第22講-抗心肌缺血藥-1重點(diǎn).ppt

第二十二章抗心肌缺血藥新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理教研室劉鳳岐Tel 0373 3029101 0 Eamil fengqi61 目標(biāo)1 掌握硝酸甘油 硝苯地平 普萘洛爾的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)以及用藥護(hù)理要點(diǎn) 2 熟悉硝酸酯類的作用機(jī)制 阿替洛爾和硝酸異山梨醇酯的作用特點(diǎn)和不良反應(yīng) 3 了解心絞痛的病理生理和心絞痛的分型 WHO 從發(fā)病到死亡在6hour以內(nèi) 稱為猝死 心源性猝死可在出現(xiàn)癥狀后1hour內(nèi)死亡 甚至立即死亡 第一節(jié)概述一 心絞痛 心絞痛冠狀動(dòng)脈供血不足 心肌急劇而短暫的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征 在歐美國(guó)家 冠心病是主要的死亡原因 在我國(guó) 由于生活水平的提高 壽命的延長(zhǎng) 中 老年發(fā)病 等因素 其發(fā)病率是逐年上升的 成為心血管系統(tǒng)的常見(jiàn) 多發(fā)病 二 心絞痛典型發(fā)作 發(fā)作誘因 勞累 情緒激動(dòng) 疼痛部位 胸骨中 上段后方 可放射到左肩 左上肢 疼痛性質(zhì) 壓榨性 窒息性 制動(dòng) 持續(xù)時(shí)間 3 5min 很少超過(guò)15min 緩解方式 休息 舌下含服硝酸甘油 疼痛可在1 3min內(nèi)完全緩解 病情加重 可發(fā)展為心肌梗塞 AMI 三 心絞痛的病理生理基礎(chǔ) 1 影響心肌血液供應(yīng)的相關(guān)因素 1 冠狀小動(dòng)脈阻力 生理狀態(tài) 冠狀動(dòng)脈在活動(dòng)狀態(tài)時(shí) 可明顯擴(kuò)張 供O2量可增加6 7倍 心絞痛是心肌耗O2與供O2之間的平衡被打破 心肌耗O2 或心肌供O2 誘發(fā)的 冠心病 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 AS 在活動(dòng)狀態(tài)時(shí) 由于動(dòng)脈壁彈性 不能很好的擴(kuò)張 供O2量不能相應(yīng)增加 心肌急劇而短暫的缺血與缺氧 誘發(fā)心絞痛的發(fā)作 2 動(dòng)靜脈血氧分壓差 動(dòng)靜脈血氧分壓差越大 有利于組織對(duì)O2的攝取 3 心外膜及心內(nèi)膜下血流 生理狀態(tài) 因冠狀動(dòng)脈從心外膜呈直角分布 從心外膜垂直流向 心內(nèi)膜 貫穿于心室壁成網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜下 因此 心內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及心室內(nèi)壓的影響 更易發(fā)生缺血 心室收縮期壓力較大 心內(nèi)膜下血流的多少 主要取決于舒張期的血液供應(yīng) 4 主動(dòng)脈舒張壓 降到60mmHg時(shí) 則冠脈供血明顯 5 代謝性調(diào)節(jié) 心絞痛發(fā)作時(shí) 是心肌耗O2與供O2之間的平衡被打破 心肌急劇而短暫的缺血與缺氧 無(wú)氧代謝產(chǎn)物如 乳酸 丙酮酸 刺激神經(jīng)末梢 引起疼痛 缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧 乳酸等代謝產(chǎn)物堆積 