系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診治指南PPT課件

系統(tǒng)性紅斑狼瘡基于循證醫(yī)學(xué)的診治指南,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科鮑春德,基本概念,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。,“Lupuscandoeverything”,多器官受累+臨床表現(xiàn)變化多端SLE的異質(zhì)性缺乏診斷標(biāo)志物“金標(biāo)準(zhǔn)”,建立SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的目的,將SLE病人從正常人群中區(qū)分出來將SLE病人與罹患具有相似臨床表現(xiàn)的其它疾病的病人區(qū)別開來,Classificationcriteriahavebeendevelopedtoidentifyhomogeneouspatientpopulationsforepidemiologicalstudiesandclinicaltrials.-D.Symmons,如何制定分類標(biāo)準(zhǔn)？,專家病人和對照一系列的變量變量的權(quán)重敏感性和特異性,GoldStandard專家共識,分類標(biāo)準(zhǔn)的局限性,專家共識可能具有局限性、時代性早期病人、病情輕、穩(wěn)定期的病人難以識別種族和地域,分類標(biāo)準(zhǔn)=診斷標(biāo)準(zhǔn)？,ACR分類標(biāo)準(zhǔn)的缺陷,排除了早期或病情局限的患者對病情的嚴(yán)重程度沒有進(jìn)行評估約2/3的SLE患者符合ACR的標(biāo)準(zhǔn),“Inthemajorityofconditions,classificationcriteriashouldnotbeusedforthediagnosisoftheindividualpatient.”-D.Symmons,“Itisimportanttobearinmindthatalthoughthesecriteriawereestablishedforresearchpurposes,theyserveasareminderofthemostcommonfeaturesthatdistinguishSLEfromotherconnectivetissuediseases.”-S.Manzi,當(dāng)前SLE分類標(biāo)準(zhǔn)是SLE診斷的重要輔助工具，但更重要的目的是讓更多的其它專業(yè)的醫(yī)生警惕SLE疾??！,-M.Petri,自1948年以來已有20多種SLE分類標(biāo)準(zhǔn)相繼提出,ARA：1971年制定1982年修訂1997年修訂2009年修訂（SLICC）；中國：1982年提出，1987年修訂；日本：厚生省、大藤；英國醫(yī)學(xué)研究會標(biāo)準(zhǔn)；WHO分類標(biāo)準(zhǔn)；Dubois標(biāo)準(zhǔn)；Stevens標(biāo)準(zhǔn)；Ropes標(biāo)準(zhǔn)；,面部蝶形紅斑；盤狀紅斑；Raynaud現(xiàn)象；脫發(fā)；光敏感；口咽或鼻腔潰瘍；非畸形性關(guān)節(jié)炎；狼瘡細(xì)胞或抗非變性DNA抗體；,美國風(fēng)濕病學(xué)會（ARA）1971年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn),持續(xù)性梅毒生物學(xué)假陽性反應(yīng)；大量蛋白尿（每日排出大于3.5g）管型尿（任何管型）；胸膜炎或心包炎；發(fā)作性精神病或癲癇；溶血性貧血，或血小板減少（低于100109/L），或白細(xì)胞減少（兩次測得低于4109/L）。,美國風(fēng)濕病學(xué)會（ARA）1982年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn),82年修訂的主要內(nèi)容,去掉“脫發(fā)”和“Raynaud現(xiàn)象”一些新的檢測指標(biāo)如“ANA”、“抗dsDNA”、“抗Sm”對SLE具有更高的特異度和靈敏度被加入“關(guān)節(jié)炎”的定義,1997年ARA修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn),蝶形紅斑盤狀紅斑光敏感口腔潰瘍關(guān)節(jié)炎漿膜炎（胸膜炎或心包炎）腎病表現(xiàn)：尿蛋白超過0.5g/d或定性(+)以上或有細(xì)胞管型神經(jīng)病變：癲癇發(fā)作或精神癥狀（除外由藥物、代謝病引起）血液病變：溶貧、白細(xì)胞4000/l、淋巴細(xì)胞1500/l或血小板10000/l免疫學(xué)異常：抗dsDNA抗體（+），或抗Sm抗體(+)，或抗磷脂抗體(+)(包括抗心磷脂抗體、或狼瘡抗凝物，或持續(xù)至少6個月的梅毒血清假陽性反應(yīng)，三者中具備1項(xiàng))ANA陽性：除外藥物性狼瘡所致；,82、97年標(biāo)準(zhǔn)的局限性,包括4條皮膚病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：頰部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍非侵蝕性關(guān)節(jié)炎：需要影像學(xué)？