2010年EASL肝硬化腹水臨床實踐指南VIP

2012年EASL肝硬化腹水臨床實踐指南江西省景德鎮(zhèn)市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科 楊力 譯腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，在其病程中，約60的代償期肝硬化患者在10年內(nèi)發(fā)生腹水1。腹水僅在門脈高壓形成時才會出現(xiàn)2，主要與無法排泄適量的鈉進(jìn)入尿液有關(guān)，從而導(dǎo)致正鈉平衡。大量證據(jù)表明，肝硬化患者腎鈉潴留繼發(fā)于內(nèi)臟動脈血管舒張，隨動脈和心肺容量受體激活導(dǎo)致有效動脈血容量下降，以及血管收縮神經(jīng)和鈉潴留系統(tǒng)（交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)）穩(wěn)態(tài)激活。腎鈉潴留引起細(xì)胞外液體量增加以及腹水和水腫的形成3-5。肝硬化患者腹水的發(fā)生與不良預(yù)后以及生活質(zhì)量的受損有關(guān)6,7。因此，腹水的患者一般應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診行肝移植。由于成功的治療可以改善轉(zhuǎn)歸和癥狀，處理肝硬化患者的腹水就有明確的理由。在20082009年期間，歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）理事會選擇的一個專家小組舉行了若干次會議，討論并撰寫了這些指南。指南根據(jù)從PubMed檢索到的已發(fā)表研究文獻(xiàn)而撰寫。指南中提及的證據(jù)和推薦意見按照GRADE系統(tǒng)（推薦分級的評估，制定與評價）進(jìn)行分級。表1；證據(jù)質(zhì)量和建議 (改編自GRADE系統(tǒng)) 注釋 證據(jù)質(zhì)量高（A） 進(jìn)一步研究不可能改變我們在療效評估中的信心中（B） 進(jìn)一步研究可能對我們在療效評估中的信心有重要影響，并且可改變評估低或非常低（C） 進(jìn)一步研究非?？赡軐ξ覀冊诏熜гu估中的信心有重要影響，并且可能改變評估，任何療效評估都是不確定的分級建議 強(qiáng)（1） 影響推薦強(qiáng)度的因素包括：證據(jù)質(zhì)量、推測的患者重要轉(zhuǎn)歸，和費用 弱（2） 意愿和價值觀具有可變性，或更多的不確定性，更可能的弱的推薦。推薦強(qiáng)度不確定，高費用或資源消耗 證據(jù)強(qiáng)度分為3種水平：A，高；B，中；C，低質(zhì)量證據(jù)，同時推薦意見分為2種：強(qiáng)與弱（見表1）。在沒有明確證據(jù)的情況下，這些推薦意見則基于文獻(xiàn)中和寫作委員會中專家們的共識意見無并發(fā)癥的腹水腹水患者的評估大約75的西歐或美國腹水患者有肝硬化這一基礎(chǔ)病因。至于其余的患者，腹水可由惡性腫瘤，心臟衰竭，結(jié)核，胰腺疾病，或其他各種病因所至。腹水診斷腹水患者的初步評估應(yīng)包括病史，體格檢查，腹部超聲，肝功能，腎功能，血、尿電解質(zhì)以及腹水分析。國際腹水俱樂部建議；無并發(fā)癥的腹水，其治療選擇應(yīng)與基于量化標(biāo)準(zhǔn)（見表2）的腹水分級相聯(lián)系，當(dāng)前指南的作者同意這一建議。表2；腹水分級和治療建議 腹水分級 定義 治療 1級腹水 少量腹水，僅通過超聲檢測到 無需治療2級腹水 中量腹水，明顯的中度對稱性腹部膨隆 限制鈉的攝入和利尿劑3級腹水 大量或嚴(yán)重腹水，顯著的腹部膨隆 腹腔穿刺大量放液，隨后限制鈉的攝入和利尿劑（除非患者為頑固性腹水） 所有腹水患者在治療之前，必需行診斷性腹腔穿刺術(shù)，并獲取適量的腹水進(jìn)行分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同時排除肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)。當(dāng)臨床肝硬化診斷不清時，通過血清腹水白蛋白梯度（SAAG）可以很容易地將門脈高壓性腹水與其它原因所致的腹水區(qū)別開來。如果SAAG 1.1g/dl（或11 g / L），腹水可歸因于門靜脈高壓，這有大約97% 的準(zhǔn)確性8,9。由于腹水總蛋白濃度低于15g/L的患者有增長的SBP風(fēng)險，應(yīng)測定腹水總蛋白濃度以評估SBP 風(fēng)險10。應(yīng)獲取中性粒細(xì)胞計數(shù)以排除SBP 10。所有患者應(yīng)在床旁將腹水接種至血培養(yǎng)瓶中（10ml）。當(dāng)診斷不清或臨床疑是胰腺疾病，惡性腫瘤或結(jié)核病時，應(yīng)行其它試驗如淀粉酶，細(xì)胞學(xué)，聚合酶鏈反應(yīng)和分枝桿菌培養(yǎng)8-11。推薦意見所有新發(fā)2級或3級腹水，以及所有腹水惡化或有任何肝硬化并發(fā)癥的住院患者，應(yīng)行診斷性腹腔穿刺術(shù) (Level A1)應(yīng)行中性粒細(xì)胞計數(shù)和腹水培養(yǎng)（在床旁接種至血培養(yǎng)瓶中），以排除細(xì)菌性腹膜炎(Level A1)測定腹水總蛋白濃度是重要的，這是由于腹水蛋白濃度低于15g/L的患者發(fā)生SBP的風(fēng)險增加(Level A1)，并且可從預(yù)防性抗生素治療中受益 (Level A1)當(dāng)臨床肝硬化診斷不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水時，測定血清腹水白蛋白梯度有幫助(Level A2)腹水患者的預(yù)后肝硬化腹水形成表明預(yù)后不良。