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.,1,第三章免疫球蛋白與抗體,.,2,目錄,.,3,抗體(Antibody,Ab)是由抗原刺激而產(chǎn)生的一類能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合的糖蛋白。免疫球蛋白(Immunology,Ig)具有抗體活性及化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的一類球蛋白。,.,4,抗體的發(fā)現(xiàn)與命名,30年代,血清中具有防御作用的保護(hù)成分統(tǒng)稱為抗體,抗體是血清丙種球蛋白,40年代被命名為-球蛋白,抗體是異質(zhì)性球蛋白,60年代免疫球蛋白(Ig)替代-球蛋白,.,5,一、免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu),免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),由兩條相同的輕鏈(LightChain)和兩條相同的重鏈(Heavychain)通過(guò)鏈間二硫鍵連結(jié)形成。分子式為:H2L2,四條肽鏈兩端游離的NH2和COOH方向一致分別命名為N端和C端。,.,6,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),(一)輕鏈和重鏈,輕鏈(L鏈)鏈鏈輕鏈決定型別型型正常人:2:1,重鏈(H鏈):根據(jù)其抗原性的差異,人類Ig的H鏈分為鏈鏈鏈鏈鏈,重鏈決定Ig類別IgGIgAIgMIgDIgE,.,7,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),(二)可變區(qū)和恒定區(qū),V區(qū):VL、VH,可變區(qū)(V區(qū)):氨基酸種類、排列順序差異較大,構(gòu)成抗體的多樣性。,恒定區(qū)(C區(qū))氨基酸種類、排列順序恒定,C區(qū):CL、CH,.,8,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),高變區(qū)(hypervariableregion,HVR),抗體與抗原結(jié)合的位置,又稱為決定簇互補(bǔ)區(qū)(complementarity-determinantregion,CDR),也是抗體分子的獨(dú)特型決定簇的主要存在部位。,骨架區(qū)(Framework,FR),.,9,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),(三)鉸鏈區(qū)(hingeregion),位于CH1和CH2之間,富含脯氨酸,易發(fā)生伸展和一定程度的移動(dòng),便于抗體更好地與抗原結(jié)合。,.,10,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),二、免疫球蛋白的功能區(qū),Ig分子通過(guò)鏈內(nèi)二硫鍵折疊成若干個(gè)球形單位,每個(gè)球形單位為一個(gè)功能區(qū)。,L鏈:VL區(qū)CL區(qū)H鏈:VH區(qū)CH1區(qū)CH2區(qū)CH3區(qū)CH4區(qū)(IgM,IgE),.,11,V區(qū),C區(qū),VL+VH功能區(qū):抗原結(jié)合部位,CH3功能區(qū):是Ig與其Fc受體結(jié)合的部位(固定細(xì)胞),CL和CH區(qū):具有同種異型抗體的遺傳標(biāo)記。,CH2區(qū):IgG的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)和通過(guò)胎盤(pán)的部位,功能區(qū)的作用,.,12,VL+VH功能區(qū):抗原結(jié)合部位,.,13,IgGCH3區(qū):可于單核-M細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上的IgG-Fc受體結(jié)合調(diào)理吞噬、ADCC。,.,14,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),三、免疫球蛋白的水解片段,.,15,胃蛋白酶-水解,裂解部位:鉸鏈區(qū)端,裂解片段F(ab)2+pFc,Fab結(jié)合價(jià):二價(jià),.,16,IgG水解,木瓜蛋白酶胃蛋白酶裂解部位鉸鏈區(qū)近N端鉸鏈區(qū)近C端裂解片段2Fab+FcF(ab)2+pFcFab結(jié)合價(jià)單價(jià)二價(jià)同種型抗原決定簇存在消失免疫動(dòng)物產(chǎn)生抗IgG不產(chǎn)生抗IgG超敏反應(yīng)的可能性大小,.,17,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),J鏈由漿細(xì)胞合成SC鏈由粘膜上皮細(xì)胞合成和分泌,四、J鏈和分泌片(SP),.,18,單體、二聚體、五聚體,單體結(jié)構(gòu),二聚體結(jié)構(gòu),五聚體結(jié)構(gòu),IgG、IgA、SIgAIgMIgD、IgE,分子式:H2L2(H2L2)2SCJ(H2L2)5J,.,19,目錄,.,20,免疫球蛋白的血清型,免疫球蛋白具有雙重特性,既可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合,又因其本身大分子蛋白質(zhì)的免疫原性可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。其免疫原性由其分子中所包含的抗原表位構(gòu)成,這些抗原表位呈3種不同的血清型,即同種型、同種異型和獨(dú)特型。