靶向腫瘤代謝和策略

2020 4 23 2 2020 4 23 3 前言 早在1920年 德國(guó)生物化學(xué)家OttoWarburg就發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞代謝的特點(diǎn) 高水平的糖酵解作用 并據(jù)此拿下了第二個(gè)諾貝爾獎(jiǎng) Warburg認(rèn)為 腫瘤發(fā)生的最初原因是線粒體呼吸功能障礙 為了維持細(xì)胞生存和滿足大分子合成的需要 細(xì)胞選擇激活另一種能量代謝方式 有氧糖酵解 aerobicglycolysis 2020 4 23 4 腫瘤細(xì)胞的代謝特征 2020 4 23 5 腫瘤細(xì)胞的代謝特征 能夠自己產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)具有對(duì)抗生長(zhǎng)抑制信號(hào)的能力細(xì)胞處于無(wú)限增殖狀態(tài) 能夠逃避細(xì)胞凋亡自主獲取新生血管及營(yíng)養(yǎng)具有侵襲和轉(zhuǎn)移的能力以葡萄糖酵解為主要惟一的能量獲取方式 2020 4 23 6 2020 4 23 7 2020 4 23 8 腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系 2020 4 23 9 腫瘤細(xì)胞代謝的變化與腫瘤主要特征之間的聯(lián)系 2020 4 23 10 生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足 正常細(xì)胞需外源性刺激信號(hào)啟動(dòng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取 糖酵解可直接啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取并為腫瘤細(xì)胞提供自主 直接的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取信號(hào) 凋亡逃避 癌細(xì)胞具有抵抗線粒體膜透化作用 MMP 而MMP是凋亡中的決定性步驟 2020 4 23 11 持續(xù)性血管發(fā)生 腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF 的表達(dá)受到HIF 1和c Myc的共同誘導(dǎo) 研究發(fā)現(xiàn) F1F0ATP酶提供了異常代謝和癌介導(dǎo)的血管發(fā)生之間的聯(lián)系 一種內(nèi)源性的血管生發(fā)抑制劑 血管他丁 能結(jié)合并抑制表面F1F0ATP酶 引發(fā)細(xì)胞內(nèi)酸化 一種以F1F0ATP酶 亞基為靶點(diǎn)的抗體具有類(lèi)似血管他丁的抗生血管作用 2020 4 23 12 組織侵襲和轉(zhuǎn)移 HIF 1 活化導(dǎo)致上皮細(xì)胞鈣黏蛋白丟失 這種鈣黏蛋白在上皮內(nèi)對(duì)于維持細(xì)胞間聯(lián)系十分重要 并在上皮 間質(zhì)躍遷過(guò)程 EMT 中丟失 免疫逃避 腫瘤細(xì)胞的代謝微環(huán)境可以抑制像細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 CTLs 和自然殺傷細(xì)胞 NK 的抗腫瘤免疫效應(yīng) 同時(shí)吸引炎癥細(xì)胞參與腫瘤的進(jìn)展 2020 4 23 13 針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施 2020 4 23 14 針對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的治療措施 控制葡萄糖供給 糖酵解途徑抑制劑 葡萄糖擬似物和葡萄糖 細(xì)胞毒復(fù)合物 抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 低氧誘導(dǎo)因子 2020 4 23 15 控制葡萄糖供給 通過(guò)給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度 對(duì)于異體移植腫瘤具有抑制效果 糖酵解途徑抑制劑 由于癌細(xì)胞依賴(lài)糖酵解供能 所以糖酵解途徑抑制劑是一個(gè)可能阻斷癌細(xì)胞高葡萄糖消耗的有效方法 糖酵解抑制劑可以導(dǎo)致癌細(xì)胞特別是由于ATP缺失而處于低氧環(huán)境的癌細(xì)胞死亡 2020 4 23 16 葡萄糖擬似物 高劑量的葡萄糖擬似物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解 減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡 由于腫瘤細(xì)胞以葡萄糖為唯一供能物質(zhì) 而正常細(xì)胞除葡萄糖外還可以以脂肪 蛋白質(zhì)為底物產(chǎn)能 故針對(duì)腫瘤糖酵解的抗腫瘤治療具有腫瘤細(xì)胞特異性而不損傷正常細(xì)胞 抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 由于葡萄糖主要通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體家族以易化擴(kuò)散方式進(jìn)入胞漿 而腫瘤細(xì)胞中最常見(jiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 GLUT1 呈現(xiàn)過(guò)表達(dá) 故干擾膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是抑制葡萄糖代謝的另一個(gè)策略 2020 4 23 17 低氧誘導(dǎo)因子 HIF 由于HIF表達(dá)的改變?cè)诎┘?xì)胞糖酵解 致癌基因以及惡性腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲方面的至關(guān)重要作用 成功干擾HIF途徑將在未來(lái)腫瘤治療和預(yù)防策略中起到重要作