第十一章藥理.ppt

第十一章腎上腺素受體阻斷藥（adrenoceptorblockingdrugs）,能阻斷腎上腺素受體，其本身不激動(dòng)或較少激動(dòng)腎上腺素受體，從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。對(duì)于整體動(dòng)物，它們的作用強(qiáng)度取決于機(jī)體的去甲腎上腺素能神經(jīng)張力。,腎上腺素受體阻斷藥,對(duì)和腎上腺素受體選擇性的不同，分為：,第一節(jié)腎上腺素受體阻斷藥,腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn),腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)：受體阻斷藥與腎上腺素合用時(shí)，將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象。,受體阻斷藥與腎上腺素合用時(shí)，腎上腺素激動(dòng)受體作用被阻斷，只表現(xiàn)激動(dòng)受體作用，所以能激動(dòng)受體血管收縮作用被取消，而激動(dòng)受體血管舒張作用得以充分地表現(xiàn)出來(lái)，將腎上腺素對(duì)血管的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓。,機(jī)制：,分類1.按對(duì)受體的選擇性：對(duì)1和2無(wú)選擇性：酚妥拉明、酚芐明選擇性阻斷1受體：哌唑嗪選擇性阻斷2受體：育亨賓2.按作用持續(xù)時(shí)間：短效類：酚妥拉明長(zhǎng)效類：酚芐明,（一）短效受體阻斷藥屬于競(jìng)爭(zhēng)性受體阻斷藥本類藥物以氫鍵、離子鍵與范德華引力與受體結(jié)合結(jié)合力弱，易解離，作用溫和，維持時(shí)間短,一1、2受體阻斷藥,酚妥拉明（phentolamine）,【體內(nèi)過(guò)程】,生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%?？诜?0分鐘血藥濃度達(dá)峰值，作用維持約36小時(shí)；肌內(nèi)注射作用維持3045分鐘。大多以無(wú)活性的代謝物從尿中排泄。,【藥理作用】,作用機(jī)制,1、血管擴(kuò)張，血壓下降阻斷血管平滑肌1受體直接舒張血管平滑肌可翻轉(zhuǎn)AD的升壓作用2心臟：興奮心臟：收縮力增強(qiáng)、心率加快及心排出量增加血管舒張、血壓下降而反射性興奮交感神經(jīng)阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜2受體，促進(jìn)NA釋放有時(shí)可致心律失常,3、具有擬膽堿和組胺樣作用胃腸道平滑肌張力增加、胃酸分泌增加皮膚潮紅增加唾液腺、汗腺的分泌,1外周血管痙攣性疾病,如肢端動(dòng)脈痙攣性病(雷諾氏病)、血栓閉塞性脈管炎及凍傷后遺癥。,【臨床應(yīng)用】,2靜脈滴注NA外漏酚妥拉明510mg+10ml生理鹽水浸潤(rùn)注射。3抗休克擴(kuò)張血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循環(huán)；增加心輸出量；降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生；用藥前必需補(bǔ)足血容量。,4嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤所引起的高血壓及高血壓危象嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷：酚妥拉明可使血壓下降(危險(xiǎn),易引起嚴(yán)重低血壓)5.充血性心力衰竭機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力及心臟后負(fù)荷，心輸出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭減輕。輔助用藥。,6藥源性高血壓擬交感胺過(guò)量引起的高血壓藥源性高血壓危象7.其他新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓診治陽(yáng)痿,【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】,低血壓消化道癥狀：腹痛、腹瀉、嘔吐、誘發(fā)潰瘍靜脈給藥可產(chǎn)生嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)速、心律失常、誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。,妥拉唑林（tolazoline）,對(duì)受體阻斷作用與酚妥拉明相似，但較弱；而組胺樣作用和擬膽堿作用較強(qiáng)?？诜妥⑸涠家孜?，大部分以原形從腎小管排泄?？诜蛰^慢，排泄較快，效果遠(yuǎn)不及注射給藥。主要用于血管痙攣性疾病的治療，局部浸潤(rùn)注射用以處理去甲腎上腺素靜脈滴注時(shí)藥液外漏。不良反應(yīng)與酚妥拉明相同，但發(fā)生率較高。,(二)長(zhǎng)效類a受體阻斷藥酚芐明(phenoxybenzamine，苯芐胺)【體內(nèi)過(guò)程】口服有20%30%吸收。