《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮》指導(dǎo)原則征求意見稿講解.doc

藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮目錄1概述22臨床試驗(yàn)基本原則22.1受試者保護(hù)22.1.1執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī)22.1.2應(yīng)具備的安全性基礎(chǔ)22.2臨床試驗(yàn)基本方法22.2.1臨床試驗(yàn)一般規(guī)律22.2.2以目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床研發(fā)42.2.3階段性臨床試驗(yàn)決策42.2.4規(guī)范臨床試驗(yàn)過程42.2.5安全性的總體考慮43臨床研發(fā)計(jì)劃中的方法學(xué)考慮53.1開展臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)53.1.1非臨床研究53.1.2研究藥物的質(zhì)量63.2臨床試驗(yàn)研發(fā)進(jìn)程63.2.1臨床藥理學(xué)63.2.2探索性臨床試驗(yàn)93.2.3確證性臨床試驗(yàn)93.2.4上市后研究103.2.5補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)103.3 特殊考慮103.3.1藥物代謝產(chǎn)物研究103.3.2藥物間相互作用研究113.3.3特殊人群113.3.4 藥物基因組學(xué)研究124 具體臨床試驗(yàn)的考慮124.1 目的124.2 設(shè)計(jì)124.3 實(shí)施154.4 分析154.5 報(bào)告161概述藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則（以下稱“本指導(dǎo)原則”），是目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于研究藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)的一般考慮。制定本指導(dǎo)原則的目的是為申請(qǐng)人和研究者制定藥物整體研發(fā)策略和單個(gè)臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為藥品技術(shù)評(píng)價(jià)提供參考。另外，已上市藥品增加新適應(yīng)癥等進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，可參照本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥物和治療用生物制品。2臨床試驗(yàn)基本原則2.1受試者保護(hù)2.1.1執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī)藥物臨床試驗(yàn)必須遵循世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言，執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)法律法規(guī)。2.1.2應(yīng)具備的安全性基礎(chǔ)開展任何臨床試驗(yàn)之前，其非臨床研究或以往臨床研究的結(jié)果必須足以說明藥物在所推薦的人體研究中有可接受的安全性基礎(chǔ)。在整個(gè)藥物研發(fā)過程中，應(yīng)當(dāng)由藥理毒理專家和臨床專家等動(dòng)態(tài)地對(duì)動(dòng)物毒理數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以評(píng)估臨床試驗(yàn)可能給受試者帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于正在或?qū)⒁M(jìn)行的臨床試驗(yàn)方案，也應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)整。倫理委員會(huì)、研究者及申請(qǐng)人共同承擔(dān)保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者安全的責(zé)任。2.2臨床試驗(yàn)基本方法2.2.1臨床試驗(yàn)一般規(guī)律藥物研發(fā)的本質(zhì)，在于提出療效、安全性相關(guān)的問題，然后通過研究進(jìn)行回答。臨床試驗(yàn)是指在人體進(jìn)行的研究，用于回答與研究藥物預(yù)防或治療相關(guān)的特殊問題。通常采用兩類方法對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行描述。按研究階段分類，將臨床試驗(yàn)分為期臨床試驗(yàn)（Phase I）、期臨床試驗(yàn)（Phase）、期臨床試驗(yàn)（Phase）和期臨床試驗(yàn)（Phase）按研究目的將臨床試驗(yàn)分為臨床藥理學(xué)研究（HumanPharmacology）、探索性臨床試驗(yàn)（TherapeuticExploratory）、確證性臨床試驗(yàn)（TherapeuticConfirmatory）、臨床應(yīng)用研究（Therapeutic Use）幾種類型。