不對稱合成及拆分.ppt

不對稱合成及拆分,2002.5.14*合作者：張竹林對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個對映體過量的百分?jǐn)?shù)。e.e.=()/()100(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成。*迄今，能完成最好的不對稱合成的，無疑應(yīng)首推自然界中的酶。發(fā)展像酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是對人類智慧的挑戰(zhàn)。,不對稱合成的幾個主要反應(yīng)：,不對稱催化氫化及其他還原反應(yīng)不對稱烷基化醛醇縮合不對稱Diels-Alder反應(yīng)不對稱環(huán)氧化下面對以上各個方面加以介紹：,（一）不對稱催化氫化及其他還原反應(yīng),*1.C=C雙鍵的不對稱催化氫化例：烯酰胺的不對稱氫化,手性銠催化劑,(1)用BINAL-H（一種聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁試劑）型還原（S）R是不飽和基團(tuán)（R）,*2.羰基化合物的不對稱還原,(2)過渡金屬絡(luò)合物催化的羰基化合物的氫化,酮的不對稱氫化是制備手性醇的一個有效方法，BINAP-Ru(II)催化劑對于官能化酮的不對稱氫化是極為有效的:,R=(CH3)2CHCH2蘇式(主要產(chǎn)物)赤式,(1)(2)(3)環(huán)狀烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM與碘化鉍(III)催化氫化以96%產(chǎn)率得到(2)。從(2)很容易經(jīng)六步反應(yīng)制備到(3)左氟砂星。,*3.亞胺的不對稱還原,*4.不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng),帶2氮雜降冰片基甲醇手性配體的釕絡(luò)合物是芳族酮對映選擇性轉(zhuǎn)氫化的有效催化劑：,手性氟化季胺催化的羰基化合物的不對稱三氟甲基化反應(yīng),*5.通過不對稱還原制備氟代化合物,（二）不對稱烷基化反應(yīng),利用手性烯胺、腙、亞胺和酰胺進(jìn)行烷化，其產(chǎn)物的e.e.值較高，是制備光學(xué)活性化合物較好的方法。,*1.烯胺烷基化,*2.腙烷基化,R=Me,Et,iPr,n-heXRX=PhCH2Br,MeI,Me2SO4,（三）醛醇縮合,醛醇反應(yīng)，即親核試劑與親電的羰基基團(tuán)(及類似基團(tuán))的縮合反應(yīng)，是構(gòu)建不對稱CC鍵的最簡單的，同時能滿足不對稱有機合成方法學(xué)的最嚴(yán)格要求的一類化學(xué)轉(zhuǎn)化。在有機合成和天然產(chǎn)物化學(xué)中醛醇縮合是最重要的反應(yīng)之一。特別適用于環(huán)化反應(yīng)。,例如：用催化量的(S)()脯氨酸可以使對稱二酮化合物（1）產(chǎn)生醇醛縮合，化學(xué)產(chǎn)率100，光學(xué)產(chǎn)率93：,(四)不對稱DielsAlder反應(yīng),手性親二烯體構(gòu)成不對稱DielsAlder反應(yīng)的例子的大部分。作為最常用的手性親二烯體,由三種類型:I型是手性丙烯酸酯,異簡單直接的方式與手性基團(tuán)結(jié)合；II型與I型比較，其手性基團(tuán)與雙鍵更靠近一個原子，合成較難，且手性基團(tuán)的循環(huán)使用也麻煩；III型是丙烯酰胺，活性高。,例如：,在Lewis酸催化劑存在下，手性親二烯體14發(fā)生DielsAlder反應(yīng)，立體選擇性有的高達(dá)100:1以上。,（五）不對稱環(huán)氧化,烯丙醇的不對稱環(huán)氧化在有機合成化學(xué)中曾經(jīng)是一個前導(dǎo)領(lǐng)域。這里也只以它為基礎(chǔ)。在環(huán)氧化中存在開環(huán)，而開環(huán)要求立體和區(qū)域的選擇性。下面是手性2，3環(huán)氧醇的立體和區(qū)域選擇性開環(huán)的方法：,*(1)鄰近基團(tuán)參與的開環(huán)反應(yīng)：,*(2)堿性催化重排的反應(yīng)：,*(3)有機金屬化合物的開環(huán)：,生成相應(yīng)的1，3二醇：,第二部分：外消旋體的拆分,外消旋體可以分為三類：按照分子間的親和力差異1.外消旋化合物：相反的對映體之間同種類分子之間，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，從而形成外消旋化合物。2.外消旋混合物：當(dāng)同類分子之間在晶體中有較大的親和力時，它們可分別結(jié)晶成（）或（）對映體的晶體。