1年的死亡率大約為40%，兩年為50%7。預(yù)后不良最可靠的預(yù)測指標(biāo)包括：低鈉血癥，低動脈壓，血肌酐高和低尿鈉7,12。這些參數(shù)并未包括在CTP評分中，僅血肌酐包含在終末期肝病模型（MELD）評分當(dāng)中。此外，由于在肝硬化中，用于估計腎小球濾過率的血肌酐有其局限性13，在腹水患者這些評分可能低估了死亡風(fēng)險14。因為在部分國家分配肝移植是基于MELD評分，在移植名單上腹水患者可能并未得到足夠的重視，因此，需要改進(jìn)的方法以評估腹水患者預(yù)后。推薦意見由于肝硬化患者2級或3級腹水的形成與生存率下降有關(guān)，肝移植應(yīng)視為一種潛在的治療方案(Level B1)無并發(fā)癥腹水的處理肝硬化腹水患者其它肝病并發(fā)癥風(fēng)險高，包括頑固性腹水，SBP，低鈉血癥或肝腎綜合征(HRS)。缺乏這些腹水相關(guān)并發(fā)癥，則該腹水為無并發(fā)癥腹水11。1級或少量腹水目前尚無1級腹水自然史方面的資料，也不清楚1級或少量腹水患者發(fā)展為2或3級腹水有多快。2級或中量腹水中量腹水患者可在門診治療，而不需要住院，除非他們有其它肝硬化并發(fā)癥。大部分患者腎鈉排泄并無嚴(yán)重受損，但鈉排泄相對低于鈉的攝入。治療目標(biāo)是，拮抗腎鈉潴留，以達(dá)到負(fù)鈉平衡。這可通過減少鈉攝入和服用利尿劑增加腎鈉排泄來進(jìn)行。雖然采取直立體位激活鈉潴留系統(tǒng)和輕微損害腎灌注15，但不建議被迫臥床休息，因為還沒有臨床試驗評估，是否如此做能改善腹水藥物治療的臨床療效。限鈉大約10-20的肝硬化腹水患者通過減少飲食鈉鹽攝入可達(dá)到負(fù)鈉平衡，特別是那些新發(fā)腹水的患者16,17。目前尚無比較限鈉攝入與非限鈉攝入的臨床對照試驗，并且比較不同限鈉攝入方案的臨床試驗結(jié)果仍有爭議17,18。盡管如此，目前的觀點認(rèn)為，飲食鈉鹽攝入應(yīng)適量受限（約80-120mmol/天）。更嚴(yán)格的飲食鈉鹽含量減少并不必要，而且由于其可能削弱營養(yǎng)狀況甚至有潛在的危害。沒有資料支持在既往無腹水的患者中預(yù)防性限鈉。僅在稀釋性低鈉血癥患者應(yīng)限制液體的攝入。推薦意見適量限制鈉鹽攝入是腹水治療的重要組成部分（鈉攝入80-120 mmol/d，相當(dāng)于鈉4.6-6.9 g /d）(Level B1).，這大體相當(dāng)于避免預(yù)先準(zhǔn)備的飯菜添加鈉鹽飲食。沒有足夠的證據(jù)推薦臥床休息作為腹水治療的一部分。沒有資料支持在有正常血清鈉濃度的腹水患者限制液體(Level B1)利尿劑證據(jù)顯示，肝硬化腹水患者腎鈉潴留主要是由于近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加，而不是鈉負(fù)荷濾出減少19,20。近端腎小管鈉重吸增加的介質(zhì)尚未完全闡明，而沿遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加主要與醛固酮增加有關(guān)21。在腹水治療中醛固酮拮抗劑較袢利尿劑更為有效，是首選的利尿劑22。醛固酮通過增加主細(xì)胞管腔膜對鈉的滲透性和基底外側(cè)膜Na/ K ATP酶泵的活性來刺激腎鈉重吸收。因為涉及細(xì)胞質(zhì)受體和核受體的相互影響，醛固酮的效應(yīng)較為緩慢，醛固酮拮抗劑的劑量應(yīng)每7天增加。在集合管起利尿作用的阿米洛利療效較醛固酮拮抗劑差，僅用于那些醛固酮拮抗劑治療有嚴(yán)重副作用的患者23。腹水治療中一個長期存在的爭論是，是否醛固酮拮抗劑應(yīng)單獨治療還是與袢利尿劑（如速尿）聯(lián)合使用。兩項研究評估了那種為最好的治療方法：或者每7天逐步增加醛固酮拮抗劑劑量(100 mg/天到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，僅在對大劑量醛固酮拮抗劑無應(yīng)答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天) ，或者治療起始即聯(lián)合醛固酮拮抗劑和速尿治療(無應(yīng)答患者每7天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg/天和160 mg/天) 24,25，這些研究顯示不一致的研究結(jié)果，這可能與研究中患者人群差異有關(guān)，特別是，包括在這2項研究中首發(fā)的腹水患者的百分比26。從這些研究中可推斷出：聯(lián)合醛固酮拮抗劑和速尿的治療方案，用于復(fù)發(fā)的腹水患者而不是首發(fā)的腹水患者最為適當(dāng)，后者從治療開始就僅用醛固酮拮抗劑（螺內(nèi)酯100mg/天），每7天逐步增加直至400mg/天。所有患者的利尿劑劑量均應(yīng)加以調(diào)整，達(dá)到無周圍水腫的患者體重下降不超過0.5 kg/天，有周圍水腫的患者不超過1 kg/天，以防止利尿劑誘導(dǎo)的腎功能衰竭和/或低鈉血癥27。腹水動員后，應(yīng)減少利尿劑用量，維持患者輕微或無腹水狀態(tài)，以避免利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的關(guān)鍵。利尿劑治療的并發(fā)癥使用利尿劑可與部分并發(fā)癥如腎功能衰竭，肝性腦病，電解質(zhì)紊亂，男性乳房發(fā)育和肌肉痙攣有關(guān)20-29。