鈣拮抗劑的分類(lèi)及其在高血壓治療中的選用.doc

鈣拮抗劑的分類(lèi)及其在高血壓治療中的選用高血壓雜志 1999年第3期第7卷 綜述作者：李新立單位：南京鐵道醫(yī)學(xué)院附院南京210009要點(diǎn)：較系統(tǒng)地復(fù)習(xí)近20年來(lái)鈣拮抗劑應(yīng)用臨床的情況和近展 文章編號(hào)：1006-2866(1999)02-0195-03中圖分類(lèi)號(hào)：R972文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：AThe Classification of Calcium Antagonists and their Selection in the Treatment of HypertensionLI Xinli(Affiliated Hospital of Railway Medical College,Nanjing 210009)自26年前Fleckenstein介紹鈣離子拮抗作用概念以來(lái)，人們對(duì)鈣拮抗劑的藥理學(xué)及其臨床應(yīng)用的理解日趨深入。同時(shí)將其視為在高血壓治療方面主要進(jìn)展之一。鈣拮抗劑分類(lèi)系統(tǒng)主要依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)、組織選擇性、用藥次數(shù)和作用持續(xù)時(shí)間而進(jìn)行的。本文將對(duì)臨床上較為實(shí)用的分類(lèi)方法以及當(dāng)前一些新的看法作一綜述。在二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑中，第一代制劑顯然已經(jīng)被取代，并且不推薦用于高血壓病人。第二代制劑表明有充足的治療作用，第三代制劑有特有的優(yōu)點(diǎn)。至于鈣拮抗劑在高血壓中確切的臨床意義有待目前進(jìn)行的大規(guī)模多中心的試驗(yàn)所證實(shí)。1鈣拮抗劑的分類(lèi)過(guò)去的任何分類(lèi)系統(tǒng)均有一定的局限性和不足。最近由Toyo-Oka和Nayler1提出的分類(lèi)系統(tǒng)較為全面(表 1)，以此為框架，Mancia,van Zwieten2和Zanchetti3等提出了更精確的概念。在該分類(lèi)系統(tǒng)，依據(jù)對(duì)動(dòng)脈血管和心臟的不同親和性質(zhì)而分為許多亞組。在每個(gè)亞組內(nèi)，根據(jù)其藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)分為第一、第二和第三代制劑。表1所示為T(mén)oyo-Oka和Nayler臨床藥理學(xué)分類(lèi)方法。表 2所示為用于降壓的鈣拮抗劑分類(lèi)。表1.Toyo-Oka和Naylor臨床藥理學(xué)分類(lèi)方法1.作用時(shí)間和用藥次數(shù)是由受體結(jié)合速率、血漿半衰期和分布容積決定；2.付作用發(fā)作的頻度和嚴(yán)重性，這些與快速血管擴(kuò)張有關(guān)，它們依賴(lài)于血藥濃度達(dá)峰時(shí)間、血藥濃度的谷峰變異和受體結(jié)合特性等；3.負(fù)性變時(shí)、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變力性作用。這些作用可導(dǎo)致心衰，心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯；4.藥代動(dòng)力學(xué)(和反應(yīng))一效應(yīng)分布及谷峰變異的預(yù)測(cè)性表2.用于降壓的鈣拮抗劑分類(lèi)第一代第二代 (a) (b)第三代二氫吡啶硝苯地平硝苯地平SR貝尼地平氨氯地平尼卡地平非洛地平ERa依拉地平拉西地平尼卡地平SR馬尼地平尼凡地平尼索地平尼群地平苯烷類(lèi)維拉帕米維拉帕米SR鈣歐帕米苯噻類(lèi)地爾硫地爾硫SR苯咪唑類(lèi)米伯付地爾ba.非洛地平列為a或b類(lèi)均可b.雖然列為第一代制劑，但米伯付地爾藥代力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)與第三代制劑相似。1.1 第一代鈣拮抗劑第一代鈣拮抗劑以維拉帕米、地爾硫和硝苯地平早期藥物以及由Zanchetti3提出的尼卡地平為代表。它們作用迅速，尤其可致二氫吡啶類(lèi)出現(xiàn)神經(jīng)激素激活效應(yīng)。此外，因作用時(shí)間短需每天多次服用。維拉帕米和地爾硫有負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性肌力作用。上述付作用在左室功能異常和急性心?；謴?fù)期的病人應(yīng)用要慎重。