細(xì)胞凋亡的信號通路ppt課件

.,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號通路,.,1.概念,細(xì)胞凋亡(apoptosis)是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。不是一件被動的過程，而是主動過程。即細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。,蝌蚪尾的消失：,發(fā)育過程中手和足的成形過程：,.,細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別,.,細(xì)胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別,.,一條是通過胞外信號激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶caspase一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase,2.細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條,.,Caspase家族與凋亡,1、Caspase家族Caspase屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)：酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease），方便起見稱之為凋亡酶；都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。,.,caspase超家族成員及其相應(yīng)底物,.,啟動者（initiator）：如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。執(zhí)行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；,Assistant,Executioners,Initiators,.,2.1死亡受體通路,死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經(jīng)生長因子受體(NGFR)超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相應(yīng)的配體分別為TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。參與死亡受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白：（死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainprotein）FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD細(xì)胞凋亡TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD細(xì)胞凋亡,.,Fas具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個(gè)稱為死亡結(jié)構(gòu)域（Deathdomain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD區(qū)結(jié)合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通過自身剪激活，它們啟動caspase的級聯(lián)反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。,2.1.1Fas/FasL信號途徑,.,三聚體化,2.1.2TNFR/TNF信號途徑,TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白,通過DD區(qū)，TRADD不但可以結(jié)合TNFR的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合FADD的C-端部分。,分布：TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細(xì)胞表面。,.,2.2線粒體通路（Mitochondrialpathway）,線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的中心，而且在細(xì)胞內(nèi)源性的死亡信號所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中處于中心位置。細(xì)胞內(nèi)部的死亡信號源自各種因素，如DNA損傷、氧化應(yīng)激、X-射線、化療藥物、營養(yǎng)缺乏等。因而，線粒體所介導(dǎo)的凋亡途徑又稱為細(xì)胞凋亡的內(nèi)源途徑。,.,2.2線粒體通路,損傷因素,線粒體跨膜電位（）的消失,線粒體滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（PTpore）的開放,細(xì)胞色素C（cytC）從線粒體中的釋放,Caspase-9的激活,Caspase級聯(lián)反應(yīng),細(xì)胞凋亡,.,Bcl-2family,Pro-apoptotic,Anti-apoptotic,在哺乳動物細(xì)胞中，調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性。大多數(shù)定位在線粒體外膜上，或受到信號刺激后轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上。,.,3.細(xì)胞凋亡與疾病,一、細(xì)胞凋亡不足：腫瘤（細(xì)胞增殖過度、細(xì)胞凋亡不足）自身免疫性疾病特點(diǎn)：1、自身抗原受到自身抗體攻擊2、自身抗原受到致敏T淋巴細(xì)胞的攻擊機(jī)制：自身免疫性T細(xì)胞凋亡不足二、細(xì)胞凋亡過度：AD（阿爾茨海默病,Alzheimersdisease）特點(diǎn)：神經(jīng)元進(jìn)行性喪失機(jī)制：神經(jīng)元凋亡AIDS(艾滋病.Acquiredimmunod