利尿劑誘導(dǎo)的腎功能衰竭最為常見，這是由于血管內(nèi)容量損耗所致，通常是過度利尿治療導(dǎo)致的結(jié)果27。傳統(tǒng)上考慮利尿治療是肝性腦病誘發(fā)因素之一，然而作用機(jī)制尚不清楚。如患者單獨使用袢利尿劑治療可發(fā)生低鉀血癥。醛固酮拮抗劑或其它保鉀利尿劑治療可出現(xiàn)高鉀血癥，特別是在有腎損害的患者。低鈉血癥是利尿劑治療另一種常見的并發(fā)癥，低鈉血癥處于何種水平應(yīng)停用利尿劑尚有爭議，然而，大多數(shù)專家同意；患者血清鈉降低至小于120-125 mmol/ L時應(yīng)暫時停止利尿劑。隨醛固酮拮抗劑的使用，常見男性乳房發(fā)育，但通常不需要停藥。最后，利尿劑可引起肌肉痙攣28,29，如痙攣嚴(yán)重，應(yīng)減少或停用利尿劑，輸注白蛋白可緩解癥狀29。在利尿劑治療第1周期間，很大一部分患者出現(xiàn)利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥24。因此，在此期間應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血肌酐，鈉，鉀濃度。不需要常規(guī)檢測尿鈉，除非是無應(yīng)答者，則其尿鈉可對利尿劑治療有應(yīng)答的鈉提供評估。推薦意見首發(fā)的2級（中量）腹水患者應(yīng)接受一種醛固酮拮抗劑治療，例如單獨安體舒通，起始100mg/天，如無應(yīng)答，每7天（每次100mg）逐步增加直至最大劑量400mg/天 (Level A1)。醛固酮拮抗劑無應(yīng)答的患者，定義為每周體重下降小于2 kg，或出現(xiàn)高鉀血癥的患者。則應(yīng)加用速尿，從40mg/天逐步增加直至最大劑量160mg/天（每次40mg）(Level A1)。應(yīng)經(jīng)常行臨床及生化檢測，特別是在治療的第1個月期間 (Level A1) 復(fù)發(fā)的腹水患者應(yīng)予以醛固酮拮抗劑 + 速尿聯(lián)合治療，如上所述，根據(jù)應(yīng)答情況，相繼增加藥物劑量 (Level A1)利尿劑治療期間，推薦無水腫患者體重下降最大為0.5 kg /天，水腫患者為1 kg /天 (Level A1)長期治療的目標(biāo)是；以最低劑量的利尿劑維持患者在無腹水狀態(tài)。因此，一旦腹水已基本解決，應(yīng)盡可能減少利尿劑用量及隨后終止其使用(Level A1)有腎損害，低鈉血癥或血清鉀濃度紊亂的腹水患者，開始利尿劑治療應(yīng)慎重，并應(yīng)密切進(jìn)行臨床及生化監(jiān)測。至于腎損害和低鈉血癥，其嚴(yán)重程度到達(dá)何種水平不應(yīng)開始利尿劑治療，目前尚無良好的證據(jù)。開始利尿劑治療前，應(yīng)糾正血清鉀水平。明顯肝性腦病的患者一般禁用利尿劑治療 (Level B1)如有嚴(yán)重的低鈉血癥（血清鈉120 mmol/L），進(jìn)行性腎功能衰竭，肝性腦病惡化或喪失機(jī)能的肌肉痙攣，應(yīng)停止所有利尿劑 (Level B1)如有嚴(yán)重的低鉀血癥(3mmol/L) ，應(yīng)停用速尿。如出現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥（6 mmol/L）應(yīng)停用醛固酮拮抗劑 (Level B1)3級或大量腹水3級腹水患者首選腹腔穿刺大量放液（LVP）治療。在3級腹水患者當(dāng)中比較LVP與利尿劑治療的主要研究發(fā)現(xiàn)總結(jié)如下30-36 ：(1) LVP聯(lián)合白蛋白輸注較利尿劑更為有效，且顯著縮短住院時間；(2) LVP + 白蛋白較利尿劑更為安全，在大多數(shù)研究中，與那些利尿劑治療患者比較，LVP治療患者低鈉血癥，腎損害，肝性腦病發(fā)生率低；(3) 就再入院或生存率而言，兩種治療方法之間并無差異；(4) LVP操作過程安全，局部并發(fā)癥如出血，腸穿孔風(fēng)險極低37。大量放腹水與循環(huán)功能障礙有關(guān)，其特征為有效血容量減少，稱為腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙(PPCD) 31,36,38。許多不同的證據(jù)表明，肝硬化患者這種循環(huán)功能障礙和/或激活以維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制有不利影響。首先，循環(huán)功能障礙與腹水迅速重新積聚有關(guān)35。其次，約20的這些患者發(fā)生肝腎綜合征（HRS）和/或水潴留導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥31。再次，LVP后發(fā)生循環(huán)功能障礙的患者門脈壓力增加，這可能是由于肝血管床的縮血管系統(tǒng)作用導(dǎo)致肝內(nèi)阻力增加39。最后，循環(huán)功能障礙的發(fā)生與生存率縮短有關(guān)36。預(yù)防循環(huán)功能障礙最有效的方法是應(yīng)用白蛋白。白蛋白較其它血漿擴(kuò)容劑（右旋糖酐-70，聚明膠肽）能更有效的預(yù)防PPCD36。當(dāng)腹腔穿刺放腹水5L 時，右旋糖酐70（8 g/每升腹水）或聚明膠肽（150ml/ 每升腹水）療效與白蛋白相似。但是，當(dāng)腹腔穿刺放腹水5L 時，白蛋白較其它血漿擴(kuò)容劑更為有效36。盡管白蛋白療效更好，但是白蛋白治療的患者與那些其它血漿擴(kuò)容劑治療的患者比較，隨機(jī)試驗并未顯示生存率差異36,40,41，還需要更大的資料以證實白蛋白在生存率方面的益處。