抗癲癇藥抗驚厥藥.ppt

第16章抗癲癇藥及抗驚厥藥Antiepilepticandanticonvulsivedrugs,第一節(jié)癲癇和抗癲癇藥,一、癲癇（epilepsy）是一類(lèi)慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作的大腦機(jī)能失調(diào)。特征發(fā)作時(shí)大腦局部病灶神經(jīng)元突發(fā)異常高頻放電并向周?chē)M織擴(kuò)散，使大腦功能短暫失調(diào)。,表現(xiàn)突然發(fā)作性的，短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能異常，可伴有腦電圖改變,發(fā)病率約占人群的5%，以強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）最為常見(jiàn)。分型局限性發(fā)作和全身性發(fā)作,大腦局部異常放電擴(kuò)散至大腦半球某個(gè)部位，只表現(xiàn)為大腦局部的功能紊亂。,放電涉及全腦，意識(shí)喪失。,（一）局限性發(fā)作（Partial，占60%）,1.單純性局限性發(fā)作：局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)異常，患者意識(shí)清楚，持續(xù)20-60s.,2.局限性發(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直性發(fā)作：意識(shí)喪失，肌肉強(qiáng)直后轉(zhuǎn)入收縮-松弛（陣攣性狀態(tài)）可持續(xù)1-2min。3.復(fù)合局限性發(fā)作（顳葉性、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）沖動(dòng)性神經(jīng)異常，無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)，如唇抽動(dòng)，搖頭等，病灶在顳葉和額葉，持續(xù)30s-2min。,（二）全身性發(fā)作（Generalized）,1.小發(fā)作（失神發(fā)作）：多見(jiàn)于兒童，短暫意識(shí)喪失，持續(xù)30s內(nèi)。腦電圖特征：高幅左右對(duì)稱(chēng)的同步化棘波。2.肌陣攣性發(fā)作：可分為嬰兒、兒童和青春期3型，部分肌群發(fā)生短暫的休克樣抽動(dòng)（約1s）。腦電圖特征：短暫暴發(fā)性多棘波。,3.大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作）：意識(shí)喪失，抽搐，中樞抑制，持續(xù)數(shù)分鐘。腦電圖特征：高幅棘慢波或棘波。,4.癲癇持續(xù)狀態(tài)：反復(fù)抽搐，持續(xù)昏迷，不及時(shí)解救會(huì)危及生命。二、癲癇發(fā)病原因全身發(fā)作：主要與遺傳因素有關(guān)。局限性發(fā)作：與遺傳和其它因素有關(guān)，形成異常興奮環(huán)路。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常和微環(huán)境變化等也可造成局限性癲癇發(fā)作。,如感染、發(fā)育異常、腫瘤、外傷、中風(fēng)等損傷大腦皮層病灶,四、治療策略,1、抑制癲癇灶突發(fā)的異常的放電2、阻止異常放電往皮層周?chē)鷶U(kuò)散藥物治療目的：減少或防止發(fā)作。,病灶,藥物,1.作用于離子通道：限制通過(guò)激動(dòng)電壓依賴(lài)性Na+通道而產(chǎn)生的持久反復(fù)的神經(jīng)元興奮，如苯妥英鈉；抑制電壓依賴(lài)性的T型Ca2+通道，如氟桂利嗪。2.增強(qiáng)腦GABA介導(dǎo)的抑制作用，如苯巴比妥及苯二氮卓類(lèi)。,五、抗癲癇藥物作用的方式,苯妥英鈉phenytoinsodium,苯妥英鈉,生物轉(zhuǎn)化個(gè)體差異大,羥基苯基,排泄,游離型藥物10g/ml,零,60h,苯妥英鈉PhenytoinSodium,【藥理作用與應(yīng)用】1.抗癲癇：是治療大發(fā)作、局限性發(fā)作的首選藥；對(duì)小發(fā)作無(wú)效。起效慢（連用610天才達(dá)有效血濃度），可先用作用較快的苯巴比妥類(lèi)藥物控制發(fā)作。,苯妥英鈉抗癲癇機(jī)制,與抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)有關(guān)（PTP)。膜穩(wěn)定作用阻斷Na+、Ca2+通道抑制Na+、Ca2+內(nèi)流穩(wěn)定膜電位阻止癲癇病灶異常放電向周?chē)臄U(kuò)散抗癲癇發(fā)作抑制鈣調(diào)素激酶活性，影響突觸傳遞功能，使鈣離子依賴(lài)性釋放過(guò)程減弱，減少谷氨酸的釋放；抑制突觸后膜磷酸化，可減弱遞質(zhì)與受體結(jié)合后引起的去極化。,苯妥英鈉PhenytoinSodium,抑制感覺(jué)通路神經(jīng)元在輕微刺激下產(chǎn)生的高頻放電所致疼痛如三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛等3.抗心律失常主要通過(guò)阻滯Na+通道所引起,2.治療外周神經(jīng)痛,【藥理作用與應(yīng)用】,苯妥英鈉,【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：易飯后服用;iv.可引起靜脈炎。2.