代謝性調(diào)節(jié) 而處于舒張狀態(tài) 有利于缺血區(qū)的血供 心肌耗氧 心肌供氧 心室內(nèi)壓心室容積 心室壁張力 每分鐘射血時(shí)間 心肌收縮力 冠脈血流 動(dòng)靜脈血氧分壓差 冠脈側(cè)支循環(huán) 心外膜及心內(nèi)膜下血流 主A舒張壓 冠狀小A阻力 代謝性調(diào)節(jié) 心絞痛的病理生理基礎(chǔ) 心肌耗O2 心肌供O2 正常 心肌耗O2 心肌供O2 心絞痛 四 從心絞痛的病理生理基礎(chǔ)可見(jiàn) 緩解心絞痛的主要治療對(duì)策是 1 降低心肌耗O2量 為主 1 舒張靜脈 2 舒張小動(dòng)脈 回心血量 心縮力 心肌耗O2量 2 增加心肌供O2量 1 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 2 改善動(dòng)脈供血 3 新研究 抗血小板治療 抗血小板藥物 可減少 預(yù)防心絞痛發(fā)展為AMI 并可縮小心梗的范圍 有利于冠心病的預(yù)后 靜脈 回心血量 心臟前負(fù)荷 心室容積 心肌耗氧量 動(dòng)脈外周阻力 心臟后負(fù)荷 冠脈阻力 心肌缺血區(qū)供血供氧 擴(kuò)張冠脈的輸送血管促冠脈側(cè)支循環(huán)開(kāi)放 硝酸甘油 擴(kuò)張血管 防治心絞痛 第二節(jié)硝酸酯類硝酸酯類硝酸甘油 硝酸異山梨酯 消心痛 硝酸甘油是硝酸酯類的代表藥 硝酸甘油是合成烈性炸藥的重要成分 硝酸甘油用于治療心絞痛 已有一百多年的歷史了 至今仍在使用 效果很好 是治療心絞痛的一線藥物 硝酸酯類 藥理作用 基本作用 松弛平滑肌 特別是對(duì)血管平滑肌的選擇性高 機(jī)制 在平滑肌局部分解釋放出一氧化氮 nitricoxide NO 作為血管內(nèi)皮舒張因子 Endotheliumderivedrelaxingfactor EDRF 松弛平滑肌 硝酸酯類 硝酸甘油 硝酸甘油作為NO的供體 在平滑肌局部 消耗巰基 SH 分解釋放出一氧化氮 nitricoxide NO 血管內(nèi)皮舒張因子 NO的受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶中的Fe 二者結(jié)合后 可激活GC 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 硝酸酯類 硝酸甘油 NO的供體平滑肌產(chǎn)生釋放NO 與NO受體Fe 結(jié)合激活GC 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GTP cGMP 細(xì)胞內(nèi)第二信使cGMP的含量 細(xì)胞內(nèi)Ca 釋放和細(xì)胞外Ca 內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)Ca 釋放和細(xì)胞外Ca 內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)Ca 減少 MLC PO4 MLC 使肌球蛋白鏈去磷酸化 血管平滑肌舒張 注 Ca MLC MLC PO4 Ca 使促肌球蛋白鏈磷酸化 血管平滑肌收縮 硝酸甘油 nitroglycerin 藥理作用 一 基本藥理作用 一 對(duì)血管的作用 1 硝酸甘油對(duì)血管平滑肌的選擇性高 其主要藥理作用是對(duì)血管的作用 2 擴(kuò)血管特點(diǎn) 1 小劑量 主要擴(kuò)張靜脈 2 大劑量 才有擴(kuò)張動(dòng)脈作用 3 松弛較大的冠狀血管 3 松弛血管平滑肌 小V 小A 治療量 1 SBP略降 10 15mmHg 2 DBP不變 注 