LVP治療的患者，雖然給予白蛋白的速度和時機(jī)目前尚無相關(guān)研究，但緩慢給予白蛋白似乎是可取的，以避免由于潛在的肝硬化性心肌病存在可能導(dǎo)致的心臟超負(fù)荷，同時在LVP結(jié)束后給予白蛋白也似乎是可取的，此時已知放去的腹水?dāng)?shù)量，并且增長的心輸出量開始回到基線水平42。就替代的血漿擴(kuò)容劑而言，應(yīng)當(dāng)注意的是，由于朊病毒傳染潛在風(fēng)險，在許多國家不再使用聚明膠肽。腹腔穿刺少量放液后，盡管一些事實證據(jù)表明，使用生理鹽水與發(fā)生PPCD風(fēng)險增加無關(guān)40 ，但在需腹腔穿刺放液5L的患者中，尚無比較生理鹽水與白蛋白的隨機(jī)對照研究。LVP治療的肝硬化3級腹水患者，使用羥乙基淀粉作為血漿擴(kuò)容劑的資料很少，有部分研究關(guān)注到羥乙基淀粉誘導(dǎo)的腎功能衰竭43和肝淀粉存積44可能性上。此外，一項近期衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析建議，由于腹腔穿刺術(shù)后給以白蛋白在頭30天內(nèi)肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較低，故與較為便宜的替代血漿擴(kuò)容劑比較，LVP 后給以白蛋白有更好的成本效益比41。盡管LVP是肝硬化大量腹水患者的首選治療，重要的是應(yīng)認(rèn)識到，LVP并沒有解決腎鈉水潴留這一根本原因。因此，LVP治療的患者在放腹水后需要利尿劑治療，以防止腹水重新積聚45.LVP應(yīng)在嚴(yán)格的無菌條件下使用一次性無菌材料實施。一般認(rèn)為，除包裹性腹水之外，LVP沒有禁忌癥，雖然研究已經(jīng)排除了部分亞組患者。 LVP出血并發(fā)癥并不多見。在一項研究中，其中也包括了INR 1.5和血小板50 x109/L的患者，142例次腹腔穿刺術(shù)中僅2例有輕微的皮膚出血46。在其它研究中，有凝血障礙的患者LVP后出血并發(fā)癥發(fā)生率亦低，并不支持出血風(fēng)險和凝血障礙嚴(yán)重程度之間有相關(guān)性37。因此，沒有資料支持在LVP之前使用新鮮冰凍血漿或匯集血小板。然而，在許多中心，如有嚴(yán)重的凝血障礙（凝血酶原活動度40）和/或血小板減少（40 x109/L）則給予這些制劑。盡管如此，嚴(yán)重凝血障礙的患者仍應(yīng)謹(jǐn)慎行事，有彌散性血管內(nèi)凝血存在則應(yīng)避免行LVP。推薦意見腹腔穿刺大量放液（LVP）是大量腹水（3級腹水）患者的一線治療(Level A1) 。LVP應(yīng)在單一時間段內(nèi)完成(Level A1)LVP應(yīng)聯(lián)合白蛋白輸注一起治療（每放1升腹水輸注白蛋白8g），以預(yù)防LVP后循環(huán)功能障礙 (Level A1)LVP 5 L的患者，不推薦使用除白蛋白之外的其它血漿擴(kuò)容劑，這是因為它們不能有效的預(yù)防腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙(Level A1)。LVP 5 L的患者，腹腔穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙發(fā)生風(fēng)險較低，然而，一般認(rèn)為，由于關(guān)注到替代血漿擴(kuò)容劑的使用問題，這些患者仍應(yīng)予以白蛋白治療(Level B1)LVP后，患者應(yīng)接受最低劑量的利尿劑治療，以預(yù)防腹水重新積聚(Level A1)腹水患者的藥物禁忌癥肝硬化腹水患者使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs），如消炎痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有發(fā)生急性腎功能衰竭，低鈉血癥和利尿劑抵抗的高度風(fēng)險 47。腎小球濾過率受損是由于腎臟前列腺素合成的抑制進(jìn)而導(dǎo)致腎灌注下降所致。因此，肝硬化腹水患者不應(yīng)使用NSAIDs。這樣當(dāng)需要鎮(zhèn)痛時，這些患者就受到重要的治療限制。初步資料顯示，短期使用COX-2選擇性抑制劑并不損害腎功能和利尿劑應(yīng)答。不過，還需進(jìn)一步研究以證實這些藥物的安全性48。肝硬化腹水患者，即使是低劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）亦應(yīng)避免使用，這是因為該類藥物可誘導(dǎo)動脈低血壓49和腎功能衰竭50。同樣，1-腎上腺素受體阻滯劑如哌唑嗪也應(yīng)十分謹(jǐn)慎的使用，因為盡管門靜脈壓力有下降，但可進(jìn)一步加重腎鈉水滯留，導(dǎo)致腹水增加和/或水腫51。在心血管藥物當(dāng)中，潘生丁亦應(yīng)謹(jǐn)慎使用，這是由于其可誘導(dǎo)腎功能損害52。在治療細(xì)菌性感染時，應(yīng)避免單獨氨基糖苷類或與氨芐青霉素，頭孢菌素或美洛西林聯(lián)合使用，因為其腎毒性發(fā)生率高53,54。在所有住院患者中，使用造影劑誘導(dǎo)的腎毒性是腎功能衰竭的常見原因之一。然而，研究顯示，肝硬化腹水而腎功能大致正常并不是發(fā)生造影劑誘導(dǎo)的腎功能衰竭的危險因素55。但是，既往有腎功能衰竭的患者，則使用造影劑導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步損害的可能性不能排除。