Mibefradil是一類(lèi)新的鈣拮抗劑，最近在歐美上市，它是非二氫吡啶類(lèi)化合物，由苯烷類(lèi)和苯并咪唑類(lèi)等分組成。該藥可抑制L-和T-型鈣離子通道，但以T-通道為主。無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速而稍減慢心率。因有報(bào)告反映它至少與25種藥物有危險(xiǎn)的甚至致命的相互作用后于1998年6月宣布停止市售。1.2 第二代鈣拮抗劑第二代鈣拮抗劑可分為二個(gè)亞類(lèi)。即a和b亞類(lèi)。與第一代鈣拮抗劑比較，該組顯然有許多優(yōu)點(diǎn)。如具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和或藥效學(xué)特性等。非洛地平是二氫吡啶類(lèi)制劑，它的主要特點(diǎn)或許對(duì)血管組織選擇性很高，目前臨床上應(yīng)用的是控釋劑型(ER)。a和b亞類(lèi)鈣拮抗劑具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和/或增加的血管選擇性。結(jié)果是有作用時(shí)間更長(zhǎng)以及血管擴(kuò)張作用較少的特點(diǎn)。此外，a和b亞類(lèi)對(duì)房室傳導(dǎo)影響很小和具有降低負(fù)性變時(shí)和負(fù)性肌力效應(yīng)1。然而，第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)遠(yuǎn)不夠理想。問(wèn)題包括：(1) 24小時(shí)降壓作用有波動(dòng)，如非洛地平控釋片一天一次服用時(shí)血漿藥物濃度出現(xiàn)谷峰變異5;(2) 活性迅速降低導(dǎo)致作用很快消失；(3) 間斷自主神經(jīng)系統(tǒng)激活6；(4) 生物利用度方面，控釋劑型并不是100%釋放。1.3 第三代鈣拮抗劑第三代鈣拮劑的出現(xiàn)已克服了第一代和第二代制劑所出現(xiàn)的大多數(shù)付作用。再者，迄今僅有二氫吡啶類(lèi)被鑒定劃分為第三代制劑。氨氯地平和拉西地平與其他鈣拮抗劑的區(qū)別在于它們通過(guò)與鈣通道結(jié)合位點(diǎn)高親和性相互作用的特有方式和作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。氨氯地平半衰期長(zhǎng)達(dá)4050小時(shí)7。高親脂性的拉西地平具有膜分開(kāi)協(xié)同性。使其在血管細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)位置很深，在此貯存并彌散進(jìn)入脂質(zhì)雙層的脂庫(kù)中，此處為鈣通道8。氨氯地平和拉西地平的這些性質(zhì)從而具有作用逐漸建立和持久維持的效應(yīng)。已報(bào)道過(guò)的這兩種降壓藥物作用的基本特征和性質(zhì)為最佳降壓治療所必需的9。這些特性使它們具有許多優(yōu)點(diǎn)如降壓作用的高谷峰比值以及可降低一天一次服用血壓的變異性。血壓雖迅速降低，但無(wú)心臟外周交感活動(dòng)的增加。而第一代10和第二代11鈣拮抗劑引起的自主神經(jīng)激活對(duì)左心室功能不全病人的惡化起主要作用。必須強(qiáng)調(diào)該類(lèi)制劑雖無(wú)自主神經(jīng)激活作用，但可有輕微的血管擴(kuò)張付作用現(xiàn)象如臉紅，頭痛、踝腫等。無(wú)自主神經(jīng)激活顯然與這類(lèi)藥物長(zhǎng)期耐受性和安全性的全面評(píng)價(jià)有關(guān)。人們對(duì)氨氯地平在對(duì)心血管事件危險(xiǎn)增加，如充血性心力衰竭病人12和大宗人群拉西地平安全性問(wèn)題13均做了全面評(píng)價(jià)。氨氯地平治療心衰病人的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)(PRAISE)研究12得出了患病和死亡率資料，拉西地平治療心衰病人短期研究得出了血流動(dòng)力學(xué)資料。上述資料均明確表明對(duì)心衰的高血壓病人應(yīng)用安全。實(shí)驗(yàn)資料表明拉西地平對(duì)人類(lèi)有抗粥樣硬化作用，此作用可能與其抗氧化作用14或與其內(nèi)皮素拮抗性質(zhì)15有關(guān)?？偨Y(jié)鈣拮抗劑分類(lèi)4見(jiàn)表2。2一種分類(lèi)方法的價(jià)值須由臨床醫(yī)生對(duì)高血壓病人選用合適的藥物加以判斷。必須承認(rèn)簡(jiǎn)單地根據(jù)不同化合物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作為選擇標(biāo)準(zhǔn)有局限性。其他一些因素，包括特殊病人應(yīng)用特殊藥物的經(jīng)驗(yàn)，治療費(fèi)用(尤其是終身治療)以及與其他藥物的相互作用等在選擇藥物時(shí)均非常重要。