與Ca 拮抗藥不同點(diǎn) 小A 小V 二 對(duì)心臟的作用 對(duì)心臟無(wú)明顯作用 劑量加大 可因降壓而反射性加快心率 三 對(duì)其他平滑肌的作用 松弛 短暫 無(wú)價(jià)值 二 抗心絞痛作用機(jī)制 一 降低心肌耗氧量 心肌耗氧量 心肌收縮力 正相關(guān) 心率心室壁張力 左室內(nèi)壓力心室容積 1 小劑量 舒張容量血管 靜脈血管 回心血量 心臟的前負(fù)荷 心室容積 心室內(nèi)壓 LVEDP 室壁張力 耗氧量 2 大劑量 1 舒張阻力血管 動(dòng)脈血管 外周阻力 心臟的后負(fù)荷 心臟的射血阻抗 左室內(nèi)壓和左室壁張力 射血力度減小 耗氧量 2 大劑量時(shí) 由于舒張阻力血管 動(dòng)脈血管 引起B(yǎng)P 可反射性的引起HR 3 可用 受體阻斷藥消除 硝酸甘油常與普萘洛爾 propranolol 聯(lián)合使用 二 硝酸甘油擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 改善缺血區(qū)心肌血液灌注 1 主要擴(kuò)張較大的冠狀血管 1 主要擴(kuò)張較大的輸送血管 2 尤其是冠脈痙攣時(shí)更明顯 2 主要擴(kuò)張側(cè)支循環(huán)血管 促使冠脈側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放 3 而對(duì)阻力血管的舒張作用較弱 較大劑量時(shí)才有舒張作用 4 改善缺血心肌的血液供應(yīng) 1 當(dāng)心絞痛發(fā)作時(shí) 缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧 乳酸等代謝產(chǎn)物堆積 代謝性調(diào)節(jié) 而處于舒張狀態(tài) 這樣 非缺血區(qū)阻力 缺血區(qū) 有利于缺血區(qū)的血供 2 用硝酸甘油后 血液將順壓力差從輸送血管 經(jīng)側(cè)支循環(huán)血管流向缺血區(qū) 缺血區(qū)的血液供應(yīng) 流向缺血區(qū) 從而增加缺血區(qū)的血液供應(yīng) 血流方向 三 降低左室充盈壓 增加心內(nèi)膜血供 1 心內(nèi)膜血供 1 因冠狀動(dòng)脈從心外膜呈直角分布 從心外膜垂直流向 心內(nèi)膜 貫穿于心室壁成網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜下 2 心內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及心室內(nèi)壓的影響 更易發(fā)生缺血 3 心室收縮期壓力較大 心內(nèi)膜下血流的多少 主要取決于舒張期的血液供應(yīng) 2 心絞痛時(shí) 1 因心肌組織缺血缺O(jiān)2 心功能 射血 殘存血 左室舒張末壓力 心外膜血流與心內(nèi)膜血流的壓力差 則血液從心外膜垂直流向 心內(nèi)膜 因此 心內(nèi)膜下區(qū)域缺血更嚴(yán)重 2 主動(dòng)脈舒張壓 降到60mmHg時(shí) 則冠脈供血明顯 3 硝酸甘油 左室內(nèi)壓和左室壁張力 1 小劑量 舒張容量血管 靜脈血管 回心血量 心臟的前負(fù)荷 心室容積 心室內(nèi)壓 LVEDP 室壁張力 2 大劑量 舒張阻力血管 動(dòng)脈血管 外周阻力 心臟的后負(fù)荷 心臟的射血阻抗 左室內(nèi)壓和左室壁張力 3 由于硝酸甘油 左室內(nèi)壓和左室壁張力 心內(nèi)膜下層血管受到的壓力 增加了心外膜向心內(nèi)膜的有效灌注壓 有利于血流向心內(nèi)膜缺血區(qū)流動(dòng) 