推薦意見因為有發(fā)生進(jìn)一步的鈉潴留，低鈉血癥和腎功能衰竭的高度風(fēng)險，腹水患者應(yīng)禁用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）(Level A1)因為增長的腎損害風(fēng)險，腹水患者一般不應(yīng)使用可降低動脈壓或腎血流的藥物，如ACEI、血管緊張素2受體拮抗劑或1腎上腺素受體阻滯劑（level A1） 使用氨基糖苷類抗生素增加腎功能衰竭風(fēng)險。因此，僅保留用于其它抗生素治療無效的細(xì)菌性感染患者（level A1)無腎功能衰竭的腹水患者，造影劑的使用并不增加腎損害的風(fēng)險 (level B1)。有腎功能衰竭的患者則還沒有充足的資料。盡管如此，造影劑仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并推薦常規(guī)使用預(yù)防腎損害的措施（level C1)頑固性腹水頑固性腹水患者的評估按照國際腹水俱樂部的標(biāo)準(zhǔn)，頑固性腹水定義為“腹水不能被動員或治療后（如LVP后）早期復(fù)發(fā)而無法通過藥物治療有效的預(yù)防”11,56。頑固性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。表3；肝硬化頑固性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化頑固性腹水的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn) 利尿劑抵抗性腹水；由于對限鈉和利尿劑治療無應(yīng)答，腹水不能被動員或治療后早期復(fù)發(fā)而不能被預(yù)防利尿劑難治性腹水；由于發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥而妨礙有效的利尿劑劑量使用，腹水不能被動員或治療后早期復(fù)發(fā)而不能被預(yù)防必要條件1 療程； 患者必需強(qiáng)化利尿劑治療（安體舒通400 mg/天和速尿160 mg/天）至少1周，并且是90mmol/天的限制鈉鹽飲食2 無應(yīng)答；平均體重減少0.8 kg超過4天，并且尿鈉排出鈉的攝入3 早期腹水復(fù)發(fā)；首次動員4周內(nèi)再現(xiàn)2或3級腹水4 利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥；利尿劑誘導(dǎo)的肝性腦病是指在缺乏任何其它誘發(fā)因素的情況下發(fā)生腦病。利尿劑誘導(dǎo)的腎損害是指對治療應(yīng)答的腹水患者血肌酐升高大于100%至2 mg/dL。利尿劑誘導(dǎo)的低鈉血癥定義為血清鈉下降10 mEq/L至血清鈉125 mEq/L。利尿劑誘導(dǎo)的低或高鉀血癥定義為，盡管采取了適當(dāng)?shù)拇胧?，血? mEq/L或者6 mEq/L 一旦腹水為藥物難治，患者的中位生存期約為6個月7,56-9。因此，頑固性腹水患者應(yīng)考慮肝移植。終末期肝病模型（MELD）評分系統(tǒng)可預(yù)測肝硬化患者的生存率60,61。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也與不良預(yù)后有關(guān)，包括低動脈壓、低血鈉、低尿納以及高Child-Pugh評分7,57-61。頑固性腹水患者盡管MELD評分相對較低（如90%）頑固性腹水患者，自定義患者腹水為利尿劑難治之后，利尿劑并不能有效的預(yù)防或延緩LVP后的腹水復(fù)發(fā)56。有利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥（肝性腦病、腎損害或電解質(zhì)紊亂）的患者應(yīng)長期停用利尿劑。剩下的患者，僅在利尿劑治療下尿鈉排泄大于30mmol/天時，可繼續(xù)使用利尿劑11。TIPS非對照研究 如同側(cè)側(cè)門腔分流術(shù)，TIPS通過在高壓力的門靜脈區(qū)域和低壓力的肝靜脈區(qū)域之間置入支架以降低門脈系統(tǒng)壓力67。由于可降低門靜脈壓，TIPS證實可有效的控制腹水復(fù)發(fā)。在短期內(nèi)，TIPS可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，導(dǎo)致繼發(fā)的全身血管阻力及有效動脈血容量降低68-79。隨時間延長，TIPS術(shù)后增加的心輸出量趨于恢復(fù)到術(shù)前水平72,74,75。在腎功能上有益的結(jié)果包括尿鈉排泄和腎小球濾過率增加72,76-8。此外，TIPS可能對氮平衡與體重有益79-81。TIPS也改善生活質(zhì)量，但在隨機(jī)研究中，其改善程度與重復(fù)LVP聯(lián)合白蛋白治療的患者類似82。TIBS已成功的用于復(fù)發(fā)胸腔積液患者，但其結(jié)果與肝功能及年齡密切相關(guān)83-6。 TIPS術(shù)后主要并發(fā)癥是肝性腦病，出現(xiàn)在30-50%患者當(dāng)中67,87。其它并發(fā)癥包括分流處血栓形成和狹窄。未覆膜支架并發(fā)狹窄可發(fā)生在多達(dá)80%的患者當(dāng)中67,88。對照研究 到目前為止，已發(fā)表的5篇TIPS在腹水控制、肝性腦病發(fā)生率與生存率方面療效的隨機(jī)對照試驗顯示見表4 79,89-92。在控制腹水上TIPS優(yōu)于LVP，但TIPS的肝性腦病發(fā)生率較高，研究顯示在生存率方面結(jié)果并不一致。