精神分裂癥：發(fā)病機理與治療理念PPT課件

精神分裂癥-發(fā)病機理與治療理念,中南大學湘雅二醫(yī)院李樂華教授,對病因?qū)W艱難的探索,1、臨床治療的不滿意源于我們對精神分裂癥發(fā)病的本質(zhì)仍然沒有充分了解，精神分裂癥病因?qū)W的研究進展緩慢2、精神分裂癥病因和發(fā)病機制都還處于研究階段，沒有公認的一致結(jié)果,提綱,神經(jīng)生化病理假說遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā),多巴胺假說：第一版,1、20世紀50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下試驗發(fā)現(xiàn)抗精神分裂癥藥物可增強實驗動物的多巴胺分解代謝利血平可以抑制多巴胺的再攝取促進多巴胺生成的藥物如苯丙胺可起幻覺妄想，刻板行為等類精神分裂癥癥狀2、20世紀70年代形成第一版多巴胺假說：抗精神分裂癥藥物的臨床療效是通過對多巴胺受體抑制實現(xiàn)的,多巴胺假說第一版的缺陷,1、未區(qū)分精神分裂癥復(fù)雜癥狀的不同維度，如陽性癥狀、陰性癥狀，而將其混為一體。以多巴胺解釋陽性癥狀尚可奏效，然而對陰性癥狀的解釋就差強人意2、由于當時認識水平，更沒有考慮基因、神經(jīng)發(fā)育缺陷對疾病的影響3、缺乏活體影像學技術(shù)，無法驗證多巴胺理論在人體的真實表現(xiàn),多巴胺假說：第二版,20世紀90年代Davis發(fā)表重要文章，重建多巴胺假說最重要的創(chuàng)新：由單一的多巴胺亢進解釋精神分裂癥所有癥狀進展為不同部位多巴胺代謝解釋不同癥狀皮層下多巴胺亢進陽性癥狀額葉多巴胺減低陰性癥狀,多巴胺假說第二版的缺陷,1、該理論仍然主要來源于動物實驗，沒有觀察到人體額葉皮層多巴胺水平降低的直接證據(jù)2、皮層功能異常遠比簡單的高多巴胺水平、低多巴胺水平復(fù)雜3、多巴胺理論無法解釋精神分裂癥的前驅(qū)癥狀，無法解釋多巴胺能的異常是如何出現(xiàn)的,第二版后，新證據(jù)不斷涌現(xiàn),1991年以后，有超過6700篇關(guān)于多巴胺理論的新文獻報道影像學：PET等活體神經(jīng)化學影像證據(jù)治療藥物與神經(jīng)化學影像的改變遺傳學：迄今未發(fā)現(xiàn)某一特定基因與之相關(guān)許多基因的多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)神經(jīng)發(fā)育：對精神分裂癥發(fā)病前神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的研究額葉皮層結(jié)構(gòu)的改變與多巴胺功能異常有關(guān),多巴胺理論：第三版2009,1、最終共同通路概念：各種因素交互作用，最終引起多巴胺水平異常，導(dǎo)致發(fā)病，多巴胺是各種因素作用的最終通路2、多巴胺水平異常不再是受體異常所致，而是突觸前多巴胺調(diào)節(jié)功能的異常3、猜想多巴胺調(diào)節(jié)功能異常的機制可能是反饋的失衡，引起了精神分裂癥樣癥狀4、認為多巴胺理論主要是解釋精神癥狀，而不是精神分裂癥，后者尚需要其他理論解釋,多巴胺理論第三版的特點,1、結(jié)合了當前最新的研究成果，將環(huán)境因素、基因、壓力和創(chuàng)傷等囊括，最后共同作用于突觸前紋狀體多巴胺能神經(jīng)元2、強調(diào)5-HT等其他遞質(zhì)與多巴胺的相互作用3、再次強調(diào)精神分裂癥是一種復(fù)雜的多維度的疾病，希望以某一種理論完美解釋疾病全貌的想法是不切實際的,5-HT和DA平衡拮抗理論,1、前額葉皮層多巴胺系統(tǒng)的抑制解除可以改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知癥狀2、阻滯5-HT2A同樣可以改善陰性癥狀說明D2與5-HT受體可能存在相互作用3、5-HT能拮抗劑能解除多巴胺系統(tǒng)的受抑制狀態(tài)，從而緩解抗精神病藥誘導(dǎo)的EPS,多巴胺假說對復(fù)發(fā)機制的研究,1、高復(fù)發(fā)率是精神疾病負擔日益加重的主要原因之一，這也已成為全球公共衛(wèi)生難題2、在治療中的患者，為何會出現(xiàn)復(fù)發(fā)？