兩個(gè)分類系統(tǒng)都有一定的局限性，但兩個(gè)分類系統(tǒng)互補(bǔ)形成一個(gè)動(dòng)態(tài)的有實(shí)用價(jià)值的臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（圖1）。圖1. 臨床研發(fā)階段與研究類型間的關(guān)系。實(shí)心圓代表在某一研究階段最常進(jìn)行的研究類型，空心圓代表某些可能但較少進(jìn)行的研究類型。本指導(dǎo)原則采用以研究目的分類為主線對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行描述。臨床藥理學(xué)研究的目的是評(píng)價(jià)耐受性，明確并描述藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特征，探索藥物代謝和藥物相互作用，以及評(píng)估藥物活性。探索性臨床試驗(yàn)的研究目的是探索目標(biāo)適應(yīng)癥后續(xù)研究的給藥方案，為療效和安全性確證的研究設(shè)計(jì)、研究終點(diǎn)、方法學(xué)等提供基礎(chǔ)。確證性臨床試驗(yàn)的研究目的是確證療效和安全性，為支持注冊(cè)提供獲益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，同時(shí)確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系。臨床應(yīng)用研究的目的是改進(jìn)對(duì)藥物在普通人群、特殊人群和/或環(huán)境中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)少見不良反應(yīng)，并為完善給藥方案提供臨床依據(jù)。2.2.2以目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床研發(fā)在藥物臨床研發(fā)策略上，應(yīng)采用以目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床試驗(yàn)研發(fā)模式，以藥品說明書為目標(biāo)。整個(gè)臨床研發(fā)計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑；每個(gè)具體的臨床試驗(yàn)應(yīng)有準(zhǔn)確的試驗(yàn)?zāi)康摹?.2.3階段性臨床試驗(yàn)決策臨床試驗(yàn)的過程，是一個(gè)不斷決策的過程。在每個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)束后，都應(yīng)及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以決定終止或繼續(xù)進(jìn)行臨床研發(fā)。如有數(shù)據(jù)提示有明確風(fēng)險(xiǎn)（缺乏有效性或存在安全性問題），臨床試驗(yàn)應(yīng)盡早終止。如果數(shù)據(jù)提示研究藥物有研發(fā)前景，臨床試驗(yàn)應(yīng)在已有研究數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上，逐步向前推進(jìn)。臨床研發(fā)計(jì)劃應(yīng)隨著研究結(jié)果而做適當(dāng)調(diào)整，例如，臨床療效驗(yàn)證的研究結(jié)果可能提示需要進(jìn)行更多人體藥理學(xué)研究。在某些情況下，根據(jù)臨床試驗(yàn)篩選結(jié)果，需要放棄或改變?cè)瓉頂M定的適應(yīng)癥。2.2.4規(guī)范臨床試驗(yàn)過程臨床試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，保證試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現(xiàn)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中。2.2.5安全性的總體考慮一般情況下，臨床試驗(yàn)中樣本量估算是基于有效性考慮，對(duì)于安全性評(píng)價(jià)的樣本量不夠充分。安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有足夠的樣本量，和足夠長的暴露時(shí)間。ICH E1在評(píng)價(jià)非危重病人長期用藥的安全性時(shí)，有如下推薦建議：在藥物臨床研發(fā)階段，應(yīng)定性和定量地描述藥物的安全性特征，臨床試驗(yàn)中用于安全性觀察的時(shí)限，應(yīng)與臨床擬長期用藥的時(shí)限一致。為充分暴露藥物的安全性隱患，進(jìn)行樣本量設(shè)定時(shí)應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：（1）藥物的暴露時(shí)限；（2）暴露時(shí)限內(nèi)藥物不良事件發(fā)生的時(shí)間和程度；（3）不良事件隨著治療時(shí)間延長的變化趨勢(shì)。一般情況下，對(duì)于長期用藥的非危重病人，暴露常見不良事件所需總樣本量約為1500例(包括短期暴露)。