大多數(shù)試驗排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；血清膽紅素5mg/dl 79,91，INR291,，間歇性肝性腦病2級或持續(xù)肝性腦病90，細(xì)菌感染89,91,92,，腎功能衰竭79,89-92,，心功能衰竭和呼吸衰竭79,91,92。由于在療效及安全性方面的資料不足，TIPS不推薦用于非常晚期肝臟疾病或合并有嚴(yán)重肝外疾病的患者。表4；5篇比較TIPS與LVP治療肝硬化頑固性或復(fù)發(fā)性腹水的多中心隨機(jī)對照試驗的特征和結(jié)果 參考 出版 頑固性/ 例數(shù) 腹水改善% 肝性腦病% 生存率% 時間 復(fù)發(fā)性 腹水 TIPS LVP TIPS LVP TIPS LVP TIPS LVP Lebrec等89 1996 100/0 13 12 38 0 15 6 29 60Rssle等79 2000 55/45 29 31 84 43 23 13 58 32Gins等90 2002 100/0 35 35 51 17 60 34 26 30Sanya等91 2003 100/0 52 57 58 16 38 21 35 33Salerno等92 2004 68/32 33 33 79 42 61 39 59 29 薈萃分析五項薈萃分析，不固定的包括上述5篇隨機(jī)對照臨床試驗中的患者，結(jié)果幾乎相似(見表5) 93-97。全部薈萃分析認(rèn)為，與LVP治療患者比較，TIPS治療患者3-12個月后的腹水復(fù)發(fā)率低，肝性腦病發(fā)生率較高。三項薈萃分析顯示，TIPS組與LVP治療組比較生存率無差異93,94,96。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在排除一篇離群試驗之后，TIPS治療患者死亡率有下降趨勢95。另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TIPS治療組無肝移植的生存率增高97。腹腔分流術(shù)由于常見外科干預(yù)、分流障礙及感染相關(guān)的并發(fā)癥，目前，這一方法很少用于頑固性腹水患者的治療11。其它治療 在頑固性腹水的發(fā)病機(jī)制中，由于循環(huán)功能障礙和隨鈉水潴留神經(jīng)-體液系統(tǒng)的激活起著重要的作用，在研究可改善循環(huán)及腎功能的藥物方面興趣日趨增加，特別是血管收縮藥物和選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑如vaptans。血管收縮藥物如1腎上腺素受體激動劑米多君或特利加壓素，可改善有或無頑固性腹水患者的循環(huán)及腎功能98-100。然而，仍未見大樣本的隨機(jī)對照研究報道，特利加壓素需要靜脈內(nèi)使用，也有不便之處。 在兩項vaptan使用的期研究中、薩特普坦（satavaptan）聯(lián)合固定劑量的利尿劑，有與體重減輕有關(guān)的血清鈉水平改善，建議該藥物在腹水和/或水腫中有療效101,102。在另一項期研究中，薩特普坦的使用與LVP后腹水復(fù)發(fā)減少有關(guān)103。然而，令人遺憾的是，在控制腹水上，期隨機(jī)安慰劑對照試驗，未能證實薩特普坦聯(lián)合利尿劑有顯著的有益療效，并且治療相關(guān)有增長的發(fā)病率與死亡率，其原因尚不清楚104。表5；基于TIPS比較LVP治療頑固性腹水的多中心隨機(jī)對照試驗的5項薈萃分析主要結(jié)果； 參考 出版 包括 包括 試驗 腹水 肝性 生存率 時間 試驗 患者 明顯 復(fù)發(fā) 腦病 數(shù)量 例數(shù) 異質(zhì) Albillos等93 2005 5 330 是 TIPS低；RR 0.56 TIPS高；RR 1.72 兩組無差異RR 0.93Deltenre等94 2005 5 330 否 TIPS低 TIPS高 兩組無差異DifE4M:0.41,p0.001 DifE:0.17,p0.001 DifE1y:0.03DifE12M:0.35,p0.001 DifE2y:0.07DAmico等95 2005 5 330 是 TIPS低 TIPS高 兩組無差異OR 0.14 (0.7-0.27) OR 2.26 (1.35-3.76) TIPS組生存率趨向更佳OR. 0.74 (0.40-1.37)Saab等96 2006 5 330 ？ TIPS組3個月后低 TIPS高 30天OR 1.0 OR 0.07 (0.03- 0.18, OR 2.24 (1.39-3.6) (0.10-0.06,p0.01).，12個月OR p0.01 p=1)0.14 (0.06-0.28), p0.01 24個月OR 1.29(0.65-2.56,p=0.5) Salerno等97 2007 4 305 否 TIPS低；42 vs 89% TIPS高 TIPS組無肝移 (p5mg/dl，INR2或Child-Pugh評分11，當(dāng)前肝性腦病2級或長期肝性腦?。殡S活動性感染，進(jìn)行性腎功能衰竭或嚴(yán)重心肺疾病的患者（level B1）在部分經(jīng)篩選的患者，TIPS可能對復(fù)發(fā)的癥狀性肝性胸水有幫助（level B2）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）在肝硬化腹水患者中，SBP是一種非常常見的細(xì)菌感染10,105-7。首次報道時，其死亡率超過90%，但隨早期診斷及治療，死亡率已經(jīng)降低至大約20%左右6,108.。