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)：iv.過(guò)量可引起心律失常、BP下降；口服過(guò)量影響小腦前庭功能。,治療量10g/ml中毒量20g/ml,苯妥英鈉phenytoinsodium,3.慢性毒性反應(yīng)：（1）20%患者出現(xiàn)牙齦增生多見(jiàn)于青少年，與刺激膠原組織增生有關(guān)，停藥36月自行恢復(fù)。（2）30%患者發(fā)生外周神經(jīng)炎。（3）誘導(dǎo)肝藥酶加速維生素D代謝，出現(xiàn)低鈣血癥、軟骨癥和佝僂病。（4）久服可導(dǎo)致葉酸吸收及代謝障礙，本藥還抑制二氫葉酸還原酶，可導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血。,甲酰四氫葉酸可治療,維生素D缺乏性佝僂病枕禿,牙齦增生,維生素D缺乏性佝僂病胸骨下陷及肋緣外翻,苯妥英鈉phenytoinsodium,4.過(guò)敏反應(yīng)：皮膚搔癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障和肝壞死等。5.致畸反應(yīng)：小頭、智能障礙、斜視、眼距過(guò)寬、腭裂等，被稱(chēng)為胎兒妥因綜合征。6.偶見(jiàn)男性乳房增大、女性多毛癥等。久用驟?？墒拱d癇加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。,【苯妥英鈉藥物相互作用】,苯妥英鈉,肝藥酶抑制劑：異煙肼、氯霉素,肝藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、乙醇、卡馬西平,肝藥酶誘導(dǎo)劑,加速多種藥物的代謝：皮質(zhì)激素、左旋多巴、奎尼丁、口服抗凝藥、避孕藥等。,經(jīng)肝藥酶代謝,保泰松、磺胺類(lèi)、水楊酸類(lèi)苯二氮卓類(lèi)口服抗凝血藥,卡馬西平（Carbamazepine）,【作用及應(yīng)用】1.抗癲癇：?jiǎn)渭兙窒扌园l(fā)作、大發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、（首選）；小發(fā)作（效果差）。機(jī)制與苯妥英鈉相似。2.抗神經(jīng)痛：療效優(yōu)于苯妥英鈉。3.治療尿崩癥，也可用于抑郁癥和躁狂癥的治療?！静涣挤磻?yīng)】1.常見(jiàn)：眩暈、視力模糊、惡心嘔吐、手指震顫、水鈉潴留等。2.少見(jiàn)而嚴(yán)重：骨髓抑制、肝損害。,苯巴比妥（phenobarbital）,作用和機(jī)制：提高病灶周?chē)＝M織的興奮閾值，抑制病灶的異常放電；抑制異常放電的擴(kuò)散。,1.與突觸后膜上的GABA受體結(jié)合，增加GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，膜超極化，膜興奮性。2.阻斷突觸前膜Ca2+攝取,興奮性遞質(zhì)的釋放。3.較高濃度阻斷Na+、Ca2+(L、N)通道。,苯巴比妥,應(yīng)用：1.廣譜，主要用于治療大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)部分性發(fā)作也有效。2.中樞抑制作用明顯，不作首選藥。,地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。靜脈注射見(jiàn)效快，但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（lmg分）。硝西泮對(duì)肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。氯硝西泮對(duì)各型癲癇都有效，尤以對(duì)失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳，吸收慢，不可im.。,苯二氮卓類(lèi),乙琥胺（ethosuximide）1.療效不及氯硝西泮，但副作用小，為防治小發(fā)作的首選藥；也可對(duì)抗戊四氮引起的陣攣性驚厥。機(jī)制：選擇性抑制丘腦細(xì)胞T型Ca2+通道。2.不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，CNS癥狀。偶見(jiàn)骨髓抑制，應(yīng)定期查血象。,抗癲癇藥物應(yīng)用原則,1.據(jù)發(fā)作類(lèi)型選藥,大-苯妥英納；小-乙琥胺,運(yùn)動(dòng)卡馬西平；持續(xù)-iv安定,2.劑量：初期：一種藥.控制癥狀：維持量,必須換藥時(shí)-過(guò)渡法,療程：完全不發(fā)作2-3年后再于0.5-1年內(nèi)漸停,3.隨訪，長(zhǎng)期用藥時(shí)定期檢查：血象、肝功等。,第二節(jié)抗驚厥藥AnticonvulsantDrugs,驚厥（eclampsia）：各種原因引起的中樞神經(jīng)過(guò)度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。臨床常用藥物：硫酸鎂（magnesiumsulfate）、苯巴比妥地西泮、水合氯醛,1.口服：瀉下、利膽作用,2.外用熱敷：消炎去腫,3.注射：中樞抑制和抗驚厥作用肌松和降壓作用,緩解子癇、破傷風(fēng)等驚厥也常用與高血壓危象。,Mg2+特異地競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca2+作用,硫酸鎂,安全范圍窄，過(guò)量呼吸抑制、血壓驟降、心臟驟停