首次不良事件常在最初幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，以臨床治療期6個(gè)月為例， 約需要300600樣本量來暴露常見的不良事件發(fā)生率(例如，總體發(fā)生率在0.5%5%)和變化趨勢(shì)（增加或減少）。隨治療時(shí)間延長，一些不良事件發(fā)生頻率和強(qiáng)度有所增加，也有一些嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)在藥物治療6個(gè)月后，病人治療時(shí)間應(yīng)持續(xù)至12個(gè)月，暴露不良事件需要至少100例的樣本量。在一些特殊情況下，尚需要根據(jù)實(shí)際情況擴(kuò)大（減少）樣本量或延長觀察周期。3臨床研發(fā)計(jì)劃中的方法學(xué)考慮申請(qǐng)人在開展臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定整體臨床研發(fā)計(jì)劃。臨床研發(fā)計(jì)劃主要考慮兩個(gè)方面的內(nèi)容，一方面是考慮非臨床研究中是否具備充足的數(shù)據(jù)，來指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗(yàn)的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質(zhì)量基礎(chǔ)。另一方面是在以目標(biāo)為導(dǎo)向的整體臨床設(shè)計(jì)思路下，如何設(shè)計(jì)不同階段及不同研究目的臨床試驗(yàn)。3.1開展臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)3.1.1非臨床研究非臨床研究的設(shè)計(jì)應(yīng)關(guān)注與后續(xù)臨床試驗(yàn)相關(guān)的因素：（1）計(jì)劃在各受試者中的藥物總暴露量及持續(xù)時(shí)間；（2）藥物特征(例如:長半衰期，生物制品)；（3）目標(biāo)適應(yīng)癥；（4）在特殊人群中使用(例如:育齡婦女)；（5）給藥途徑。綜合已有的毒理、藥理、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床研究結(jié)果，以判斷非臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)擬進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的支持程度（具體參照相關(guān)指導(dǎo)原則）。3.1.1.1安全性研究在首次進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)前，應(yīng)對(duì)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。非臨床研究數(shù)據(jù)必須能提供足夠的信息用于確定人體起始劑量和安全的暴露時(shí)間，同時(shí)也能提供研究藥物的藥理學(xué)及毒理學(xué)作用的信息。3.1.1.2藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究非臨床研究數(shù)據(jù)是開展臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，同時(shí)也會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)的研究方向產(chǎn)生影響。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，申請(qǐng)人一般應(yīng)獲取以下非臨床研究信息：（1）藥物主要作用的藥理學(xué)依據(jù)(藥物作用機(jī)制，包括生物標(biāo)志物等分子靶點(diǎn)研究等)；（2）劑量效應(yīng)或濃度效應(yīng)關(guān)系，以及作用持續(xù)時(shí)間；（3）可能的臨床有效給藥途徑；（4）一般藥理學(xué)，包括藥物對(duì)主要器官系統(tǒng)的藥理作用和生理學(xué)效應(yīng)；（5）研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄；（6）必要時(shí)，還需要相關(guān)藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等研究。3.1.2研究藥物的質(zhì)量應(yīng)充分地描述用于臨床試驗(yàn)的處方特性，包括任何可獲得的生物利用度數(shù)據(jù)。處方應(yīng)與藥物研發(fā)的不同階段相匹配。較為理想的是，提供的制劑應(yīng)適用于進(jìn)行一定劑量范圍內(nèi)的系列研究。在藥物研發(fā)期間，可能使用一種藥物的不同處方，利用生物等效性或其他方法將不同制劑關(guān)聯(lián)起來，對(duì)解讀整個(gè)研發(fā)計(jì)劃中臨床研究的結(jié)果是相當(dāng)重要的。3.2臨床試驗(yàn)研發(fā)進(jìn)程3.2.1臨床藥理學(xué)新藥上市申請(qǐng)需要有臨床藥理學(xué)研究支持對(duì)藥物的安全性和有效性的評(píng)估。研究內(nèi)容主要包括藥物對(duì)人體的效應(yīng)（藥效學(xué)和不良反應(yīng)）、人體對(duì)藥物的處置（藥動(dòng)學(xué)）、藥物代謝及物質(zhì)平衡、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、藥物相互作用、藥物基因組學(xué)、定量藥理學(xué)、特殊人群的臨床藥理學(xué)、群體藥代動(dòng)力學(xué)等。