第十一章藥理.ppt

第十一章腎上腺素受體阻斷藥（adrenoceptorblockingdrugs）,能阻斷腎上腺素受體，其本身不激動或較少激動腎上腺素受體，從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素受體激動藥的作用。對于整體動物，它們的作用強度取決于機體的去甲腎上腺素能神經(jīng)張力。,腎上腺素受體阻斷藥,對和腎上腺素受體選擇性的不同，分為：,第一節(jié)腎上腺素受體阻斷藥,腎上腺素作用的翻轉,腎上腺素作用的翻轉：受體阻斷藥與腎上腺素合用時，將腎上腺素的升壓作用翻轉為降壓作用的現(xiàn)象。,受體阻斷藥與腎上腺素合用時，腎上腺素激動受體作用被阻斷，只表現(xiàn)激動受體作用，所以能激動受體血管收縮作用被取消，而激動受體血管舒張作用得以充分地表現(xiàn)出來，將腎上腺素對血管的升壓作用翻轉為降壓。,機制：,分類1.按對受體的選擇性：對1和2無選擇性：酚妥拉明、酚芐明選擇性阻斷1受體：哌唑嗪選擇性阻斷2受體：育亨賓2.按作用持續(xù)時間：短效類：酚妥拉明長效類：酚芐明,（一）短效受體阻斷藥屬于競爭性受體阻斷藥本類藥物以氫鍵、離子鍵與范德華引力與受體結合結合力弱，易解離，作用溫和，維持時間短,一1、2受體阻斷藥,酚妥拉明（phentolamine）,【體內過程】,生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%。口服后30分鐘血藥濃度達峰值，作用維持約36小時；肌內注射作用維持3045分鐘。大多以無活性的代謝物從尿中排泄。,【藥理作用】,作用機制,1、血管擴張，血壓下降阻斷血管平滑肌1受體直接舒張血管平滑肌可翻轉AD的升壓作用2心臟：興奮心臟：收縮力增強、心率加快及心排出量增加血管舒張、血壓下降而反射性興奮交感神經(jīng)阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜2受體，促進NA釋放有時可致心律失常,3、具有擬膽堿和組胺樣作用胃腸道平滑肌張力增加、胃酸分泌增加皮膚潮紅增加唾液腺、汗腺的分泌,1外周血管痙攣性疾病,如肢端動脈痙攣性病(雷諾氏病)、血栓閉塞性脈管炎及凍傷后遺癥。,【臨床應用】,2靜脈滴注NA外漏酚妥拉明510mg+10ml生理鹽水浸潤注射。3抗休克擴張血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循環(huán)；增加心輸出量；降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生；用藥前必需補足血容量。,4嗜鉻細胞瘤嗜鉻細胞瘤所引起的高血壓及高血壓危象嗜鉻細胞瘤的診斷：酚妥拉明可使血壓下降(危險,易引起嚴重低血壓)5.充血性心力衰竭機制：擴張血管，降低外周阻力及心臟后負荷，心輸出量增加，心肌氧耗降低，心力衰竭減輕。輔助用藥。,6藥源性高血壓擬交感胺過量引起的高血壓藥源性高血壓危象7.其他新生兒持續(xù)性肺動脈高壓診治陽痿,【不良反應與注意事項】,低血壓消化道癥狀：腹痛、腹瀉、嘔吐、誘發(fā)潰瘍靜脈給藥可產生嚴重的心動過速、心律失常、誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。,妥拉唑林（tolazoline）,對受體阻斷作用與酚妥拉明相似，但較弱；而組胺樣作用和擬膽堿作用較強?？诜妥⑸涠家孜?，大部分以原形從腎小管排泄?？诜蛰^慢，排泄較快，效果遠不及注射給藥。主要用于血管痙攣性疾病的治療，局部浸潤注射用以處理去甲腎上腺素靜脈滴注時藥液外漏。不良反應與酚妥拉明相同，但發(fā)生率較高。,(二)長效類a受體阻斷藥酚芐明(phenoxybenzamine，苯芐胺)【體內過程】口服有20%30%吸收。因刺激性強，不作肌內或皮下注射，僅作靜脈注射。起效較慢，靜脈注射1小時后達最大效應。脂溶性高，大劑量用藥可積蓄于脂肪組織中，然后緩慢釋放。12小時排泄50%，24小時排泄80%，一周后尚有少量存留在體內。