10+第十章++腎上腺素受體激動藥

第十章腎上腺素受體激動藥 adrenoceptoragonists 第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系及分類 構(gòu)效關(guān)系 基本結(jié)構(gòu)為 苯乙胺2 擬腎上腺素作用與結(jié)構(gòu)中的兒茶酚核有關(guān) Structure activityrelationshipofepinephrine 苯環(huán)3 4位上的C有羥基 擬腎上腺素作用強(qiáng) 在體內(nèi)可被COMT MAO破壞 如NA AD ISO DA 去掉一個羥基 擬腎上腺素作用減弱 如間羥胺 但作用時間延長 生物利用度也增加 兩個羥基都去掉 中樞作用將加強(qiáng) 如麻黃堿 胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后 藥物對 R選擇性產(chǎn)生改變 如H原子被 CH3取代后 為腎上腺素 對 1 R有活性 H原子被異丙基取代后 為異丙腎上腺素 對 1 2 R有活性 對 R無活性 第二節(jié) 腎上腺素受體激動藥 一 1 2受體激動藥去甲腎上腺素 noradrenaline NA norepinephrine NE 體內(nèi)過程 1 不能p o i m i h 只能i v gtt 2 不能透過血腦屏障 3 代謝 攝取1 重攝取貯存于囊泡內(nèi) 攝取2 被MAO及COMT代謝滅活 作用時間短 藥理作用 1 血管激動血管 1 R 使血管收縮 主要是小動脈 小靜脈血管收縮 血管收縮強(qiáng)度順序是 皮膚 粘膜血管 腎臟血管 腦 肝 腸系膜血管 骨骼肌血管冠狀血管舒張 血流量 心肌代謝產(chǎn)物腺苷 2 心臟激動心臟 1 R 心排血量 整體情況下 BP 反射性使HR 3 血壓小劑量 收縮壓 舒張壓升高不明顯 脈壓 大劑量 收縮壓 舒張壓 脈壓 4 其他大劑量 血糖 中樞作用弱 臨床應(yīng)用 1 早期神經(jīng)源性休克 嗜鉻細(xì)胞瘤切除后 藥物中毒時的低血壓 2 上消化道出血用1 3mg稀釋后口服 收縮食管或胃黏膜局部血管 止血 不良反應(yīng) 1 局部組織缺血壞死原因 藥物濃度過高 久用 藥液外漏 處理 熱敷 i h 酚妥拉明 更換注射部位 2 急性腎功能衰竭腎血管強(qiáng)烈收縮 少尿 無尿甚至腎實(shí)質(zhì)損害 禁忌癥 高血壓 動脈硬化癥 器質(zhì)性心臟病 急性腎衰 嚴(yán)重微循環(huán)障礙 孕婦等 間羥胺 metaraminol 阿拉明 aramine 作用機(jī)制 1 直接作用于 1 R和 1 R 1 R作用較弱 2 促進(jìn)NA釋放 間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取 進(jìn)入囊泡 置換囊泡中的NA 作用特點(diǎn) 收縮血管及升高血壓作用比NA弱 持久 不易被MAO破壞 不引起局部組織缺血壞死及急性腎功能衰竭 1 R興奮作用較弱 不引起心率失常 快速耐受性 囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少 效應(yīng)也逐漸減弱 去甲腎上腺素替代品 二 1受體激動藥去氧腎上腺素 Phenylephrine neosynephrine 苯腎上腺素 新福林 甲氧明 methoxamine 特點(diǎn) 1 作用機(jī)制與間羥胺相似 不易被MAO滅活 與NA比較 升血壓作用弱而持久 可用于抗休克治療 ivgtt im均可 2 腎血管收縮及腎血流量減少比NA更明顯 臨床應(yīng)用 1 抗休克2 防治腰麻 硬膜外麻醉及全身麻醉的低血壓 3 陣發(fā)性室上性心動過速BP 反射性使HR 4 眼底檢查 興奮瞳孔開大肌的 1受體 瞳孔擴(kuò)大 為快速短效擴(kuò)瞳藥 三 2受體激動藥羥甲唑啉 oxymetazoline 作用及應(yīng)用 激動突觸后膜 2受體 對鼻黏膜血管具有收縮作用 治療因感冒 鼻炎 花粉癥及其他呼吸道過敏引起的充黏膜充血 鼻塞等 