在不同臨床試驗(yàn)階段，臨床藥理學(xué)的研究任務(wù)和內(nèi)容又各不相同。研究藥物首次用于人體，即表明I期臨床試驗(yàn)開始。臨床藥理學(xué)研究一般在期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行，也可以根據(jù)藥物研發(fā)需要在其他階段進(jìn)行。臨床藥理學(xué)研究通常是非治療目的，可在健康志愿者或特定人群（包括患者）中進(jìn)行。臨床藥理學(xué)研究通常采用隨機(jī)、盲法、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有些情況也可采用其他設(shè)計(jì)。3.2.1.1耐受性臨床試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)，是為了確定人體最大耐受劑量，也可發(fā)現(xiàn)最初出現(xiàn)的人體不良反應(yīng)的性質(zhì)。給藥方式通常包括單劑量和多劑量。在進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)前，應(yīng)掌握兩個(gè)方面的信息，一個(gè)是非臨床研究評(píng)價(jià)結(jié)論，另一個(gè)是研究藥物或類似藥物已有的臨床研究或文獻(xiàn)信息。這些信息對(duì)于估算人體試驗(yàn)的安全起始劑量，選擇監(jiān)測(cè)臨床不良反應(yīng)的指標(biāo)具有重要意義。（1）確定人體安全的起始劑量耐受性臨床試驗(yàn)起始劑量的確定參考有關(guān)指導(dǎo)原則和相關(guān)方法（包括定量藥理學(xué)方法等）。人體首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD），應(yīng)該是預(yù)期在人體不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。以起始臨床劑量給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)避免在人體出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時(shí)選擇的劑量應(yīng)允許以合理的速度和梯度迅速達(dá)到耐受性臨床試驗(yàn)的終止目標(biāo)（例如，基于評(píng)價(jià)耐受性、藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的判斷指標(biāo)）。（2）耐受性試驗(yàn)終止的考慮 應(yīng)該在人體耐受性試驗(yàn)前，設(shè)定耐受性試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)，即出現(xiàn)哪些不良事件或者達(dá)到什么暴露濃度時(shí)，劑量遞增試驗(yàn)應(yīng)該終止。設(shè)定終止標(biāo)準(zhǔn)時(shí)幾點(diǎn)考慮：在健康志愿者進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，盡量不要給受試者帶來明顯的健康危害。應(yīng)該根據(jù)藥物擬定的目標(biāo)適應(yīng)癥人群的特點(diǎn)，確定終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。另外，對(duì)于一些具有潛在高風(fēng)險(xiǎn)藥物，還要特別關(guān)注來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)與人體安全性之間是否可能存在的種屬差異。特別是對(duì)于生物制劑以及基于新機(jī)理、新靶點(diǎn)、新的信號(hào)通路等研發(fā)的藥物。（3）單次和多次給藥耐受性研究 在藥物首次用于人體時(shí)，應(yīng)該首先計(jì)算和確定MRSD，然后再進(jìn)行該劑量的單次給藥耐受性試驗(yàn)。作為全新結(jié)構(gòu)的藥物，應(yīng)該考慮到由于可參考的安全性數(shù)據(jù)有限，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人體之間可能存在的差別等，首次人體耐受性試驗(yàn)需非常謹(jǐn)慎，必要時(shí)應(yīng)該考慮先在少數(shù)個(gè)體進(jìn)行探索性試驗(yàn)，在得到了安全性的數(shù)據(jù)后再?zèng)Q定是否進(jìn)行以后的試驗(yàn)，以降低風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)受試者。 一般情況下，多次給藥耐受性試驗(yàn)通常在單次耐受性試驗(yàn)獲得結(jié)果后再開展，并且通常在獲得了單次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果后進(jìn)行。單次耐受性試驗(yàn)和單次藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)能夠指導(dǎo)多次給藥耐受性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，如劑量選擇及給藥方式的確定，給藥與進(jìn)餐的關(guān)系，不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度等。