因刺激性強(qiáng)，不作肌內(nèi)或皮下注射，僅作靜脈注射。起效較慢，靜脈注射1小時(shí)后達(dá)最大效應(yīng)。脂溶性高，大劑量用藥可積蓄于脂肪組織中，然后緩慢釋放。12小時(shí)排泄50%，24小時(shí)排泄80%，一周后尚有少量存留在體內(nèi)。,酚芐明進(jìn)入體內(nèi)后，以共價(jià)鍵與受體牢固結(jié)合，對(duì)受體阻斷作用強(qiáng)而持久，屬非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。特點(diǎn)：作用緩慢，強(qiáng)大，持久，一次用藥可維持34天。,【藥理作用】,1、舒張血管，外周阻力，血壓，作用強(qiáng)度取決于腎上腺素能神經(jīng)張力：靜臥、血容量正常者，舒張壓輕微；高血壓或低血容量者，血壓顯著。,2、加快心率：由于血壓下降所引起反射作用，加上阻斷突觸前2受體作用和對(duì)攝取1，攝取2的抑制作用。3、較弱的抗5-HT和抗組胺作用。,用于外周血管痙攣性疾病感染性休克治療嗜鉻細(xì)胞瘤治療良性前列腺增生,【臨床應(yīng)用】,常見(jiàn)的有體位性低血壓、心悸和鼻塞；口服可致惡心，嘔吐及嗜睡，疲乏等；靜脈注射或用于休克時(shí)必須緩慢，充分補(bǔ)液和密切監(jiān)護(hù)。,【不良反應(yīng)】,二、a1受體阻斷藥,1.對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用；2.對(duì)突觸前膜2受體作用極小，降壓時(shí)不會(huì)引起NA釋放增多；3.在擴(kuò)張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時(shí)，加快心率的作用較弱。臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及坦洛新等，主要用于原發(fā)性高血壓病和良性前列腺增生的治療。,為什么哌唑嗪用于治療原發(fā)性高血壓，而酚妥拉明則不？,三、a2受體阻斷藥育亨賓（yohimbine）為選擇性a2受體阻斷藥。育亨賓主要用作實(shí)驗(yàn)研究中的工具藥并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。,第二節(jié)腎上腺素受體阻斷藥,受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)受體，從而拮抗其型擬腎上腺素的作用。它們與激動(dòng)劑呈典型的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，部分藥還有受體阻斷作用。,【分類】根據(jù)對(duì)受體的選擇性，藥物可分為：1.1、2受體阻斷藥，如普萘洛爾。2.選擇性1受體阻斷藥，如阿替洛爾。3.兼有受體阻斷作用的受體阻斷藥，如拉貝洛爾。,【藥理作用與機(jī)制】,1受體阻斷作用:（1）心血管：阻斷心臟1受體心率，心收縮力，心輸出量，血壓稍。對(duì)正常人影響不明顯，交感神經(jīng)張力增高或運(yùn)動(dòng)時(shí)心肌抑制作用明顯。心收縮力,心率減慢心肌氧耗量；（射血時(shí)間延長(zhǎng)、舒張末期容積增大心肌氧耗量但總效應(yīng)心肌氧耗量心肌氧耗量）,抑制竇房結(jié)的自律性，心房及房室傳導(dǎo)使冠狀血管血流量降低。阻斷2受體和代償性交感反射，使肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度,（2）外周阻力與血壓：短期應(yīng)用：由于血管2受體的阻斷和代償性交感反射，引起血管收縮和外周阻力增加。長(zhǎng)期應(yīng)用：總外周阻力可恢復(fù)至原來(lái)水平。受體阻斷藥對(duì)正常人血壓影響不明顯，而對(duì)高血壓患者具有降壓作用。,本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機(jī)制復(fù)雜，可能涉及藥物對(duì)多系統(tǒng)受體阻斷的結(jié)果。,b受體阻斷藥降低血壓涉及的作用機(jī)制：心臟：降低心肌收縮力及心輸出量，減慢心率;腎臟：使腎素分泌減少，降低血漿血管緊張素水平，導(dǎo)致血管張力下降及血容量減少；交感神經(jīng)末梢突觸前膜：減少去甲腎上腺素的分泌（抑制正反饋）;中樞：阻斷興奮神經(jīng)元的受體，使外周交感神經(jīng)張力下降，血壓下降；改變壓力感受器的敏感性；增加前列環(huán)素的合成。,阻斷2受體，使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。對(duì)正常人影響較小。在支氣管哮喘患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。,（3）支氣管平滑?。?糖代謝：可消除擬交感胺藥所致的血糖升高；普萘洛爾能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)；受體阻斷藥往往會(huì)掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。,（4）代謝：,脂肪代謝：非選擇性受體阻斷藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放。