4 硝酸甘油 主要擴(kuò)張心外膜血管 心外膜血流與心內(nèi)膜血流的壓力差 有利于心內(nèi)膜血供 四 其它作用 硝酸甘油在平滑肌局部產(chǎn)生一氧化 NO 前列環(huán)素 細(xì)胞內(nèi)Ca 等 1 對(duì)心肌細(xì)胞具有直接保護(hù)作用 保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞 減輕缺血損傷 1 NO 前列環(huán)素 可減輕心肌細(xì)胞的增生 肥厚 2 細(xì)胞內(nèi)Ca 可減輕細(xì)胞內(nèi)Ca 超載 2 Ca 抑制血小板的凝集和黏附 預(yù)防AMI 靜脈 回心血量 心臟前負(fù)荷 心室容積 心肌耗氧量 動(dòng)脈外周阻力 心臟后負(fù)荷 冠脈阻力 心肌缺血區(qū)供血供氧 擴(kuò)張冠脈的輸送血管促冠脈側(cè)支循環(huán)開(kāi)放 硝酸甘油 擴(kuò)張血管 防治心絞痛 臨床應(yīng)用 一 主要用于各種類型的心絞痛 1 類型 1 穩(wěn)定型心絞痛 勞累性心絞痛 2 不穩(wěn)定型心絞痛 初發(fā) 惡化型心絞痛 3 自發(fā)性心絞痛 變異型心絞痛 2 特點(diǎn) 1 終止發(fā)作 預(yù)防發(fā)作 2 起效快 療效好且肯定 使用方便 安全 經(jīng)濟(jì) 穩(wěn)定型心絞痛 勞累性心絞痛 與冠脈硬化有關(guān) 多在劇烈運(yùn)動(dòng)或勞累后發(fā)作 不穩(wěn)定型心絞痛 初發(fā) 惡化型心絞痛 與冠脈硬化和痙攣有關(guān) 勞累和情緒激動(dòng)時(shí)易發(fā)作 自發(fā)性心絞痛 變異型心絞痛 與冠脈痙攣有關(guān) 多在一般活動(dòng)時(shí)發(fā)作 休息時(shí)也可發(fā)作 3 常用藥物 1 硝酸甘油 短效 2 硝酸異山梨酯 消心痛 長(zhǎng)效 1 硝酸甘油 nitroglyceri 短效硝酸酯類 最常用于心絞痛發(fā)作期的治療 不能口服給藥 受首關(guān)效應(yīng)影響 口服生物利用度僅8 不能達(dá)到有效血藥濃度 口服給藥療效差 氣霧劑吸入給藥法 特點(diǎn) 起效快 作用強(qiáng) 搶救用藥 舌下含化給藥法 常用 起效快 經(jīng)口腔黏膜吸收 1 2min起效 可迅速終止發(fā)作 作用強(qiáng) 搶救用藥 皮膚黏膜給藥法 為預(yù)防夜間發(fā)作 可用緩釋貼片 睡前貼于胸前皮膚 靜脈滴注給藥法 控制發(fā)作 常用于比較嚴(yán)重的病人 可用于控制性降壓治療等病人 2 硝酸異山梨酯 消心痛 isosorbidedinitrate長(zhǎng)效硝酸酯類 作用機(jī)制與硝酸甘油相似 主要用于心絞痛的預(yù)防和AMI后心衰的長(zhǎng)期治療 特點(diǎn) 起效略慢 預(yù)防用藥 不適用于心絞痛發(fā)作期的治療 硝酸異山梨酯 消心痛 二 AMI 1 擴(kuò)冠 增加缺血區(qū)血供 2 抑制血小板聚集和黏附 縮小梗塞范圍 3 血壓過(guò)低時(shí)慎用 以免心臟灌注壓過(guò)低 反而加重缺血 三 難治性充血性心衰的治療 可降低心臟前 后負(fù)荷 四 急性呼衰及肺動(dòng)脈高壓 可舒張肺血管 降低肺血管阻力 改善肺通氣 硝酸酯類藥物特點(diǎn)比較表藥物給藥用量用法顯效時(shí)間持續(xù)時(shí)間途徑 mg 次 分鐘 硝酸甘油舌下0 5SOS1 220 30分鐘貼膜外用25Qd 24小時(shí)硝酸異山梨酯舌下5Tid2 32 3小時(shí) 消心痛 口服5 10Tid15 302 5小時(shí) 不良反應(yīng)及用藥注意 一 