許多情況下，在單次給藥耐受性試驗(yàn)的同時(shí)可進(jìn)行單次藥代動(dòng)力學(xué)研究，多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究與多次給藥的耐受性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。耐受性試驗(yàn)屬于臨床早期的安全性探索試驗(yàn)，為獲得更為可靠的研究結(jié)果，如果條件允許建議盡量采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。3.2.1.2藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征的研究通常貫穿整個(gè)研發(fā)計(jì)劃。初步確定這些藥代動(dòng)力學(xué)特征是臨床藥理學(xué)研究的一個(gè)重要目標(biāo)。藥代動(dòng)力學(xué)研究可參照相關(guān)指導(dǎo)原則。藥代動(dòng)力學(xué)可以通過多個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，也可以作為藥效學(xué)、安全性和耐受性研究的組成部分進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥代動(dòng)力學(xué)的研究在評(píng)價(jià)藥物的系統(tǒng)暴露、分布、清除率、預(yù)測(cè)原型藥物或其代謝物可能的蓄積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要。進(jìn)行單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，旨在了解藥物在人體的吸收速度和程度、給藥劑量與藥物濃度的關(guān)系、藥物的半衰期等特點(diǎn)。在獲得藥物單次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果后再進(jìn)行多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以了解重復(fù)給藥后藥物的吸收程度、藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間、藥物在體內(nèi)的蓄積程度等。一般情況下，單次藥代動(dòng)力學(xué)研究獲得的藥物半衰期的結(jié)果，可以為多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)的給藥間隔設(shè)定提供重要的信息，如對(duì)于半衰期短的藥物，多次給藥研究中藥物24小時(shí)的給藥次數(shù)可能會(huì)需要多次，還需要結(jié)合其他數(shù)據(jù)如藥物的作用機(jī)制等進(jìn)行綜合分析和判斷。為了解藥物劑量與濃度的關(guān)系，應(yīng)至少進(jìn)行低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。對(duì)于口服藥物，一般均需要研究食物對(duì)生物利用度的影響，這對(duì)于改變釋放行為的藥物更為重要。一般情況下，在單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究中，應(yīng)選擇一個(gè)合適的劑量進(jìn)行食物對(duì)藥物影響的研究。特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)信息也應(yīng)考慮在研究范圍之內(nèi)，例如:臟器功能障礙(腎臟或肝臟疾患)患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。在以后的各期研究中可能還需要進(jìn)行包括群體藥代動(dòng)力學(xué)在內(nèi)的，不同類型的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以回答針對(duì)性更強(qiáng)的問題。3.2.1.3藥效學(xué)評(píng)價(jià)藥效學(xué)研究和血藥濃度效應(yīng)研究(PK/PD研究)可以在健康志愿者或患者中進(jìn)行。如果有適宜的測(cè)定方法，在患者中依據(jù)藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以對(duì)藥物活性與潛在療效進(jìn)行早期評(píng)估，而且還能為隨后開展的，在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中進(jìn)行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據(jù)。3.2.2探索性臨床試驗(yàn)首次在患者中進(jìn)行以探索有效性為目的臨床試驗(yàn)時(shí)，可認(rèn)為是探索性臨床試驗(yàn)的開始。探索性臨床試驗(yàn)通常對(duì)受試者進(jìn)行嚴(yán)格篩選，以保證受試者人群的單一性，并對(duì)受試者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。