血漿VLDL，TG，HDL,（5）腎素：1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放；其作用部位可能在腎小球球旁器細(xì)胞的受體上（在人為1受體）。,2內(nèi)在擬交感活性（ISA)有些受體阻斷藥在與受體結(jié)合時(shí)，除阻斷作用外，會(huì)產(chǎn)生較弱的受體激動(dòng)效應(yīng)，即ISA。ISA通常被受體阻斷所掩蓋。,有內(nèi)在擬交感活性的-R受體阻斷藥用于臨床，其效力不低于無(wú)內(nèi)在擬交感活性的-R受體阻斷藥，但可使HR、支氣管收縮的不良反應(yīng)發(fā)生率減少。,3膜穩(wěn)定作用：抑制細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性具有局麻藥（神經(jīng)細(xì)胞）及奎尼丁樣作用（心肌細(xì)胞）,4其他作用：抗血小板聚集、降低眼內(nèi)壓,1吸收脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過(guò)消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過(guò)消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個(gè)體差異較大，故首過(guò)消除大的藥物其血漿濃度的個(gè)體差異也較大。,【體內(nèi)過(guò)程】,2分布進(jìn)入血液的受體阻斷藥可分布到全身各組織。高脂溶性的普奈洛爾和中脂溶性的美托洛爾可進(jìn)入血腦屏障。3消除脂溶性高的受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。,1.心律失常2.心絞痛和心肌梗死3.高血壓：作為基礎(chǔ)藥物4.心力衰竭（擴(kuò)張型心肌?。?.其他：甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤、青光眼等,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)與禁忌證】,1、心血管抑制心臟功能：阻斷心臟的1受體使心功能全面抑制，引起心功能不全，房室傳導(dǎo)阻滯或停博。外周血管收縮和痙攣：阻斷血管平滑肌上的2受體引起四肢發(fā)冷，皮膚蒼白發(fā)紺、雙足劇痛甚至腳趾潰爛，壞死。,較嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括：,2誘發(fā)或加重支氣管哮喘：阻斷支氣管平滑肌上的2受體使支氣管收縮。選擇性1受體阻斷藥美托洛爾及具有ISA的吲哚洛爾對(duì)支氣管收縮作用弱。,3反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期應(yīng)用受體阻斷藥突然停藥后，常使原來(lái)的病癥加重，如血壓上升，嚴(yán)重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死，稱為停藥反跳（rebound）。原因：由于長(zhǎng)期用藥后，受體數(shù)目上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺敏感性增高的結(jié)果，所以應(yīng)逐漸減量停藥。,一1、2受體阻斷藥,1A類無(wú)內(nèi)在活性的1、2受體阻斷藥,普萘洛爾（propranolol,心得安）,受體阻斷作用較強(qiáng)，選擇性低，無(wú)ISA。HR，心收縮力、心輸出量，冠脈流量，心肌耗氧量，血壓下降，但支氣管阻力有一定程度增高。用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。,噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）,對(duì)1、2受體的阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)。無(wú)膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。減少睫狀體房水的生成，降低眼內(nèi)壓，常用于治療青光眼（療效優(yōu)于傳統(tǒng)降眼壓藥）。,本品0.1%0.5%療效與毛果蕓香堿1%4%相近，無(wú)縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔?吲哚洛爾(pindolol),受體阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)。有較強(qiáng)的內(nèi)在擬交感活性，主要激動(dòng)骨骼肌的2受體，血管擴(kuò)張，有利于高血壓病的治療。對(duì)靜息心率和心肌收縮功能的抑制作用弱。引起心肺功能的損害少。,1B類有內(nèi)在活性的1、2受體阻斷藥,二1受體阻斷藥(可用于DM）,為長(zhǎng)效心臟選擇性1受體阻斷藥，無(wú)內(nèi)在擬交感活性對(duì)2受體阻斷作用較弱，對(duì)血管和支氣管的影響較小。降壓效果比較好，維持時(shí)間比較長(zhǎng)，每天給藥一次。用于高血壓、心絞痛、心律失常。,阿替洛爾(aten