一般不良反應(yīng) 因血管舒張作用 引起面部潮紅 血壓下降 反射性心率加快等 二 搏動(dòng)性頭痛 1 因腦膜血管舒張 引起搏動(dòng)性頭痛 2 可擴(kuò)張眼內(nèi)血管 引起眼壓升高 故青光眼慎用 3 擴(kuò)張顱內(nèi)血管 故顱內(nèi)壓升高者慎用 三 體位性低血壓及暈厥 1 立位或大劑量時(shí) 動(dòng)脈血管明顯舒張 體位性低血壓 不能立位給藥 2 宜坐位或半臥位給藥 3 不能臥位給藥 臥位時(shí) 回心血量 心室充盈壓 心外膜血流與心內(nèi)膜血流的壓力差 相當(dāng)于降低了硝酸甘油的作用 四 高鐵血紅蛋白癥 少見(jiàn) 1 硝酸酯類是氧化劑 超大劑量時(shí) 可將Hb中的Fe2 氧化成Fe3 Fe2 Fe3 高鐵血紅蛋白 2 高鐵Hb 攜帶O2的能力 病人出現(xiàn)紫紺 嘔吐 五 耐受性 1 病人連續(xù)應(yīng)用2周 易產(chǎn)生耐受性 但停藥一段時(shí)間可消退 2 應(yīng)避免大劑量給藥和無(wú)間歇給藥 可調(diào)整給藥劑量 減少給藥頻率 間歇以超過(guò)8小時(shí)為宜 3 耐受性的產(chǎn)生有可能與 SH 有關(guān) 硝酸甘油作為NO的供體 在平滑肌局部 分解釋放出NO時(shí) 大量巰基 SH 被消耗 SH 可與含有 SH的藥物 如 卡托普利合用 以避免耐受性的產(chǎn)生 六 其它 1 乙醇可抑制硝酸甘油代謝 而易引起低血壓 服藥期間應(yīng)禁酒 2 硝酸甘油須避光 密閉保存 一般保存時(shí)間3 6個(gè)月 如在含服時(shí)舌下無(wú)燒灼感 頭不發(fā)脹 可能藥物已失效 應(yīng)予更換 第三節(jié) 腎上腺素受體拮抗藥 普萘落爾 心得安 一 抗心絞痛藥理作用 一 降低心肌耗氧量 普萘落爾阻斷心肌 1受體 降低心肌耗氧量 心肌耗氧量增加 心肌收縮力減弱心率減慢心肌耗氧減少血壓下降 心室容積增加心肌耗氧增加射血時(shí)間延長(zhǎng) 綜合來(lái)看 心肌耗氧是減少 不利因素 普萘落爾 有冠脈收縮的傾向 冠脈上有 2受體 興奮 2受體 冠脈平滑肌是舒張的 擴(kuò)冠 而普萘落爾是 腎上腺素受體拮抗藥 有冠脈收縮的傾向 但通過(guò)調(diào)節(jié) 整體上不一定收縮 對(duì)由冠脈痙攣 變異型心絞痛禁用 二 改善缺血區(qū)心肌血液供應(yīng) 1 非缺血區(qū)冠狀血管收縮 缺血區(qū) 局部代謝調(diào)節(jié) 冠狀血管擴(kuò)張 促使血液流向已代償性擴(kuò)張的缺血區(qū) 從而增加缺血區(qū)血流量 2 增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán) 增加缺血區(qū)血液灌注 3 綜合結(jié)果 缺血區(qū)冠脈血液供應(yīng)是增加的 三 增加心內(nèi)膜血液供應(yīng) 心率減慢 舒張期延長(zhǎng) 冠脈灌注時(shí)間 冠脈血流量 心內(nèi)膜灌注時(shí)間 使心內(nèi)膜血流量 二 臨床應(yīng)用 一 主要用于穩(wěn)定型心絞痛 1 尤其是用于對(duì)硝酸甘油不敏感或療效差的病人 2 對(duì)伴有心動(dòng)過(guò)速和高血壓的患者更為適宜 多與硝酸酯類 硝酸甘油合用 硝酸甘油與普萘落爾合用 可協(xié)同降低心肌耗氧 提高療效 協(xié)同作用 減輕副作用 普萘落爾可抵消硝酸甘油反射性引起的心率加快和心肌收縮力加強(qiáng) 硝酸甘油可克服普萘落爾引起的不利因素 普萘落爾 心室容積增加 有冠脈收縮的傾向 但聯(lián)用時(shí) 應(yīng)注意其協(xié)同的降壓作用 調(diào)整用量 