（41%v83%）漿膜炎：腹膜炎？24h尿蛋白定量和管型：尿蛋白/肌酐，尿沉渣能否替代？腎活檢的重要性僅有精神病和癲癇：狼腦的19種表現(xiàn)？是否應(yīng)該納入低補(bǔ)體血癥？沒體現(xiàn)抗dsDNA檢測方法的差異白細(xì)胞降低和淋巴細(xì)胞降低無除外藥物影響,SLICC對美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的修訂（2009）,1.腎活檢證實(shí)為狼瘡腎炎且ANA+或抗dsDNA+2.滿足四條標(biāo)準(zhǔn)，包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和至少一條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn),“or”,Whenappliedtoourpatientscenarios,thisclassificationrulehadbettersensitivitythantheACR11(94%vs.86%),androughlyequalspecificity(92%vs.93%),andresultedinsignificantlyfewermisclassifications(p=.0082).,Petri,Michelle,SystemicLupusInternationalCollaboratingClinic(SLICC),SLICCRevisionoftheACRClassificationCriteriaforSLEabstract.-ArthritisRheum2009;60Suppl10:895,各種不同標(biāo)準(zhǔn)對SLE的靈敏度和特異度不僅與制定標(biāo)準(zhǔn)時所采用的設(shè)計方案和技術(shù)條件有關(guān)，而且與患者的種族和所處的地域密切相關(guān)。,ItisconceivablethatonesetofclassificationcriteriamightnotbesufficientinSLE,butthatsubsettingbyethnicityandgeographicareawouldbepreferable.-M.Petri,1982年中華醫(yī)學(xué)會制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn),臨床表現(xiàn)：1.蝶形或盤狀紅斑；2.無畸形的關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)疼；3.脫發(fā)；4.雷諾氏現(xiàn)象和(或)血管炎；5.口腔粘膜潰瘍；6.漿膜炎；7.光過敏；8.神經(jīng)精神癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血沉增快(魏氏法20mm/小時末)；2.白細(xì)胞降低(4,000/mm3)或血小板降低(80,000/mm3)和(或)溶血性貧血;3.蛋白尿(持續(xù)+或+以上者和(或)管型尿);4.高丙球蛋白血癥;5.狼瘡細(xì)胞陽性(每片至少2個或至少兩次陽性)。,符合以上臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查6項(xiàng)者,可確診。確診前應(yīng)注意排除其它結(jié)締組織病、藥物性狼瘡癥候群、結(jié)核病以及慢性活動性肝炎等。不足以上標(biāo)準(zhǔn)者為疑似病例。應(yīng)進(jìn)一步作以下實(shí)驗(yàn)室檢查，滿6項(xiàng)者可以確診。,1982年中華醫(yī)學(xué)會制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn),抗DNA抗體陽性（同位素標(biāo)記DNA放射免疫測定法、馬疫錐蟲涂片免疫熒光測定法）；低補(bǔ)體血癥和（或）循環(huán)免疫復(fù)合物測定陽性（如PEG沉淀法、冷球蛋白測定法、抗補(bǔ)體活性測定等物理及其它免疫化學(xué)、生物學(xué)方法）；狼瘡帶試驗(yàn)陽性；腎活檢陽性；Sm抗體陽性。,臨床表現(xiàn)不明顯但實(shí)驗(yàn)室檢查足以診斷SLE者，可暫稱為亞臨床型SLE。