藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點.ppt

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點,2018-09-20,Contents,檢查依據(jù),藥品注冊管理辦法藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版中國藥典企業(yè)申報資料,藥品注冊管理辦法,第三條藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。第十六條藥品注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。,第六十三條國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請后，應(yīng)當在30日內(nèi)組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性，抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送藥檢所檢驗第六十四條樣品應(yīng)當在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。,藥品注冊管理辦法,藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定,藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程。,藥品GMP總則,第二條企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第四條企業(yè)應(yīng)當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,核查目的,新藥批準前檢查是藥品注冊一個環(huán)節(jié)，監(jiān)管部門對企業(yè)注冊申報承諾的實地確證，技術(shù)支持審評審批決策。,桌面審評與現(xiàn)場檢查結(jié)合，檢查組抽樣，加大藥品上市前風險控制力度，降低上市產(chǎn)品安全風險。,企業(yè)主動舉證,一致性,真實性,符合GMP要求,工藝確定,批量生產(chǎn),動態(tài)生產(chǎn)的批量，即上市后企業(yè)應(yīng)當生產(chǎn)的批量，可能是個范圍，但企業(yè)應(yīng)有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場、劑量等），無論批量大小，都必須是上市后企業(yè)應(yīng)采用的正常生產(chǎn)批量。.,經(jīng)過驗證的工藝不能容許批準的新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后的新藥生產(chǎn)時還需摸索工藝杜絕申報工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報情況,企業(yè)必須能夠用自己的人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品GMP要求生產(chǎn)出來，證明給檢查組確認；企業(yè)按照注冊核準工藝，持續(xù)穩(wěn)定進行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標準產(chǎn)品,為批量生產(chǎn)進行的所有活動都必須真實且有證據(jù)（包括過程證據(jù)）證明真實,在真實的前提下，現(xiàn)場的生產(chǎn)過程與結(jié)果都支或符合申報/核定的工藝和質(zhì)量標準要求.,申請檢查“準藥品”符合的原則,所以，藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對檢查品種的生產(chǎn)條件和能力及動態(tài)生產(chǎn)過程進行檢查，評估注冊申報生產(chǎn)以來相關(guān)生產(chǎn)活動與注冊申報/核準工藝、質(zhì)量標準的一致性，確認核定生產(chǎn)工藝的可行性，以及樣品生產(chǎn)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。,通知書,申請檢查,6個月,技術(shù)審查,檢查報告,審查報告,告知書,現(xiàn)場檢查,檢查工作流程,交接告知書、核準的工藝/質(zhì)量標準,經(jīng)辦人預(yù)審查,企業(yè)提交申請書,技術(shù)審查,檢查前準備,現(xiàn)場檢查,報告審核,報告轉(zhuǎn)審評中心,預(yù)審查和技術(shù)審查,預(yù)審查在接到告知書后提前介入，熟悉品種技術(shù)審查在接到申請表后，不符合情況舉例：生產(chǎn)地址變更；原料藥或關(guān)鍵輔料變更；工藝變更；未按要求進行批量生產(chǎn)工藝驗證且缺少科學(xué)/合理的解釋的；批量生產(chǎn)工藝驗證三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批；驗證三批批量不同，且缺少科學(xué)評估基礎(chǔ)的；驗證批量小于上市批量且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。,檢查組織和準備,實施檢查的時間30個工作日內(nèi)派組前往檢查動態(tài)生產(chǎn)檢查與企業(yè)溝通盡量尊重企業(yè)的生產(chǎn)活動安排量身制定檢查方案，草擬檢查通知,開展基于風險的檢查，提高效率和質(zhì)量,檢查時間服從檢查質(zhì)量疫苗/血液制品一般安排兩個階段進行檢查；合成周期長的原料藥一般提前通知企業(yè)投料生產(chǎn)，現(xiàn)場檢查最關(guān)鍵的工藝，并通過對提前生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備、記錄文件等進行追溯；通過協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個批次的生產(chǎn)，通過兩個批次現(xiàn)場檢查涵蓋該品種的關(guān)鍵工藝；根據(jù)以往檢查情況，結(jié)合品種工藝，適當縮短檢查時間,現(xiàn)場檢查,首次會議申請生產(chǎn)單位匯報內(nèi)容：產(chǎn)品的研發(fā)、注冊申報過程，是否有補充申請及完成情況；接受注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準備工作情況；質(zhì)量體系運行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認證缺陷整改情況。如實回答檢查組針對匯報情況提出的問題,注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準備工作匯報內(nèi)容,人員培訓(xùn)情況；原輔料等物料檢驗及物料供應(yīng)商的情況；生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風險評估的情況；生產(chǎn)工藝驗證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗證情況；中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗情況，是否有委托檢驗等；產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等；工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況,動態(tài)生產(chǎn)檢查如何理解動態(tài)生產(chǎn)檢查：企業(yè)應(yīng)對進入車間的檢查員進行更衣培訓(xùn)（尤其是無菌產(chǎn)品）排產(chǎn)計劃：不可隨意更改保證產(chǎn)品質(zhì)量配合現(xiàn)場取證檢查組可采用復(fù)印、錄音、拍照等方式進行取證復(fù)印的證據(jù)資料需注明“與原件一致，頁數(shù)和份數(shù)”準備好備查文件資料,現(xiàn)場檢查,現(xiàn)場檢查抽樣,抽樣操作應(yīng)保證樣品具有代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。具體的取樣原則可參考國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品抽樣指導(dǎo)原則藥品注冊檢驗樣品封簽由抽樣人員和被抽樣單位有關(guān)人員簽字。