第三節(jié) 受體激動藥 腎上腺素 Adrenaline epinephrine AD Adr 體內(nèi)過程 1 p o無效 可i m i h i v gtt 2 作用時間短3 可被神經(jīng)末梢攝取或被COMT及MAO代謝失活 4 代謝產(chǎn)物或少量原形經(jīng)腎排出 VMA 3 甲氧 4 羥扁桃酸 藥理作用 興奮 受體和 受體產(chǎn)生作用 1 興奮心臟 興奮 1 R 心肌收縮力 心率 傳導(dǎo) 心輸出量 心肌耗氧量 劑量過大 靜脈給藥過快 心律失常 期前收縮 甚至心室纖顫 2 血管 1 興奮 1 R 皮膚 粘膜 內(nèi)臟血管 腎 胃腸等 強(qiáng)烈收縮 2 興奮 2 R 骨骼肌血管 肝臟血管擴(kuò)張 冠狀動脈擴(kuò)張 興奮 2 R 腺苷 3 對腦和肺血管作用十分微弱 有時由于血壓升高而被動擴(kuò)張 3 血壓 與給藥途徑 劑量密切相關(guān) 1 小劑量 R占優(yōu)勢 興奮 1 R 心輸出量 收縮壓 激動 2 R 骨骼肌血管舒張 舒張壓 EffectofLow doseEpinephrineonHeartRateandBloodpressure EffectofMedium DoseEpinephrineonHeartRateandBloodPressure 治療劑量 心臟興奮 心輸出量 收縮壓 骨骼肌血管擴(kuò)張 抵消或超過皮膚粘膜血管收縮 舒張壓不變或下降 脈壓差 2 較大劑量 R占優(yōu)勢 興奮心臟 收縮壓 興奮 1 R 總外周阻力 舒張壓 可作用于腎小球旁器細(xì)胞 1 R 腎素分泌 靜脈注射較大劑量時 典型血壓變化呈雙相反應(yīng) 給藥后迅速出現(xiàn)明顯的升壓作用 血壓恢復(fù)正常后 繼而出現(xiàn)較弱的降壓反應(yīng) 機(jī)理 引起血管舒張的 2 R對于低濃度的AD比 受體敏感 若先給予 R阻斷劑 如酚妥拉明等 再用腎上腺素 因其 型效應(yīng)被取消 只呈現(xiàn)其 2效應(yīng)的擴(kuò)血管作用 此時 血壓不僅不升高 反而下降 此現(xiàn)象稱為腎上腺素升壓作用的翻轉(zhuǎn) 4 平滑肌松弛支氣管平滑肌 消除支氣管黏膜水腫 支氣管平滑肌舒張 興奮 2 R 抑制肥大細(xì)胞釋放致敏物質(zhì) 如組胺 支氣管黏膜血管收縮 通透性 減輕水腫 興奮 1 R 5 促進(jìn)代謝激動 R和 2 R 促進(jìn)肝糖原分解 抑制外周組織對葡萄糖的攝取 血糖 AD激活甘油三酯酶 加速脂肪分解 血中游離脂肪酸 6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療量無明顯作用 大劑量出現(xiàn)中樞興奮癥狀 臨床應(yīng)用 為臨床急救藥物 1 心跳驟停用于溺水 麻醉及手術(shù)意外 藥物中毒 傳染病 心臟傳導(dǎo)阻滯等引起的心跳驟停 2 過敏性疾病 1 過敏性休克 首選藥 激動 R 收縮血管 降低血管通透性 激動 受體 興奮心臟 擴(kuò)張冠狀動脈 松弛支氣管平滑肌 抑制過敏物質(zhì)的釋放 升高血壓 緩解呼吸困難等癥狀 2 支氣管哮喘 急性發(fā)作 激動 2受體 擴(kuò)張支氣管 激動 受體 收縮支氣管黏膜血管 減輕其充血水腫 作用快 強(qiáng) 持續(xù)時間短 主要用于控制哮喘急性發(fā)作 3 血管神經(jīng)性水腫及血清病緩解血管神經(jīng)性水腫 血清病 蕁麻疹 枯草熱等變態(tài)反應(yīng)性疾病的癥狀 3 與局麻藥合用及局部止血鼻黏膜或齒齦出血時 用浸有0 1 鹽酸腎上腺素的紗布或棉球壓迫出血處可止血 AD抗休克及平喘作用機(jī)制 不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為心悸 煩躁不安 頭痛和BP 過量或靜注過快 可致BP驟升 有發(fā)生腦出血的危險 故老年人慎用 也可引起心律失常 甚至心室纖顫 應(yīng)嚴(yán)格控制劑量 禁忌癥 高血壓 腦動脈硬化 器質(zhì)性心臟病 糖尿病 甲亢等患者禁用 多巴胺 dopamine DA 藥動學(xué) 