,酚芐明進入體內后，以共價鍵與受體牢固結合，對受體阻斷作用強而持久，屬非競爭性拮抗藥。特點：作用緩慢，強大，持久，一次用藥可維持34天。,【藥理作用】,1、舒張血管，外周阻力，血壓，作用強度取決于腎上腺素能神經(jīng)張力：靜臥、血容量正常者，舒張壓輕微；高血壓或低血容量者，血壓顯著。,2、加快心率：由于血壓下降所引起反射作用，加上阻斷突觸前2受體作用和對攝取1，攝取2的抑制作用。3、較弱的抗5-HT和抗組胺作用。,用于外周血管痙攣性疾病感染性休克治療嗜鉻細胞瘤治療良性前列腺增生,【臨床應用】,常見的有體位性低血壓、心悸和鼻塞；口服可致惡心，嘔吐及嗜睡，疲乏等；靜脈注射或用于休克時必須緩慢，充分補液和密切監(jiān)護。,【不良反應】,二、a1受體阻斷藥,1.對動脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用；2.對突觸前膜2受體作用極小，降壓時不會引起NA釋放增多；3.在擴張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時，加快心率的作用較弱。臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及坦洛新等，主要用于原發(fā)性高血壓病和良性前列腺增生的治療。,為什么哌唑嗪用于治療原發(fā)性高血壓，而酚妥拉明則不？,三、a2受體阻斷藥育亨賓（yohimbine）為選擇性a2受體阻斷藥。育亨賓主要用作實驗研究中的工具藥并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。,第二節(jié)腎上腺素受體阻斷藥,受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素受體激動藥競爭受體，從而拮抗其型擬腎上腺素的作用。它們與激動劑呈典型的競爭性拮抗，部分藥還有受體阻斷作用。,【分類】根據(jù)對受體的選擇性，藥物可分為：1.1、2受體阻斷藥，如普萘洛爾。2.選擇性1受體阻斷藥，如阿替洛爾。3.兼有受體阻斷作用的受體阻斷藥，如拉貝洛爾。,【藥理作用與機制】,1受體阻斷作用:（1）心血管：阻斷心臟1受體心率，心收縮力，心輸出量，血壓稍。對正常人影響不明顯，交感神經(jīng)張力增高或運動時心肌抑制作用明顯。心收縮力,心率減慢心肌氧耗量；（射血時間延長、舒張末期容積增大心肌氧耗量但總效應心肌氧耗量心肌氧耗量）,抑制竇房結的自律性，心房及房室傳導使冠狀血管血流量降低。阻斷2受體和代償性交感反射，使肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度,（2）外周阻力與血壓：短期應用：由于血管2受體的阻斷和代償性交感反射，引起血管收縮和外周阻力增加。長期應用：總外周阻力可恢復至原來水平。受體阻斷藥對正常人血壓影響不明顯，而對高血壓患者具有降壓作用。,本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機制復雜，可能涉及藥物對多系統(tǒng)受體阻斷的結果。,b受體阻斷藥降低血壓涉及的作用機制：心臟：降低心肌收縮力及心輸出量，減慢心率;腎臟：使腎素分泌減少，降低血漿血管緊張素水平，導致血管張力下降及血容量減少；交感神經(jīng)末梢突觸前膜：減少去甲腎上腺素的分泌（抑制正反饋）;中樞：阻斷興奮神經(jīng)元的受體，使外周交感神經(jīng)張力下降，血壓下降；改變壓力感受器的敏感性；增加前列環(huán)素的合成。,阻斷2受體，使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。對正常人影響較小。在支氣管哮喘患者，有時可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。,（3）支氣管平滑?。?糖代謝：可消除擬交感胺藥所致的血糖升高；普萘洛爾能延緩用胰島素后血糖水平的恢復；受體阻斷藥往往會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時發(fā)現(xiàn)。