另外，鈣拮抗劑僅代表六種降壓藥物的其中一種，其中四種均可作為合適的一線藥物10。所以上述分類(lèi)方法的某些考慮只是相對(duì)的。在鈣拮抗劑中，兩個(gè)主要選擇標(biāo)準(zhǔn)似乎實(shí)用恰當(dāng)：首先組內(nèi)選擇，例如二氫吡啶類(lèi)或苯烷類(lèi)，然后每個(gè)亞組內(nèi)選擇，如第二代與第三代。人們對(duì)二氫吡啶類(lèi)和非二氫吡啶類(lèi)比較的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)做過(guò)廣泛闡述17。關(guān)于第一代鈣拮抗劑安全性的爭(zhēng)論已導(dǎo)致某些學(xué)者強(qiáng)調(diào)其差異性，尤其是這類(lèi)藥物對(duì)心率的作用。維拉帕米是唯一的對(duì)心梗后患病及死亡率有中性或有有益作用的藥物。表3概述了高血壓病人在其他疾病并存時(shí)指導(dǎo)醫(yī)生如何選擇鈣拮抗劑的某些注意事項(xiàng)。表4顯示鈣拮抗劑的各種劑型，起始及最大劑量。表3高血壓及其伴隨癥在鈣拮抗劑選擇時(shí)注意事項(xiàng)4第二代鈣拮抗劑第三代鈣拮抗劑高脂血癥大多數(shù)代謝為中性所有的為中性糖尿病大多數(shù)不影響血糖或胰島素敏感性，某些資料表明對(duì)糖尿病腎病有益有報(bào)道可輕微改善胰島素敏感性：臨床意義有待確立左室肥厚二氫吡啶與非二氫吡啶類(lèi)逆轉(zhuǎn)左室肥厚的對(duì)比效果的資料仍無(wú)結(jié)論所有似乎可逆轉(zhuǎn)左室肥厚與第二代制劑所得出的資料相似心梗后維拉帕米是唯一對(duì)患病及死亡率有中性或有益作用的藥物無(wú)大規(guī)模研究資料提供腎臟病馬尼地平有腎選擇性，對(duì)腎臟病人有補(bǔ)充治療價(jià)值，所有可用于腎功損害病人所有可用于腎功損害的病人血管粥樣應(yīng)側(cè)重于緩慢起效的藥拉西地平似乎有抗粥硬化物以避免急性直立性低血壓和受累區(qū)域缺血樣硬化作用可延緩粥樣硬化的進(jìn)展心衰二氫吡啶和非二氫吡啶類(lèi)目前均有爭(zhēng)議氨氯地平和拉西地平在臨床研究中是唯一的有安全性的藥物非順從性一天一次服用是理想的氨氯地平和拉西地平是真正的長(zhǎng)效化合物表4高血壓治療鈣拮抗劑選用劑量商品名用于高血壓劑量 初始量(mg)最大量(mg)氨氯地平絡(luò)活喜5 mg qd10 mg qd地爾硫恬爾心30 mg qid360 mg tid地爾硫SR恬爾心SR60120mg bid360 mg qd非洛地平波依定5 mg qd10 mg qd依拉地平達(dá)耐色克2.5 mg bid20 mg qd米伯付地爾波思克50100 mg qd100 mg qd尼卡地平卡代耐20 mg tid40 mg tid尼卡地平SR卡代耐SR30 bid60 mg bid硝苯地平心痛定10 mg tid30 mg tid硝苯地平SR拜新同30 mg qd90 mg qd維拉帕米異搏定80 mg tid360 mg qd維拉帕米SR異博定SR180240 qd高達(dá)480 mg qd尼索地平索拉20 mg qd60 mg qd拉西地平樂(lè)息平2 mg qd4 mg qd在一些臨床情況下，第二代制劑可充分控制高血壓病人的血壓，然而，在大多數(shù)病人，由于第三代鈣拮抗劑特有的優(yōu)點(diǎn)對(duì)指導(dǎo)治療選擇具有重要的意義。3結(jié)論近年來(lái)已注意到在高血壓病人治療中鈣拮抗劑所產(chǎn)生的爭(zhēng)論。目前已達(dá)成共識(shí)：鈣拮抗劑對(duì)高血壓病人治療效果的確切意義要依靠大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)后才可做出評(píng)價(jià)。目前有限的證據(jù)似乎表明治療高血壓病人時(shí)要慎用短效二氫吡啶類(lèi)及其相關(guān)制劑，對(duì)長(zhǎng)效制劑則不必?fù)?dān)心19。由上述臨床試驗(yàn)的資料看出，鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位仍遠(yuǎn)不清楚20。最近的證據(jù)表明作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)和缺乏神經(jīng)激素激活作用是第三代鈣拮抗劑主要特征。本文綜述的分類(lèi)方法對(duì)幫助臨床醫(yī)生如何選擇降壓藥物看來(lái)是最合適的方法。關(guān)于鈣拮抗劑選用劑量18問(wèn)題見(jiàn)表4。REFERENNCES1 Tayo-Oka T,Nayler WG.Third generation calcium entry blockersMBlood Press 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