,1987年SLE分類標(biāo)準(zhǔn)修訂（上海）,臨床驗(yàn)證結(jié)果表明該標(biāo)準(zhǔn)對SLE的靈敏度達(dá)95.5，特異度達(dá)96.7，與ARA標(biāo)準(zhǔn)比無顯著差異；與前標(biāo)準(zhǔn)（1982年）比，在靈敏度上兩者相仿，特異度上則顯著高于前標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)一步的研究結(jié)果提示，82年標(biāo)準(zhǔn)對早期SLE的診斷優(yōu)于ARA標(biāo)準(zhǔn)，這可能與該標(biāo)準(zhǔn)較多的引入現(xiàn)代免疫學(xué)檢測指標(biāo)如補(bǔ)體C3和狼瘡帶試驗(yàn)等有關(guān)。,目前這些標(biāo)準(zhǔn)仍不利于鑒別或發(fā)現(xiàn)輕型SLE，也不能發(fā)現(xiàn)一些已出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，但未能滿足標(biāo)準(zhǔn)的患者。一些作者提議引用模糊術(shù)語，如“可疑SLE”、“狼瘡不全型”、“潛在性狼瘡”，或者“未分化結(jié)締組織病”等，用以描述具有一條或多條SLE特征，但不符合SLEARA分類標(biāo)準(zhǔn)的病人。,SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展前景,一些對SLE診斷特異性和敏感性更高的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和加入，如IFN指紋等。由“主觀”為主漸發(fā)展至“客觀”為主。SLE亞型標(biāo)準(zhǔn)可能產(chǎn)生，如遺傳-細(xì)胞因子-血清學(xué)-臨床的分類標(biāo)準(zhǔn)。有利對其本質(zhì)的深入認(rèn)識及提高診治水平。理想中的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)最終可能成為現(xiàn)實(shí)。,在臨床實(shí)踐中我們?nèi)绾卧\斷早期或不符合標(biāo)準(zhǔn)的SLE病人,ArbuckleMR,etal.DevelopmentofautoantibodiesBeforetheclinicalonsetofsystemiclupuserythematosus.NEnglJMed2003;349:1526-33.,SLE的進(jìn)程,自身抗體,癥狀,滿足標(biāo)準(zhǔn),SLE診斷個體化,1.分類標(biāo)準(zhǔn)不適合部分SLE個體的診斷2.強(qiáng)調(diào)“客觀”標(biāo)準(zhǔn)，如血清學(xué)標(biāo)志物、皮膚、腎活檢3.強(qiáng)調(diào)一些SLE“相對特異性”的臨床表現(xiàn)，如蝶形紅斑、盤狀紅斑、光過敏、關(guān)節(jié)滑膜炎、自身免疫性三系減低4.重視自身免疫病家族史5.重視治療史6.必要時給予一定時間隨訪,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療指南,中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2010,Genes,Environment,Pre-clinical,Clinical,Co-morbidities,Time,AutoantibodiesGeneral-specific,InflammationInvolvementoffirstorgans,FlaresInvolvementofadditionalorgansDamage(SLICC),InfectionsAtherosclerosisMalignancies,系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程,輕中度表現(xiàn),1.SLE診斷明確或高度懷疑2.病情輕度到中度活動3.呈非致命性4.SLE可累及的靶器官功能正?；蚍€(wěn)定，包括a.腎臟b.皮膚c.關(guān)節(jié)d.血液系統(tǒng)e.肺臟f.心臟g.消化系統(tǒng)h.中樞神經(jīng)系統(tǒng),重型SLE表現(xiàn)(1),心臟：冠狀動脈血管炎/或血管病、Libman-Sacks心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包填塞、惡性高血壓肺臟：肺動脈高壓、肺出血肺炎、肺梗塞、肺萎縮（Shrinkinglung）、肺間質(zhì)纖維化血液系統(tǒng)：溶貧、粒細(xì)胞減少(1,000/mm3)血小板減少(50,000/mm3)、血栓性血小板減少性紫癜、血栓形成（靜脈/或動脈）,重型SLE表現(xiàn)(2),腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解、急進(jìn)性腎小球腎炎、腎病綜合征消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎、胰腺炎神經(jīng)系統(tǒng)：抽搐、急性意識障礙、昏迷、腦卒中、橫貫性脊髓炎、單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、精神性發(fā)作、脫髓鞘綜合征皮膚：血管炎、彌漫性嚴(yán)重的皮損，潰瘍，大泡肌肉：肌炎全身：高熱(非感染性，有衰竭表現(xiàn)）,狼瘡危象,指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進(jìn)性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重心臟損害、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎、嚴(yán)重的血管炎等。