以防血壓驟降 二 禁忌癥 1 不宜用于由冠脈痙攣引起的變異型心絞痛 可加重發(fā)作 因 腎上腺素受體被阻斷 受體相對(duì)占優(yōu)勢(shì) 易致冠狀動(dòng)脈收縮 普萘落爾 有冠脈收縮的傾向 冠脈上有 2受體 2 AMI慎用 因抑制心肌收縮力 3 禁用于 心衰 心動(dòng)過(guò)緩 哮喘病人及周圍血管痙攣性疾病 4 腎上腺素受體拮抗藥應(yīng)用時(shí) 1 從小劑量開(kāi)始 2 逐漸減量 停藥 以免反跳 第四節(jié)鈣通道阻滯藥 鈣拮抗藥 一 常用藥物 硝苯地平 心痛定 nifedipine 維拉帕米 異搏定 Verapamil 地爾硫卓 硫氮卓酮 diltiazem 硝苯地平 地爾硫卓 硝苯地平 心痛定 nifedipine是臨床用于預(yù)防和治療心絞痛的常用藥 阻滯Ca 內(nèi)流 呈現(xiàn)抗心絞痛作用 特別是對(duì)變異型心絞痛 療效最佳 一 抗心絞痛作用及機(jī)理 1 降低心肌耗氧量 1 通過(guò)阻滯細(xì)胞外Ca 內(nèi)流 使心肌收縮力減弱 有利于降低心肌耗氧量 2 通過(guò)阻滯竇房結(jié)慢反應(yīng)細(xì)胞的4相Ca 內(nèi)流 自律性 心率 使心肌耗氧量 2 舒張冠狀血管 1 通過(guò)阻滯血管平滑肌細(xì)胞Ca 內(nèi)流 阻力血管擴(kuò)張 擴(kuò)張外周血管 心后負(fù)荷下降 血壓下降 對(duì)冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管均有擴(kuò)張作用 特別是對(duì)處于痙攣狀態(tài)的血管有顯著的解除痙攣?zhàn)饔?從而增加缺血區(qū)的血流灌注 2 增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán) 改善缺血區(qū)供血 3 保護(hù)缺血區(qū)心肌細(xì)胞 1 心肌缺血時(shí) 可增加細(xì)胞膜對(duì)Ca 的通透性 增加外鈣內(nèi)流或干擾細(xì)胞內(nèi)Ca 向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn) 使胞內(nèi)Ca 積聚 特別是線粒體內(nèi)Ca 超負(fù)荷 從而失去氧化磷酸化的能力 促使細(xì)胞死亡 2 鈣通道阻滯藥 通過(guò)阻滯細(xì)胞外Ca 內(nèi)流 減輕缺血心肌細(xì)胞的Ca 超負(fù)荷 從而保護(hù)心肌細(xì)胞 避免壞死 3 對(duì)AMI 能縮小梗塞 死 范圍 4 抑制血小板凝聚 通過(guò)阻滯細(xì)胞外Ca 內(nèi)流 降低血小板內(nèi)Ca 濃度 抑制血小板凝聚 減少血栓的形成 維拉帕米 異搏定 Verapamil特點(diǎn) 1 首過(guò)代謝高 口服劑量比靜注劑量大10倍才能達(dá)到相似的血藥濃度 2 抑制心臟作用較強(qiáng) 擴(kuò)張冠脈血管較明顯 3 用于快速型心律失常 心絞痛 4 嚴(yán)重心衰 心源性休克 房室傳導(dǎo)阻滯 孕婦禁用 5 一般不宜與 受體阻斷藥 地高辛合用 地爾硫卓 硫氮卓酮 diltiazem 特點(diǎn) 1 減慢心室頻率 但抑制心肌收縮力不明顯 用于快速型心率失常有一定的優(yōu)越性 2 擴(kuò)張冠脈血管 改善心肌血供 減慢心率 減輕心臟負(fù)荷 可使心肌耗氧量降低 用于各型心絞痛 在同類藥物中有一定的優(yōu)越性 3 可用于輕 中度高血壓 4 重度房室傳導(dǎo)阻滯 低血壓 孕婦禁用 5 禁與普萘洛爾合用 二 臨床應(yīng)用 一 主要用于變異型心絞痛 療效最佳 因有強(qiáng)大的擴(kuò)張 舒張