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷診斷性腹腔穿刺術(shù)：在什么人和什么時侯進(jìn)行SBP的診斷是基于診斷性腹腔穿刺術(shù)10。所有肝硬化腹水患者均有SBP風(fēng)險，門診患者SBP占1.3-3.5% 109,110，住院患者為10% 109。近半數(shù)SBP發(fā)作是在入院時，剩下的在住院期間發(fā)生10。SBP患者可有隨后表現(xiàn)之一10,109,111：(1) 局部癥狀和/或腹膜炎表現(xiàn)：腹痛，腹部壓痛，嘔吐，腹瀉，腸梗阻；(2) 全身炎癥表現(xiàn)：高熱或低熱，寒戰(zhàn)，白細(xì)胞計數(shù)異常，心動過速和/或呼吸急促；(3) 肝功能惡化；(4) 肝性腦??；(5) 休克；(6) 腎功能衰竭；和(7) 消化道出血。然而，需要重點指出的是，SBP可以無臨床癥狀，特別是在門診患者109,110。腹水細(xì)胞學(xué)分析 腹腔感染產(chǎn)生炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致腹水中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。盡管采用了敏感的方法，多達(dá)60%的臨床表現(xiàn)提示SBP和腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)增加的患者，腹水培養(yǎng)仍為陰性10,106-8。獲取腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)方法如下：腹水經(jīng)離心，涂片予以吉姆薩染色，光學(xué)顯微鏡下總體及分類細(xì)胞計數(shù)。此過程可在4h內(nèi)完成10,107,108,112.。根據(jù)既往的經(jīng)驗，推薦手工計數(shù)，這是由于腹水中性粒細(xì)胞處于相對低水平時，科爾特計數(shù)器確定中性粒細(xì)胞計數(shù)并不精確10。然而，近期一項研究發(fā)現(xiàn)兩種技術(shù)有良好的一致性，甚至在計數(shù)低時，從而建議自動計數(shù)可替代手工計數(shù)113。診斷SBP敏感性最高的界限值是中性粒細(xì)胞計數(shù)達(dá)到250/mm 3 (250 x 106/L)，而特異性最高的界限值是中性粒細(xì)胞計數(shù)達(dá)到500/mm3 (500 x 106/L) 10,66,107。由于獲得腹水細(xì)胞計數(shù)可有一些延遲，有提議使用試紙(RSs)以快速診斷SBP(在 引文114中被復(fù)習(xí))。這些設(shè)計用以檢測尿液的試紙，通過比色反應(yīng)檢測酯酶活性以確定白細(xì)胞114。然而，一項大的多中心前瞻性研究顯示，Multistix 8 SG試紙用于診斷SBP的準(zhǔn)確性低109。1篇包括19項研究的評論比較了試紙（Multistix8 SG，Nephur, Combur, UriScan或Aution）與細(xì)胞細(xì)菌學(xué)方法，顯示試紙檢測的敏感性低，假陰性風(fēng)險高，特別是在中性粒細(xì)胞計數(shù)低的SBP患者114。因此，不推薦試紙用于SBP的快速診斷。腹水培養(yǎng) 當(dāng)培養(yǎng)陽性時（40%的病例），最常見的病原菌包括革蘭氏陰性菌（GNB），通常為大腸桿菌，和革蘭氏陽性球菌（主要為鏈球菌和腸球菌）10,105-8。近期一項研究顯示，30%分離的革蘭氏陰性菌對喹諾酮耐藥，且30%對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥106。70%喹諾酮耐藥的GNB也對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑耐藥106。諾氟沙星治療患者與既往未治療患者比較，由喹諾酮耐藥的GNB引起的SBP發(fā)生率更高106。不論是否已行諾氟沙星預(yù)防性治療，在SBP患者，對頭孢類藥物耐藥的GNB發(fā)生率均低106。諾氟沙星預(yù)防性治療的患者，可發(fā)生革蘭氏陽性球菌引起的SBP10,106-8。最后，在社區(qū)感染（革蘭氏陰性菌占優(yōu)勢）與院內(nèi)感染（革蘭氏陽性菌占優(yōu)勢）之間，細(xì)菌感染的流行病學(xué)亦不相同106?；颊吒顾行粤＜?xì)胞計數(shù)250/mm3(250 x 106/L)且培養(yǎng)陰性為培養(yǎng)陰性的SBP10,115。其臨床表現(xiàn)類似于培養(yǎng)陽性的SBP 10,116，兩者治療方法相似。部分患者為“細(xì)菌性腹水”，其腹水培養(yǎng)陽性，但有正常的腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)250/mm3 (250 x 106/L) 10。在一些患者，其細(xì)菌性腹水是源于腹腔外感染而導(dǎo)致腹水細(xì)菌定植。這些患者通常有感染的一般癥狀與體征。另一些患者，細(xì)菌性腹水是由于自發(fā)性的腹水細(xì)菌定植，可無臨床癥狀，或者有腹痛或發(fā)熱。在部分患者，特別是那些無癥狀者，細(xì)菌性腹水為暫時性、自發(fā)性、可逆性腹水細(xì)菌定植，另一部分患者，主要是有癥狀的患者，細(xì)菌性腹水可能是發(fā)生SBP的第一步10。自發(fā)性細(xì)菌性膿胸已有的胸水感染，稱之為自發(fā)性細(xì)菌性膿胸，臨床并不常見，盡管其確切的發(fā)病率尚不清楚112。其診斷基于胸腔穿刺術(shù)后獲取的胸水分析。