,（4）代謝：,脂肪代謝：非選擇性受體阻斷藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放。血漿VLDL，TG，HDL,（5）腎素：1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放；其作用部位可能在腎小球球旁器細胞的受體上（在人為1受體）。,2內在擬交感活性（ISA)有些受體阻斷藥在與受體結合時，除阻斷作用外，會產生較弱的受體激動效應，即ISA。ISA通常被受體阻斷所掩蓋。,有內在擬交感活性的-R受體阻斷藥用于臨床，其效力不低于無內在擬交感活性的-R受體阻斷藥，但可使HR、支氣管收縮的不良反應發(fā)生率減少。,3膜穩(wěn)定作用：抑制細胞膜對離子的通透性具有局麻藥（神經(jīng)細胞）及奎尼丁樣作用（心肌細胞）,4其他作用：抗血小板聚集、降低眼內壓,1吸收脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過消除明顯，生物利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個體差異也較大。,【體內過程】,2分布進入血液的受體阻斷藥可分布到全身各組織。高脂溶性的普奈洛爾和中脂溶性的美托洛爾可進入血腦屏障。3消除脂溶性高的受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。,1.心律失常2.心絞痛和心肌梗死3.高血壓：作為基礎藥物4.心力衰竭（擴張型心肌病）5.其他：甲狀腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤、青光眼等,【臨床應用】,【不良反應與禁忌證】,1、心血管抑制心臟功能：阻斷心臟的1受體使心功能全面抑制，引起心功能不全，房室傳導阻滯或停博。外周血管收縮和痙攣：阻斷血管平滑肌上的2受體引起四肢發(fā)冷，皮膚蒼白發(fā)紺、雙足劇痛甚至腳趾潰爛，壞死。,較嚴重的不良反應包括：,2誘發(fā)或加重支氣管哮喘：阻斷支氣管平滑肌上的2受體使支氣管收縮。選擇性1受體阻斷藥美托洛爾及具有ISA的吲哚洛爾對支氣管收縮作用弱。,3反跳現(xiàn)象：長期應用受體阻斷藥突然停藥后，常使原來的病癥加重，如血壓上升，嚴重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死，稱為停藥反跳（rebound）。原因：由于長期用藥后，受體數(shù)目上調，對內源性兒茶酚胺敏感性增高的結果，所以應逐漸減量停藥。,一1、2受體阻斷藥,1A類無內在活性的1、2受體阻斷藥,普萘洛爾（propranolol,心得安）,受體阻斷作用較強，選擇性低，無ISA。HR，心收縮力、心輸出量，冠脈流量，心肌耗氧量，血壓下降，但支氣管阻力有一定程度增高。用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等。,噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）,對1、2受體的阻斷作用比普萘洛爾強。無膜穩(wěn)定作用及內在擬交感活性。減少睫狀體房水的生成，降低眼內壓，常用于治療青光眼（療效優(yōu)于傳統(tǒng)降眼壓藥）。,本品0.1%0.5%療效與毛果蕓香堿1%4%相近，無縮瞳和調節(jié)痙攣作用,吲哚洛爾(pindolol),受體阻斷作用比普萘洛爾強。有較強的內在擬交感活性，主要激動骨骼肌的2受體，血管擴張，有利于高血壓病的治療。對靜息心率和心肌收縮功能的抑制作用弱。引起心肺功能的損害少。,1B類有內在活性的1、2受體阻斷藥,二1受體阻斷藥(可用于DM）,為長效心臟選擇性1受體阻斷藥，無內在擬交感活性對2受體阻斷作用較弱，對血管和支氣管的影響較小。降壓效果比較好，維持時間比較長，每天給藥一次。用于高血壓、心絞痛、心律失常。,阿替洛爾(aten