,.,21,免疫球蛋白的血清型,一、同種型同種型(Isotype)指同一種屬所有個(gè)體免疫球蛋白分子共同具有的免疫原性,為種屬特異性標(biāo)志,位于免疫球蛋白的C區(qū)。如人類IgG都具有相同的抗原特異性結(jié)構(gòu),若以人IgG免疫羊,可獲得羊抗人IgG抗體。這種抗體能與所有人類lgG發(fā)生特異性結(jié)合,但不能結(jié)合其他物種的IgG。也可根據(jù)免疫球蛋白C區(qū)免疫原性的不同,將其分為若干類、亞類、型和亞型。,.,22,免疫球蛋白的血清型,二、同種異型同種異型(allotype)指同一種屬不同個(gè)體間同一類型免疫球蛋白分子所具有的不同的免疫原性,為個(gè)體性標(biāo)志,其抗原表位也存在于免疫球蛋白的C區(qū)。這種不同個(gè)體免疫球蛋白所存在的同種異型抗原往往表現(xiàn)為C區(qū)內(nèi)1個(gè)或數(shù)個(gè)氨基酸殘基的差異,可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志。,.,23,免疫球蛋白的血清型,三、獨(dú)特型獨(dú)特型(idiotype)指同一個(gè)體內(nèi)不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的免疫球蛋白其V區(qū)的免疫原性不同,是每個(gè)抗體分子的抗原特異性標(biāo)志,其抗原表位位于免疫球蛋白V區(qū)中的CDR區(qū)。獨(dú)特型在異種、同種異體及自身體內(nèi)都能誘導(dǎo)產(chǎn)生相應(yīng)抗體,稱為抗獨(dú)特型抗體(antiidiotypeantibody,Ald)。獨(dú)特型與抗獨(dú)特型抗體構(gòu)成機(jī)體重要的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。,.,24,目錄,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,3,.,25,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,一、特異性結(jié)合抗原二、激活補(bǔ)體三、與細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合(固定細(xì)胞)IgEFc受體(FcR):存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜上。IgGFc受體(FcR):存在于單核-吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞上。四、通過(guò)胎盤(pán)和粘膜,.,26,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,一、特異性結(jié)合抗原識(shí)別和特異性結(jié)合抗原是免疫球蛋白的主要功能,這種特異性結(jié)合是通過(guò)CDR區(qū)與抗原表位互補(bǔ)結(jié)合而形成的??贵w與抗原的結(jié)合是特異性、可逆性的結(jié)合??贵w結(jié)合抗原表位的個(gè)數(shù)稱為抗原結(jié)合價(jià)??贵w單體分子可結(jié)合2個(gè)抗原表位,為2價(jià);SlgA為4價(jià);五聚體lgM理論上為10價(jià),但由于立體空間位阻,一般只能結(jié)合5個(gè)抗原表位,故為5價(jià)??贵w與抗原結(jié)合可以中和毒素、阻斷病原體感染,但其本身并不能溶解或殺傷靶細(xì)胞,往往需要補(bǔ)體或吞噬細(xì)胞等參與來(lái)發(fā)揮免疫效應(yīng)。,.,27,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,二、激活補(bǔ)體lgM、IgG抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后,抗體的構(gòu)象改變使其CH2或CH3區(qū)的補(bǔ)體C1q結(jié)合位點(diǎn)暴露,從而導(dǎo)致補(bǔ)體經(jīng)典途徑激活。凝聚的gA1、lgG4和IgE可以通過(guò)旁路途徑活化補(bǔ)體。,.,28,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,三、結(jié)合Fc受體lgG、lgA和IgE可通過(guò)其Fc段與細(xì)胞表面的相應(yīng)Fc受體(FcR、FcR、FcR)結(jié)合,發(fā)揮免疫效應(yīng)。1.調(diào)理作用指抗體通過(guò)Fab段與細(xì)菌等顆粒性抗原結(jié)合,以Fc段結(jié)合巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞表面的FcR,從而促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)上述顆粒性抗原吞噬的作用。,.,29,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,三、結(jié)合Fc受體2.抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用:抗體的Fab段與靶細(xì)胞特異性結(jié)合后,其Fc段與殺傷細(xì)胞如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的Fc受體結(jié)合,介導(dǎo)殺傷細(xì)胞直接作用于靶細(xì)胞,簡(jiǎn)稱ADCC效應(yīng)。3.