個體化特征的生物治療方案 制定時應(yīng)遵循以下原則 1 通常在進行體細胞免疫治療前 要降低腫瘤負荷 A 臨床惡性腫瘤綜合治療的一部分 常規(guī)治療后的鞏固治療 B 一些免疫原性較強的惡性腫瘤或?qū)熀头暖煵幻舾心[瘤在手術(shù)或介入微創(chuàng)治療后可直接接受細胞免疫治療C 體細胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細胞因子 抗腫瘤抗體 生物靶向藥物進行治療2 體細胞免疫治療與其它治療應(yīng)交替進行 1 治療方案舉例 保健治療或單獨進行體細胞免疫治療時 體細胞免疫治療聯(lián)合抗腫瘤的細胞因子 抗腫瘤抗體 生物分子靶向藥物增強療效的方案 七 治療后效果評估 按照生物制品的療效評估方法 主要以腫瘤病灶的大小變化和患者的生存期評估療效 及患者的生活質(zhì)量等 1 免疫學(xué)指標的評價 治療前后T淋巴亞群的變化 2 無進展生存期 PFS 和生存期 3 影像學(xué)檢查 按RECIST標準評價 分為完全緩解 CR 部分緩解 PR 穩(wěn)定 SD 和進展 PD 4 腫瘤患者的腫瘤標記物的變化情況 八 有效性證明 微創(chuàng)介入聯(lián)合CIK治療原發(fā)性肝癌 MinimallyInvasiveTreatmentCombinedwithCytokine InducedKillerCellsTherapyLowertheShort TermRecurrenceRatesofHepatocellularCarcinomas JImmunother 2008 31 1 63 71 Figure585名原發(fā)肝癌患者生存曲線CIK治療組6 12 18個月時無復(fù)發(fā)生存率分別為93 3 91 1 74 4 對照組則分別為90 0 70 0 60 0 三 發(fā)展前景 一 臨床應(yīng)用趨勢 傳統(tǒng)治療方法只負責(zé)殺腫瘤細胞 不負責(zé)防止癌細胞擴散 以及巨大的副作用 使各種生物治療作為傳統(tǒng)療法的輔助治療手段越來越普遍 作為生物治療的熱點 過繼性細胞免疫治療的療效也得到肯定 能明顯抑制腫瘤細胞向遠處轉(zhuǎn)移 并有效提高腫瘤患者遠期生存率 過繼性細胞免疫治療的療效也已得到各國的認可 1 美國FDA 日本衛(wèi)生廳已經(jīng)認可體細胞治療 并開展臨床治療 2 中國衛(wèi)生部已經(jīng)將體細胞治療劃為第三類醫(yī)療技術(shù) 近期將出臺技術(shù)標準 3 國內(nèi)頂尖醫(yī)院已經(jīng)大規(guī)模開展體細胞治療臨床試驗達10年之久 國內(nèi)很多的醫(yī)院已經(jīng)開展體細胞治療項目 1 比較出名的有天津腫瘤醫(yī)院 北京北大醫(yī)院 北京道培醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等2 國內(nèi)比較出名的專家有夏建川 任秀寶 王福生等近期內(nèi) 國內(nèi)越來越多的醫(yī)院將開展體細胞治療項目 已成為趨勢 二 治療技術(shù)