3.外消旋固體溶液:當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型分子和相反構(gòu)型分子之間的親和力差別不大時，其分子排列是混亂的。,*區(qū)別三者的簡便方法：,利用它們的熔點圖或溶解度圖,在三者中分別加一些純的對映體：*外消旋化合物：混和熔點下降*外消旋混合物：混和熔點上升*外消旋固體溶液:熔點不起明顯的變化,*常用的拆分方法：,晶體機械分離法形成和分離非對映立體異構(gòu)體微生物或酶作用拆分法色譜分離法等等,（一）晶體機械分離法,原理:某些外消旋混合物中的（）和（）對映體自發(fā)的一宏觀晶體分別析出。當(dāng)這些晶體鍵的去便可被看出來時，那么在放大鏡的幫助下借助鑷子之類的工具來分離。適用范圍：外消旋混合物，且兩對映體晶體的區(qū)別可被看出來優(yōu)缺點：過于繁瑣，且不能應(yīng)用于外消旋化合物和外消旋固體溶液,(改良后)接種結(jié)晶拆分法：,原理：在外消旋混合物飽和溶液中，用兩對映體之一的晶體或其他旋光性化合物晶體小心接種并適當(dāng)冷卻，則其中一種對映體的晶體便會結(jié)晶析出適用范圍：外消旋混合物優(yōu)點：將該法與重結(jié)晶等其他方法合用可獲得較好的分離效果,例：DL氯霉素的母體氨基醇的拆分,10gDL氨基醇和1gD氨基醇溶解于100ml80C水中，冷卻至20度后析出D氨基醇1.9g，然后，將母液在加熱至80C，并加少量水讓體積保持100ml，再溶解2gDL氨基醇于其中，冷卻至20C，析出氨基醇2.1g，分批連續(xù)地溶解DL氨基醇，可交替地分離出D氨基醇和L氨基醇。,（二）形成和分離對映立體異構(gòu)體的拆分,原理：當(dāng)對映體的酸或堿（）A和（）A分別和旋光性的堿或酸（）B作用后，形成非對映體的兩種鹽（）A（）B和（）A（）B。由于兩種非對映體的鹽的溶解呈現(xiàn)出頗為明顯的差別，于是可以用結(jié)晶重結(jié)晶的方法來分離，然后將得到的晶體分解從而得到所需的物質(zhì)適用范圍：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液,*拆分劑所必須具備的幾個條件,1.拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來的組分2.所形成的非對映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個非對映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。3.拆分劑應(yīng)盡量達(dá)到旋光純態(tài)4.拆分劑必須是廉價的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收,*實例分析：,外消旋乳酸的拆分：DL乳酸嗎啡堿（摩爾比1：1）H2O加熱，溶解，冷卻嗎啡堿D（）乳酸鹽嗎啡堿L（）乳酸鹽D91.8度，Yd95D92.7度（晶體，濾出）（母液）1.重結(jié)晶2.氨水氨水嗎啡堿D乳酸胺嗎啡堿L乳酸胺（回收）1.脫色2.CaCl2（回收）D乳酸鈣草酸L（）-乳酸鋅D（）乳酸D6.83度m.p.25.8C,2.67度Yd50%,(三)微生物或酶作用下的拆分,原理:利用酶是專一性的手性催化劑來使其中一個對映體分解從而只剩消另一個異構(gòu)體達(dá)到分離的目的。一般采用的酶使豬腎酰化酶I,它可催化除天門冬氨酸外的所有普通氨基酸的N-乙?；苌锏牟粚ΨQ水解;而對于天門冬氨酸必須用豬腎?；窱I才能奏效。這些酶的缺點之一是很不穩(wěn)定，在使用時要制備新鮮的制劑才能起作用。,例：,（N乙酰DL丙氨酸）,豬腎?；窱,（在母液中，用離子交換法分離提純）,1.乙酸乙酯提取,2.非酶促的酸水解,（四）色譜分離法的拆分,A.柱色譜拆分法：吸附劑：用手性的化合物，如淀粉、蔗糖粉、乳糖粉等。非對稱的吸附劑與一個被拆分的外消旋體中的（）分子和（）分子，分別地形成存在穩(wěn)定性差別的、具有非對映立體異構(gòu)關(guān)系的兩種吸附物，其中之一被吸附得比較牢固，而另一個比較松弛，因此在洗提得過程中，后者比較容易通過吸附劑柱而先被洗脫，于是可以達(dá)到拆分外消旋體的目的。,B.配位競爭拆分法:使含旋光性氨基酸殘基的非對稱離子交換樹脂（固定的配位體）與或離子配位，即生成所謂的“配位體交換樹脂”。這種配位體交換樹脂的固定配位體可以部分地和有傾向地與D-或L-氨基酸（活動的配位體）發(fā)生配位體交換作用，于是可以用來拆分DL-氨基酸。,C.紙色譜拆分法：纖維素具有手性的結(jié)構(gòu)，因此紙色譜分離法也可以被用于外消旋體的拆分。D.氣相色譜拆分法：氣相色譜拆分法和普通的柱色譜拆分法在基本原理上沒有大的差別，它們的不同主要是：在氣相色譜法中，用氣體（氫氣、氦氣等）作為攜帶體，進(jìn)行氣化的