早期的探索性臨床試驗(yàn)可采用多種研究設(shè)計(jì)，包括平行對(duì)照和自身對(duì)照。隨后的臨床試驗(yàn)通常是隨機(jī)化和對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)藥物治療特定適應(yīng)癥的有效性和安全性。探索性臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要目標(biāo)是為確證性臨床試驗(yàn)確定給藥劑量和給藥方案。早期探索性臨床試驗(yàn)研究常采用劑量遞增設(shè)計(jì)，以初步評(píng)價(jià)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系。針對(duì)所探討的適應(yīng)癥，后期探索性臨床試驗(yàn)常采用公認(rèn)的平行組劑量效應(yīng)設(shè)計(jì)。探索性臨床試驗(yàn)所使用的藥物劑量，通常低于臨床藥理學(xué)研究所提示的最大耐受劑量，如果高于該劑量，需要補(bǔ)做相應(yīng)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)，以提供必要的支持。探索性臨床試驗(yàn)的其他目的包括對(duì)可能在下一步臨床研究中設(shè)定的研究終點(diǎn)、治療方案(包括合并給藥)和目標(biāo)人群(例如：輕度、重度疾患比較)的評(píng)價(jià)，這些目的可通過亞組數(shù)據(jù)和多個(gè)研究終點(diǎn)分析來實(shí)現(xiàn)，其分析結(jié)果可用于進(jìn)一步的探索性臨床試驗(yàn)或確證性臨床試驗(yàn)。3.2.3確證性臨床試驗(yàn)當(dāng)把確定治療獲益作為研究的首要目的時(shí)，可認(rèn)為期臨床試驗(yàn)開始。期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是為了進(jìn)一步確證期臨床試驗(yàn)所得到有關(guān)研究藥物有效和安全的初步證據(jù),其目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。研究內(nèi)容涉及劑量效應(yīng)關(guān)系的進(jìn)一步探索，或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。對(duì)于預(yù)計(jì)長期服用的藥物，藥物延時(shí)暴露的試驗(yàn)通常在期進(jìn)行，盡管此類研究可能開始于期。關(guān)于長期用藥和老年人用藥臨床安全性數(shù)據(jù)的考慮，本指導(dǎo)原則未予以闡述。期臨床試驗(yàn)需要為完善藥物說明書提供重要的臨床信息。在期臨床試驗(yàn)同時(shí)可進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。3.2.4上市后研究根據(jù)研究的目的，藥品上市后研究可以分為兩類：（1）監(jiān)管部門要求：用以描述所有依據(jù)法規(guī)提出上市后研究的要求，包括法規(guī)要求必須進(jìn)行的上市后安全性臨床研究和注冊(cè)批件中要求完成的研究內(nèi)容。（2）自主實(shí)施的研究：除監(jiān)管部門要求以外，申請(qǐng)人或第三方承諾或自行實(shí)施的研究。通常包括以下研究內(nèi)容：附加的藥物間相互作用、長期或大樣本安全性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，以及進(jìn)一步支持藥物用于許可的適應(yīng)癥的終點(diǎn)事件研究等（例如:死亡率/發(fā)病率的研究等）。根據(jù)研究目的和內(nèi)容，宜選擇適當(dāng)?shù)难芯磕Ｐ突蚬ぞ邅黹_展相應(yīng)工作。研究方法包括臨床藥理學(xué)研究、臨床試驗(yàn)、觀察性藥物流行病學(xué)研究和薈萃分析等。不同的研究方法所得結(jié)果價(jià)值不同，解決的問題也不同。3.2.5補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)在獲得最初許可后，遵循相關(guān)法律法規(guī)可以進(jìn)行新適應(yīng)癥和改變適應(yīng)癥的研究、新給藥方案、新給藥途徑、或其他患者人群的研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究，必須增加人體藥理學(xué)研究，并且需要制定新的研究計(jì)劃。使用原始研發(fā)計(jì)劃中或臨床使用研究中的數(shù)據(jù)可以省略某些研究。3.3 特殊考慮3.3.1藥物代謝產(chǎn)物研究對(duì)于主要活性代謝產(chǎn)物應(yīng)該進(jìn)行鑒別，進(jìn)行相應(yīng)的藥物動(dòng)力學(xué)研究。3.3.2藥物間相互作用研究如果藥物間有潛在的相互作用，強(qiáng)烈建議在臨床研究階段進(jìn)行藥物間相互作用研究。若藥物經(jīng)常合并使用，有必要在非臨床研究或在人體研究(若可能)中進(jìn)行藥物相互作用研究，這對(duì)一些已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物，或自身藥代行為會(huì)受其他藥物影響的藥物尤為重要。