介導(dǎo)I型超敏反應(yīng):IgE為親細(xì)胞抗體,其Fc段可與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的FcR結(jié)合,使其致敏。致敏細(xì)胞通過(guò)其表面的lgE結(jié)合再次進(jìn)入機(jī)體的相同變應(yīng)原時(shí),可釋放生物活性介質(zhì),引起I型超敏反應(yīng)(詳見(jiàn)第十一章)。,.,30,免疫球蛋白的生物學(xué)功能,四、通過(guò)胎盤(pán)和黏膜IgG是人類唯一能夠從母體通過(guò)胎盤(pán)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)的抗體。IgG通過(guò)其Fc段選擇性地與胎盤(pán)微血管壁內(nèi)皮細(xì)胞表面受體可逆性結(jié)合,主動(dòng)穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血液循環(huán)。此外,SlgA可通過(guò)分泌片經(jīng)黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)入呼吸道及消化道發(fā)揮抗感染免疫作用。,.,31,目錄,各類免疫球蛋白的特性和作用,4,.,32,1、由淋巴結(jié)和脾臟的漿細(xì)胞產(chǎn)生。2、在血清中含量最高,占血清Ig總量的75-80%。3、是血液循環(huán)中主要的防御性抗體,能激活補(bǔ)體、中和病毒、中和毒素、調(diào)理吞噬。4、能通過(guò)胎盤(pán),對(duì)新生兒抗感染起重要作用。5、再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生IgG,為高親和力抗體。6、可與葡萄球菌蛋白A(SPA)結(jié)合,用于免疫診斷。,IgG,各類免疫球蛋白的特性和作用,.,33,各類免疫球蛋白的特性和作用,IgM,1、分子量最大,血清IgM為5聚體(巨球蛋白)2、由脾臟中的漿細(xì)胞產(chǎn)生,是個(gè)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)最早的抗體,胚胎晚期已能合成。如新生兒血清IgM含量增高,則表示宮內(nèi)感染。3、血清IgM:能激活補(bǔ)體,通過(guò)補(bǔ)體裂解產(chǎn)生C3b、C4b發(fā)揮調(diào)理吞噬作用??谷砀腥镜淖饔幂^強(qiáng)。4、在免疫應(yīng)答的早期發(fā)生,是重要的早期防御性抗體,對(duì)感染的早期診斷有意義。成人血清IgM含量增高,則表示有近期感染。5、B細(xì)胞膜表面IgM(mIgM)是B細(xì)胞識(shí)別抗原的受體(BCR),為單體IgM。只表達(dá)mIgM是未成熟B細(xì)胞的標(biāo)志。,.,34,各類免疫球蛋白的特性和作用,IgA與SIgA,血清IgA:由腸系膜淋巴結(jié)中的漿細(xì)胞產(chǎn)生存在于血清中,含量占血清Ig總量的10-20%。為單體。具抗菌、抗毒、抗病毒作用,對(duì)支原體和某些真菌也有作用。分泌性IgA(SIgA):由粘膜固有層的漿細(xì)胞產(chǎn)生,在漿細(xì)胞內(nèi)已有J鏈連結(jié)成二聚體,通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞時(shí)獲得分泌片.存在于外分泌液中,為二聚體。SIgA是重要的局部防御性抗體。,.,35,各類免疫球蛋白的特性和作用,IgD,1、單體結(jié)構(gòu),由扁桃腺、脾臟中的漿細(xì)胞產(chǎn)生。2、血清中含量甚低,只占血清Ig總量的0.2%。3、是成熟B細(xì)胞膜表面IgD分子(SmIgD)。4、血清IgD分子:功能未明確。,.,36,各類免疫球蛋白的特性和作用,IgE,1、由鼻咽部、扁排腺、支氣管、胃腸道粘膜固有層的淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生。2、在血清中含量最低,0.1-0.4g/ml3、為單體結(jié)構(gòu)。4、親細(xì)胞性:與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜上的FcR結(jié)合。5、介導(dǎo)型超敏反應(yīng)。,.,37,目錄,人工制備抗體,5,.,38,人工制備抗體,5,人工制備抗體是大量獲得抗體的有效途徑,在疾病的診斷、免疫防治及基礎(chǔ)研究中有廣泛的應(yīng)用。根據(jù)抗體制備的原理和方法,人工制備抗體可分為多克隆抗體、單克隆抗體和基因工程抗體。1.多克隆抗體用天然抗原免疫動(dòng)物后獲得的血清即為多克隆抗體。天然抗原分子往往含有多種抗原表位,可激活多個(gè)B淋巴細(xì)胞克隆,產(chǎn)生針對(duì)不同抗原表位的多種抗體。由多個(gè)B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的多種抗體的混合物即多克隆抗體(polyclonalantibody,pAb)。,.,39,人工制備抗體,5,2.單克隆抗體由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的、只識(shí)別單一抗原表位的高度特異性抗體稱為單克隆抗體(monoclonalantibody,mAb)。以免疫小鼠的B細(xì)胞與同系小鼠骨髓瘤細(xì)胞融合形成的雜交瘤(hybridoma)細(xì)胞,既有骨髓瘤細(xì)胞無(wú)限擴(kuò)增的特性,又繼承了B細(xì)胞合成特異性抗體的
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