迄今為止最大的觀察研究報道，當(dāng)胸水分析顯示培養(yǎng)陽性且中性粒細(xì)胞計數(shù)250/mm3 (250 x 106/L)或者培養(yǎng)陰性而中性粒細(xì)胞數(shù)計數(shù)500/mm3 (500 x 106/L)，并且無肺部感染，可診斷為自發(fā)性細(xì)菌性膿胸117。75%的患者胸水在血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)為陽性117。50%的自發(fā)性細(xì)菌性膿胸患者合并有SBP117。繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎由于腹腔內(nèi)器官穿孔或炎癥，少數(shù)肝硬化患者可發(fā)生腹膜炎，而被稱為繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。其與SBP的鑒別十分重要，有局部腹部癥狀或體征，腹水培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌，腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)非常高和/或腹水蛋白濃度高，或者那些治療不充分應(yīng)答的患者，應(yīng)疑診繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎112。疑是繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的患者應(yīng)行恰當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)檢查，如CT掃描112。也建議使用其它的檢查，如腹水葡萄糖或乳酸脫氫酶測定，以助于繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷112。然而，在這種情況下，有關(guān)這些檢查的特異性及敏感性的資料非常有限。推薦意見所有肝硬化腹水患者入院時均應(yīng)行診斷性腹腔穿刺術(shù)以排除SBP。有消化道出血，休克，發(fā)熱或其它全身炎癥征象，消化道癥狀，以及肝功能和/或腎功能惡化，和肝性腦病的患者，也應(yīng)行診斷性腹腔穿刺術(shù)（level A1） SBP的診斷是根據(jù)顯微鏡下腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)250/mm3(250 x 106/L) (Level A1)。目前還沒有充足的資料，推薦使用自動細(xì)胞計數(shù)或試紙用于SBP的快速診斷。腹水培養(yǎng)常常為陰性，甚至在血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)亦如此，它并不是SBP診斷所必需的，但在指導(dǎo)抗生素治療中重要（level A1）。在開始抗生素治療之前，所有疑診SBP的患者均應(yīng)行血培養(yǎng)（level A1） 部分患者可出現(xiàn)腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)250mm3(250 x 106/L)，但腹水培養(yǎng)陽性，這種情況稱之為細(xì)菌性腹水。如患者有全身炎癥或感染征象，應(yīng)予以抗生素治療（level A1），否則，當(dāng)培養(yǎng)結(jié)果回報為陽性時，患者應(yīng)行第二次腹腔穿刺術(shù)，重復(fù)的腹水中性粒細(xì)胞計數(shù)250/mm3(250 x 106/L)的患者，應(yīng)按照SBP一樣治療，其它患者（如中性粒細(xì)胞計數(shù)250mm3）應(yīng)隨訪（level B1） 自發(fā)性細(xì)菌性膿胸可使肝性胸水復(fù)雜化。有胸腔積液和疑是感染的患者，應(yīng)行診斷性胸腔穿刺術(shù)，并將胸水接種于血培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)（level A1）。其診斷是根據(jù)胸水培養(yǎng)陽性且中性粒細(xì)胞計數(shù)升高250/mm3(250 x 106/L)或者培養(yǎng)陰性而中性粒細(xì)胞計數(shù)500/mm3(500 x 106/L)，并排外肺炎（level B1） 疑是繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的患者應(yīng)行適當(dāng)?shù)姆派鋵W(xué)檢查，如CT掃描（level A1）。不推薦使用其它的檢查，如腹水葡萄糖或乳酸脫氫酶檢測，用于繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷（level B1）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的治療經(jīng)驗性抗生素治療 診斷SBP后必須立即開始經(jīng)驗性抗生素治療，無需腹水培養(yǎng)結(jié)果10,107。不應(yīng)將有潛在腎毒性的抗生素（如氨基糖苷類）作為經(jīng)驗性治療藥物10。頭孢噻肟，一種三代頭孢菌素，廣泛用于SBP患者，這是由于其覆蓋大多數(shù)致病菌，以及治療期間腹水中藥物濃度高118-22。77%-98%的患者可消除感染。4g/天和8g/天的療效相似 119。5天療程和10天療程療效相同123（見表6）。表6；抗生素治療肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者 作者