3.3.3特殊人群與普通人群比較，特殊人群的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比可能有所不同，或者預(yù)計(jì)需要調(diào)整給藥劑量或給藥時(shí)間，此種特殊人群，需要進(jìn)行專門的臨床試驗(yàn)。在腎臟和肝臟功能不全患者中的藥物動(dòng)力學(xué)研究對(duì)評(píng)價(jià)可能發(fā)生的藥物代謝或排泄的改變是至關(guān)重要的（參照其他相關(guān)指導(dǎo)原則）。（1）在妊娠期婦女中的研究如果研究藥物不計(jì)劃用于妊娠期，妊娠期婦女應(yīng)排除在研究之外。如果患者在服藥期間懷孕，一般應(yīng)終止試驗(yàn)，并需及時(shí)報(bào)倫理委員會(huì)備案。妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評(píng)價(jià)非常重要。同樣，計(jì)劃用于妊娠期的藥物臨床研究涉及妊娠期婦女，妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評(píng)價(jià)也非常重要。（2)在哺乳期婦女中的研究如果可行，應(yīng)該檢測(cè)藥物或其代謝產(chǎn)物在人乳中的分泌。如果哺乳期婦女被招募進(jìn)入臨床研究，應(yīng)該同時(shí)監(jiān)測(cè)藥物對(duì)其嬰兒的影響。（3)在兒童中的研究需要進(jìn)行的研究內(nèi)容，取決于現(xiàn)有對(duì)藥物的認(rèn)知，以及由成人和其他年齡組兒童外推的可能性。一些藥物可能在早期研發(fā)階段就用于兒童。對(duì)于期望用于兒童的藥物，應(yīng)在適宜的兒童年齡組進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果臨床研究涉及到兒童，應(yīng)從高年齡組開始，然后再擴(kuò)展至低年齡組。3.3.4 藥物基因組學(xué)研究藥物基因組學(xué)研究是一個(gè)貫穿于藥物研發(fā)始終，并不斷完善的過程。藥物基因組學(xué)研究應(yīng)早在臨床前藥物研究期就開始。準(zhǔn)確運(yùn)用藥物基因組學(xué)研究在早期臨床試驗(yàn)（臨床藥理學(xué)研究，探索性臨床試驗(yàn)）中的作用尤為突出。早期臨床試驗(yàn)中，與基因組相關(guān)的用藥劑量、療效或安全性的數(shù)據(jù)雖然受到樣本量的限制缺乏確定性，但為后期臨床試驗(yàn)（確證性臨床試驗(yàn)）的藥物劑量和受試人群的選擇提供了必不可少的依據(jù)。從研發(fā)策略來講，在早期臨床試驗(yàn)中運(yùn)用準(zhǔn)確有效的給藥劑量，選擇合理的患者亞群，結(jié)合敏感且精準(zhǔn)的藥效動(dòng)力學(xué)生物標(biāo)志物，或合理的替代性臨床終點(diǎn)，研究者可以盡早獲知有關(guān)藥物對(duì)靶點(diǎn)的直接調(diào)節(jié)作用，了解對(duì)疾病的療效等信息，從而達(dá)到機(jī)理驗(yàn)證，或概念驗(yàn)證的目的。可能為研發(fā)的決策和導(dǎo)向提供臨床依據(jù)。4 具體臨床試驗(yàn)的考慮在計(jì)劃臨床試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和報(bào)告時(shí)，應(yīng)該遵循以下重要原則。在研究開始實(shí)施前，每一部分應(yīng)明確寫入設(shè)計(jì)方案中。4.1 目的應(yīng)清晰地闡述臨床試驗(yàn)的目的。臨床試驗(yàn)?zāi)康目梢允窃u(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可以是評(píng)價(jià)藥物的藥理、生理和生化效應(yīng)，也可以是探索或確證研究藥物的有效性或安全性。4.2 設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是獲得有價(jià)值的臨床研究結(jié)論的前提。研究設(shè)計(jì)包括平行對(duì)照、成組序貫、交叉、析因設(shè)計(jì)、適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。為達(dá)到臨床試驗(yàn)?zāi)康?，申?qǐng)人應(yīng)清晰描述受試人群，選擇合理的對(duì)照，闡述主要和次要終點(diǎn)，應(yīng)提供樣本量估算依據(jù)。根據(jù)臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)安全性的方法亦應(yīng)描述。設(shè)計(jì)方案中應(yīng)說明對(duì)提前終止試驗(yàn)的受試者的隨訪程序。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃參見相關(guān)指導(dǎo)原則。4.2.1 受試人群的選擇選擇受試人群應(yīng)考慮到研究的階段性和適應(yīng)癥（例如：早期研究中的正常健康受試者、腫瘤患者或其他特殊人群）以及已有的非臨床和臨床研究背景。在早期試驗(yàn)中受試者的組群變異可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)選擇相對(duì)同質(zhì)的受試者，但當(dāng)研究向前推進(jìn)時(shí)，應(yīng)擴(kuò)大受試人群以反映目標(biāo)人群的治療效果。根據(jù)研發(fā)進(jìn)程和對(duì)安全性的關(guān)注程度，某些研究需要在嚴(yán)密監(jiān)控的環(huán)境中進(jìn)行(如住院)。