在線抽樣,記錄單和通知書及其他相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察員在5日內(nèi)送達該藥品標準復(fù)核的藥品檢驗所檢驗。一類新藥、生物制品應(yīng)由檢查組成員和申請生產(chǎn)單位一起將樣品送中檢院。根據(jù)中檢所檢驗要求，申請生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗工作完成后及時將三批樣品的生產(chǎn)/檢定記錄寄送到中檢所關(guān)注樣品的安全,現(xiàn)場檢查抽樣,檢查主要內(nèi)容,支持樣品批量生產(chǎn)活動的所有方面，包括申報生產(chǎn)時三批批生產(chǎn)記錄必要時，對報生產(chǎn)以前的內(nèi)容進行延伸檢查，企業(yè)有義務(wù)提供相關(guān)資料以證明其真實性和一致性所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗證批記錄和資料是要永久保存，不能銷毀的（國際慣例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷毀）如果拿不出所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗證批記錄和資料，那就無法證明研發(fā)的真實性。工藝放大過程中失敗是正常的，但失敗資料都不能滅失或故意隱瞞。掩蓋失敗失誤就是掩蓋真相。,基于風險管理的系統(tǒng)檢查方法,機構(gòu)、人員和質(zhì)量體系廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)實驗室控制系統(tǒng),SOP培訓(xùn)記錄,五個重要系統(tǒng),三個關(guān)鍵要素,機構(gòu)、人員和質(zhì)量體系,現(xiàn)有機構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié)以質(zhì)量管理部門職責為例：對所有組分、工藝中間體、包裝、標簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕對生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的批準和/或拒絕變更控制、偏差、OOS調(diào)查、CAPA批記錄、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查驗證計劃和報告培訓(xùn)計劃文件控制對供應(yīng)商/受委托方的審計/確認,廠房設(shè)施與設(shè)備,生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)IQ/OQ/PQ中藥提取固體制劑、注射劑工藝有特殊控制要求的如：溫濕度、含氧量、避光、防曝等共線生產(chǎn)安全性評估,物料系統(tǒng),經(jīng)批準的物料供應(yīng)商清單供應(yīng)商審計物料來源和質(zhì)量控制管理流程和相關(guān)記錄物料的取樣和檢驗特殊儲存要求的物料控制運輸驗證適用于溫度敏感藥品，如疫苗物料供應(yīng)商變更,生產(chǎn)系統(tǒng),注冊申報工藝以及SOP遵從度工藝驗證無菌制劑：生物負荷控制/滅菌工藝驗證/無菌工藝（觀察無菌連接）過程控制，取樣和檢驗建立關(guān)鍵工藝每個階段的時限并經(jīng)驗證批放行批記錄,返工ICHQ7A,概念：工藝過程中對不符合質(zhì)量標準的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進行的重復(fù)操作關(guān)注：如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標準生產(chǎn)工藝如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進行仔細評估以確保中間體/終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過度產(chǎn)物的負面影響,工藝驗證,2011年FDAProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices定義：收集并評估從工藝設(shè)計一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工藝標準制定的科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的藥品。特點：區(qū)別于傳統(tǒng)概念，工藝驗證不再是一個孤立的事件或活動，而是貫穿于產(chǎn)品生命周期的一項持續(xù)性的研究工作。,工藝驗證的前提條件,廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認，儀器儀表在校驗效期內(nèi)。相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓(xùn)；檢驗儀器和檢驗方法經(jīng)過驗證；相應(yīng)計算機系統(tǒng)得到確認；工藝流程已確定，各項工藝參數(shù)已確定；物料應(yīng)經(jīng)批準供應(yīng)商購買，并符合設(shè)定的標準要求；有經(jīng)審核、批準的工藝驗證方案，且職責明確。,工藝驗證當下常見原則,進行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性長久以來3批的概念是經(jīng)常被認可的，有時需要更多連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能影響工藝的各項影響因素沒有變化。要驗證已確定的，符合注冊要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)驗證改進生產(chǎn)工藝的實驗,實驗室控制系統(tǒng),人員、儀器設(shè)備、標準物質(zhì)委托檢驗情況審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標準取樣和檢驗操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗方法是經(jīng)過驗證或確認確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù),需要提前準備的現(xiàn)場檢查文件清單,組織結(jié)構(gòu)圖（公司、工廠）企業(yè)許可證和GMP檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品GMP認證證書；轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車間其它產(chǎn)品類型委托生產(chǎn)和委托檢驗情況，與委托生產(chǎn)商和委托實驗室建立質(zhì)量協(xié)議藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同承擔執(zhí)行藥品GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量的職責物料供應(yīng)商清單,生產(chǎn)車間平面圖相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖生產(chǎn)工藝流程圖變更控制、偏差、OOS清單關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備清單，包括直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備相應(yīng)品種涉及的關(guān)鍵檢驗設(shè)備的清單相應(yīng)品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗規(guī)程等相應(yīng)品種所有生產(chǎn)批/批次的批生產(chǎn)記錄,需要提前準備的現(xiàn)場檢查文件清單,現(xiàn)場檢查結(jié)果判定,批量生產(chǎn)與核準處方、工藝、質(zhì)量標準一致,證明申報資料、接受檢查資料的真實性,按核定工藝批量生產(chǎn)，廠房、設(shè)備生產(chǎn)條件和能力符合批量生產(chǎn)要求,驗證數(shù)據(jù)能科學(xué)支持核定的工藝參數(shù)和質(zhì)量標準,能按藥品GMP要求組織生產(chǎn),結(jié)論為：通過,遇其中任意一項，檢查結(jié)果即判定為“不通過”企業(yè)不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場檢查；存在真實性問題。注冊申報生產(chǎn)和批