新的多巴胺理論亦進行了解釋,多巴胺受體隨社會壓力增大而上調(diào),1、37例正常志愿者2、以精神心理和生活事件問卷(RLCQ)反映社會壓力3、可見多巴胺受體隨RLCQ評分增高而上調(diào)，5-HT受體隨評分增高而下調(diào),5-HT假說,5-HT假說5-HT激動劑（LSD）可引起幻覺非典型抗精神病藥物5-HT2A受體有很強的拮抗作用改善陰性癥狀5-HT2A受體與情感、行為控制及DA的調(diào)節(jié)有關(guān)5-HT2A受體拮抗劑可使A10DA神經(jīng)元放電減少，減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放,谷氨酸假說,谷氨酸假說認為谷氨酸功能不足谷氨酸受體拮抗劑PCP拮抗谷氨酸受體亞型NMDA受體可引起幻覺妄想、情感淡漠及退縮等癥狀DA與谷氨酸系統(tǒng)不平衡假說DA系統(tǒng)功能強于谷氨酸系統(tǒng)功能，丘腦信息過濾作用減少，導(dǎo)致陽性癥狀反之導(dǎo)致陰性癥狀,提綱,神經(jīng)生化病理假說遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā),遺傳學研究,1)80年代以來,分子遺傳學技術(shù)的進步為敏感基因定位提供了可能,但現(xiàn)已證實,尋找控制分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能.2)90年代以來,大樣本,多基因同步研究證實,分裂癥可能是一種多基因遺傳,由若干基因的疊加所致.3)特別是通過基因掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn),與分裂癥可能相關(guān)的陽性基因在2、4、5、6、8、10、22號染色體上.4)分裂癥已成為有代表性的多基因遺傳疾病.,遺傳學研究,實驗遺傳學研究（連鎖與關(guān)聯(lián)分析/基因組掃描）連鎖研究發(fā)現(xiàn)了基本涵蓋所有染色體的區(qū)域候選基因研究發(fā)現(xiàn)了包括COMT、DISC1、BDNF等數(shù)十個基因為易感基因,遺傳學研究,遺傳學研究,目前比較前沿的研究：1、表觀遺傳學研究2、全基因組掃描的關(guān)聯(lián)研究3、遺傳表型精細化（refine)4、遺傳內(nèi)表型（endophenotype),遺傳學研究,表觀遺傳學：不涉及遺傳物質(zhì)核苷酸序列的改變，但可以通過有絲分裂和減數(shù)分裂實現(xiàn)代間遺傳的生物現(xiàn)象。1、DNA甲基化2、組蛋白修飾3、MicorRNA,提綱,神經(jīng)生化病理假說遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā),“二次打擊假說”（Two-hitHypothesis),精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)胚胎期大腦發(fā)育異常（新皮質(zhì)形成期神經(jīng)細胞從大腦深部向皮層遷移過程中出現(xiàn)紊亂，神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的錯位，神經(jīng)元軸突和樹突移行異位）即刻效應(yīng)不明顯進入“相對靜止期”青春期或成年早期，外界不良刺激下（二次打擊學說）發(fā)病,臨床表現(xiàn)提示對精神分裂癥進程的最好解釋,1、從精神分裂癥癥狀變化來看，呈發(fā)作到緩解、緩解到發(fā)作的波動狀態(tài)，但多次復(fù)發(fā)后癥狀趨向于逐漸加重2、這與觀察到的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的進展性異常改變相吻合,影像學的研究：大腦灰質(zhì)進行性減少,動物試驗的證據(jù)：早期腦損傷造成成年后的精分癥狀,長期隨訪研究的證據(jù)：,“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”,30年的隨訪發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者在兒童時期智商即較正常兒童顯著降低童年時的具體表現(xiàn)還有注意力、記憶力下降以及反應(yīng)速度低,提綱,神經(jīng)生化病理假說遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的啟發(fā),精神分裂癥病因?qū)W進展對治療的需求,由谷氨酸系統(tǒng)功能異常增強假說這一理論得出幾個機制可以使谷氨酸能神經(jīng)元釋放谷