除極個(gè)別情況外，受試者不應(yīng)同時(shí)參加兩個(gè)或以上的臨床試驗(yàn)。治療間期的受試者，不應(yīng)該重復(fù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，以確保安全性和避免延滯效應(yīng)。育齡期婦女在參加臨床試驗(yàn)時(shí)通常應(yīng)采用有效的避孕措施。對(duì)于男性志愿者，應(yīng)考慮試驗(yàn)中藥物暴露對(duì)其性伴侶或后代的危害。當(dāng)危害存在時(shí)(例如，試驗(yàn)涉及有誘變效力或有生殖系統(tǒng)毒性的藥物)，試驗(yàn)應(yīng)提供合適的避孕措施。4.2.2 對(duì)照組的選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇合理的對(duì)照。對(duì)照有下列類型：安慰劑對(duì)照、陽性對(duì)照、試驗(yàn)藥物劑量間對(duì)照、無治療對(duì)照等。對(duì)照的選擇應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康亩?，在倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，還應(yīng)符合科學(xué)性的要求。歷史(外部)對(duì)照通過論證后，在極個(gè)別情況下也可以采用，但應(yīng)特別注意推論錯(cuò)誤可能增大的風(fēng)險(xiǎn)。陽性對(duì)照藥物要謹(jǐn)慎選擇，一個(gè)合適的陽性對(duì)照應(yīng)當(dāng)是：（1）公認(rèn)的、廣泛使用的；（2）有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的；（3）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還應(yīng)充分考慮相關(guān)的臨床進(jìn)展。4.2.3 樣本量估算試驗(yàn)規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點(diǎn)的影響。樣本量大小的估計(jì)應(yīng)該根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計(jì)分析方法、假陽性錯(cuò)誤率、假陰性錯(cuò)誤率等來確定。一般而言，確定藥物的安全性需要較大的樣本量，建議參考2.2.5。4.2.4研究指標(biāo)應(yīng)明確定義效應(yīng)量指標(biāo)，包括指標(biāo)的屬性（定性、定量、半定量），及其具體觀察方法。研究終點(diǎn)是用于評(píng)價(jià)與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)測(cè)定、藥物療效和安全性等藥物作用有關(guān)的效應(yīng)量。主要終點(diǎn)應(yīng)反映主要的臨床效果，應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇；次要終點(diǎn)用于評(píng)價(jià)藥物其他作用，可以與主要終點(diǎn)相關(guān)或不相關(guān)。研究終點(diǎn)及其分析計(jì)劃應(yīng)在研究方案中預(yù)先闡明。替代終點(diǎn)是與臨床終點(diǎn)相關(guān)的指標(biāo)，但其本身并不是臨床獲益的直接證據(jù)。僅當(dāng)替代終點(diǎn)極可能或已知可以合理地預(yù)測(cè)臨床終點(diǎn)時(shí)，替代終點(diǎn)才可以作為主要指標(biāo)。用于評(píng)價(jià)研究終點(diǎn)的方法，無論是主觀或是客觀的，其準(zhǔn)確度、精確度及響應(yīng)性(隨時(shí)間變化的靈敏度)應(yīng)該是公認(rèn)的。4.2.5 偏倚的控制方法（1）隨機(jī)化在對(duì)照試驗(yàn)中，隨機(jī)化分組是確保受試組間可比性和減小選擇偏倚的優(yōu)先選擇。常用的隨機(jī)化方法是區(qū)組隨機(jī)化或分層區(qū)組隨機(jī)化。分層隨機(jī)雖可以較好地控制混雜偏倚，但過多的分層會(huì)增加試驗(yàn)難度，遲滯試驗(yàn)進(jìn)展。為了控制混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，也可以采用最小隨機(jī)化方法。隨著移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展，應(yīng)鼓勵(lì)使用基于網(wǎng)絡(luò)的隨機(jī)化系統(tǒng)和藥物管理系統(tǒng)(IWRS)。（2）盲法盲法是控制研究結(jié)果偏倚的另一個(gè)重要手段。根據(jù)盲態(tài)程度，可分為雙盲、單盲和開放試驗(yàn)。雙盲試驗(yàn)是指受試者、研究者、監(jiān)察人員等均不知曉受試者的處理分組，單盲試驗(yàn)是指受試者不知曉處理分組。雙盲試驗(yàn)中以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)常采用單模擬技術(shù)維持試驗(yàn)盲態(tài)；以陽性藥物為對(duì)照的，如果陽性藥物感官上與試驗(yàn)藥物可區(qū)分或給藥方式不同，應(yīng)采用雙模擬技術(shù)維持試驗(yàn)盲態(tài)。如