,輕中型SLE的治療1.病人宣教a.正確認(rèn)識疾病b.避免過多的紫外光暴露c.避免過度疲勞d.自我認(rèn)識疾病活動的征象e.配合治療，遵從醫(yī)囑，定期隨診f.當(dāng)自覺病情開始有活動跡象時，及時休息2.必要時用NSAIDs3.局部用激素治療皮疹(注意：臉部盡量避免使用強(qiáng)效激素類外用藥，一旦使用，不應(yīng)超過數(shù)天）4.防紫外線用品(最小日光保護(hù)指數(shù)15)5.抗瘧藥治療(氯喹0.25qd5d/wk，或羥氯喹0.2-0.4mg/d)(注意：用藥超過6個月者，應(yīng)至少每年查眼底）6.小劑量激素治療(潑尼松30mg/d),重型SLE的治療,治療包括：誘導(dǎo)緩解和維持治療。誘導(dǎo)緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解（包括血清學(xué)指標(biāo)、癥狀和受損器官的功能恢復(fù)），但應(yīng)注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多數(shù)病人的誘導(dǎo)緩解期需要超過半年至1年才能達(dá)到緩解，不可急于求成。,SLE合并重要臟器累及的治療,狼瘡腎炎合并血小板減少肺動脈高壓神經(jīng)精神狼瘡,狼瘡腎炎,狼瘡性腎炎,屬于SLE的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)常于病初5年內(nèi)發(fā)生在5-25%的患者中為最初臨床表現(xiàn)文獻(xiàn)記載的患病率為30-50%如果所有SLE患者均進(jìn)行腎穿刺，則有超過95%的患者呈現(xiàn)組織病理學(xué)變化,腎穿刺,為何要進(jìn)行腎穿刺?,光學(xué)顯微鏡檢查形態(tài)學(xué)細(xì)胞增殖血管壞死/新月體,2.免疫熒光Ig(IgG,IgMIgA)沉積補(bǔ)體(C3,C1q)沉積沉積于何處?何種沉積?,3.電子顯微鏡免疫沉積物的定位基底膜足細(xì)胞,狼瘡性腎炎的三種治療方案,NIH方案環(huán)磷酰胺(Cyc)i.v.0,5-1g/m2,每月1次,x6隨后每3個月重復(fù)1次，共2年強(qiáng)的松龍0.5mg/kg,逐漸減量歐洲方案(Houssiauetal.2002151-79),NewclassificationI-VI,Weeningetal.JAmSocNephrol1524-50,2004,LN治療,1980年代引入了CTX沖擊療法，至今激素CTX仍是WHOIV型LN的標(biāo)準(zhǔn)治療。形成共識：治療慢性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎，可以分為誘導(dǎo)（induction）階段和維持（maintenance）階段。2000年代以后在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的治療規(guī)范化，和治療方案的推陳出新，激素CTX誘導(dǎo)緩解后，不同維持治療方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序貫治療研究等,狼瘡性腎炎的治療(2),狼瘡性腎炎的三種治療方案,NIH方案環(huán)磷酰胺(Cyc)i.v.0,5-1g/m2,每月1次,x6隨后每3個月重復(fù)1次，共2年強(qiáng)的松龍0.5mg/kg,逐漸減量歐洲方案(Houssiauetal.2002&2010)Cyc500mgi.v./2周x6隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共2,5年甲基強(qiáng)的松龍750mgi.v.x3強(qiáng)的松龍0.5mg/kg,逐漸減量霉酚酸酯(MMF)(Chan,Ginzler,Appel)MMF1-3g/天強(qiáng)的松龍,逐漸減量,各種治療方案帶來的啟示,歐洲方案和NIH方案的10年隨訪結(jié)果比較就肌酐濃度升高1倍或終末期腎病(ESRD)而言，兩種方案并無差異早期良效對于長期預(yù)后至關(guān)重要MMF方案和NIH方案的5年隨訪結(jié)果比較ESRD的發(fā)生率越低,感染的發(fā)生率也越低就肌酐濃度升高1倍和無復(fù)發(fā)生存而言，兩種方案并無差異前者在非裔美國患者中療效更佳,狼瘡性腎炎接受不同劑量CTX治療十年隨訪,HoussiauFAetalAnnualRheumDis.2009.,狼瘡性腎炎的治療(4),EULARrecommendationsforthemanagementofSystemicLupusEr