口服易在腸及肝中破壞 一般ivgtt 迅速被體內(nèi)COMT或MAO代謝失活 作用短暫 不易透過血 腦屏障 外源性DA無明顯中樞作用 藥理作用 激動 和D受體 促進(jìn)NA釋放 1 心臟DA激動 1 R 心肌收縮力 心排血量 大劑量 心率 但很少引起心律失常 2 血管小劑量 激動血管平滑肌D1 R 舒張內(nèi)臟血管尤其是腎血管 腸系膜血管及冠狀動脈 大劑量 激動 1 R 使血管強(qiáng)烈收縮 總外周阻力 血壓 此效應(yīng)可被 1 R阻斷藥所拮抗 3 血壓小劑量 收縮壓 舒張壓不變或略升 脈壓 大劑量 使收縮壓和舒張壓均 4 腎臟小劑量 腎血管D1 R 腎血管擴(kuò)張 腎血流量 腎小球?yàn)V過率 直接激動腎小管D1 R受體 排鈉利尿 大劑量 激動腎血管 R 腎血管明顯收縮 Dopamineasatherapeuticagent 臨床用途 1 各種休克用于治療感染中毒性休克 心源性休克及失血性休克等 尤其對伴有心肌收縮力減弱及尿量減少的休克患者療效較好 2 急性腎功能衰竭常與利尿藥合用 3 急性心功能不全有改善血流動力學(xué)的作用 不良反應(yīng) 較輕 偶見惡心 嘔吐 劑量過大或靜滴太快可引起心動過速 心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等 一旦發(fā)生 應(yīng)減慢滴注速度或停藥 多巴胺作用基礎(chǔ) 麻黃堿 ephedrine 作用機(jī)制 1 直接作用 激動 1 2 1 2 R 2 間接作用 促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA 藥理作用 特點(diǎn) 與AD比較 1 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定 口服有效 2 對心臟 血管 血壓及支氣管平滑肌的作用弱 慢 持久 維持3 6h 3 易通過血腦屏障 中樞興奮作用明顯 表現(xiàn)為精神興奮 不安和失眠 4 快速耐受性 與受體飽和及遞質(zhì)耗竭有關(guān) 臨床應(yīng)用 防治某些低血壓狀態(tài)如防治硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔麻醉引起的低血壓 2 鼻黏膜充血引起的鼻塞常用0 5 1 溶液滴鼻可減輕或消除鼻黏膜腫脹 3 支氣管哮喘僅用于預(yù)防哮喘發(fā)作和治療輕癥哮喘 4 緩解蕁麻疹 血管神經(jīng)性水腫的皮膚黏膜癥狀 第四節(jié) 腎上腺素受體激動藥 一 1 2受體激動藥異丙腎上腺素 isoprenaline 體內(nèi)過程 1 口服無效 在腸粘膜與硫酸基結(jié)合而失活 2 氣霧劑吸入給藥 吸收較快 舌下給藥 舌下靜脈叢吸收 3 肝臟及其他組織COMT代謝 4 靜脈滴注給藥 因不被MAO所代謝 作用時間較長 藥理作用 1 心臟激動 1受體 心肌收縮力 心率 傳導(dǎo) 2 血管激動骨骼肌血管和冠狀血管 2受體 血管擴(kuò)張 對腎血管和腸系膜血管作用較弱 3 血壓激動 1受體 心臟興奮 心排血量 收縮壓 血管擴(kuò)張 外周阻力 舒張壓 脈壓差 平均動脈壓 4 支氣管平滑肌激動 2受體 支氣管平滑肌松弛 抑制組胺等過敏物質(zhì)的釋放 無收縮支氣管黏膜血管的作用 5 其他能促進(jìn)糖原和脂肪分解 組織耗氧量 其升高血糖作用較腎上腺素弱 不易透過血 腦屏障 中樞興奮作用弱 臨床用途 1 支氣管哮喘用于控制支氣管哮喘急性發(fā)作 2 房室傳導(dǎo)阻滯治療 度房室傳導(dǎo)阻滯 3 心臟驟停心室內(nèi)注射 適用于房室傳導(dǎo)阻滯及竇房結(jié)功能衰竭等引起的心跳驟停 4 休克適用于低心排血量 高外周阻力型的感染性休克 但應(yīng)注意補(bǔ)充血容量 易產(chǎn)生心律失常 已少用 不良反應(yīng) 常見 心悸 頭暈 劑量過大可致心律失常 甚至產(chǎn)生心室顫動 禁忌癥 禁用于冠心病 心肌炎及甲狀腺功能亢進(jìn)癥等 二 1受體激動藥多巴酚丁胺 dobutamine 藥用為人工合成品 口服無