FDA警告信案例分析

FDA預(yù)警書信案例分析常州凱普生化有限公司摘要本文參考分析了2008年初以來美國FDA報道的300多名美國消費者致“肝素鈉不良反應(yīng)事件”的調(diào)查和FDA在常州凱普生化工業(yè)有限公司現(xiàn)場檢測后在FDA主頁上發(fā)表的缺陷信任和警告信的重要內(nèi)容。 其目的是讓更多人了解檢察官在FDA現(xiàn)場檢查期間關(guān)注的控制點和控制所需的程度，增加面對FDA的中國API制造商控制后面臨的壓力?！案嗡剽c不良反應(yīng)事件”是美國藥監(jiān)局發(fā)布的新聞，從2007年12月中旬到2008年1月，美國百特公司約有350人使用該公司生產(chǎn)的肝素鈉后發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)，其中4人已經(jīng)死亡據(jù)外電報道，美國FDA經(jīng)過調(diào)查，證實百特公司生產(chǎn)的問題肝素鈉的有效成分來自中國江蘇省常州凱普生化有限公司。 由于人為錯誤和信息技術(shù)系統(tǒng)缺陷等原因，美國FDA在事件發(fā)生前從未進行過正常審查。2008年2月11日，美國FDA向中國SFDA通報美國使用肝素鈉集中發(fā)生副作用事件的消息，SFDA非常重視，與商務(wù)部、農(nóng)業(yè)部、海關(guān)總署、工商總局、質(zhì)檢總局成立部門級協(xié)調(diào)工作組，共同調(diào)查相關(guān)企業(yè)，并行檢查藥品美國FDA已派出兩名檢查員于2月20日抵達常州，對常州凱普公司進行為期5天的現(xiàn)場檢查。 SFDA派出了觀察員，協(xié)助美方檢查。FDA缺陷信于2月26日發(fā)表了483表。 1、肝素鈉USP工藝的重要工藝步驟尚未建立，特定的合適步驟均未報告，可有效去除雜質(zhì)如蛋白、核苷、病毒、內(nèi)毒素、細菌和重金屬。 也不能提供年度檢查報告。 肝素鈉USP工藝驗證報告書中確定的生產(chǎn)規(guī)模的增大和參數(shù)的變更等，不能證明是為了除去某種原料殘留的改善。 2 .肝素鈉USP產(chǎn)品未建立雜質(zhì)概況，穩(wěn)定性方案試驗未評價降解產(chǎn)物。 3 .生產(chǎn)指令不包括操作指南的描述，不包括實際的手動設(shè)定溫度和時間，操作者沒有記錄計算中使用的測量水平等觀察報告，因此肝素鈉USP工藝的生產(chǎn)指令不完善。 4 .對用于氮檢測、蛋白質(zhì)和總微生物數(shù)量等肝素鈉USP和肝素鈉粗品檢測的USP檢測方法進行確認試驗，證明在實際使用條件下這些方法是合適的。 另外，日常的*殘留數(shù)的放射性檢查不足。 5、失敗批次的OOT (偏離正常趨勢)調(diào)查分析已得到完全認可，但無法確定問題的原因。 例如，對在氮檢查中不合格的某批成品進行了再加工，但沒有發(fā)現(xiàn)更深層次的氮檢查結(jié)果偏差調(diào)查(OOS )的結(jié)果。 雖然實施了一部分批量OOT的調(diào)查，但是不知道原因是檢查項目的不合格。 6，06年8月購買的某廠商生產(chǎn)的含有現(xiàn)場無法生產(chǎn)的材料的原料所生產(chǎn)的肝素鈉USP產(chǎn)品，銷往美國。 此外，截至06年3月的原料中沒有供應(yīng)商的記錄。 7、為了最后一步的某個大的，并且標示為“清潔”的反應(yīng)罐的內(nèi)面非常粗糙，內(nèi)面附著了未知的材料，手柄里含有液體，手柄站立時這些液體流入反應(yīng)罐的底部。 也沒有書面程序指示此反應(yīng)罐為特定的工藝步驟。 反應(yīng)罐的外表面沒有復(fù)選標記和容量標記的數(shù)據(jù)，沒有驗證清洗方法。 值得注意的是，設(shè)備的清潔標簽是用紙制成的，復(fù)印后粘貼在各設(shè)備上，在技術(shù)室內(nèi)的環(huán)境下不能防水。 由于原料樣品在各容器之間的轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)加工部門沒有記錄退回材料的情況和數(shù)量等，因此原料庫存記錄不完整。 沒有記錄需要冷藏的物料、庫存數(shù)量、保存條件和退貨日期。 9、生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的三廢材料裝載后通過門運輸，但由于材料流沒有書面程序，生產(chǎn)區(qū)域的材料流不夠充分。 產(chǎn)于10，07年5月25日，此后一直放肝素鈉USP產(chǎn)品箔外袋，無標簽。 11、無報告無數(shù)據(jù)，肝素鈉USP批量包裝袋浸出物評價。常州凱普分別于2008年3月17日和4月15日對FDA缺陷的信作了書面答復(fù)。FDA審查了常州凱普3月17日和4月15日對FDA缺陷的信件整理回答，認為該公司的回答不能完全說明部分缺陷，其中列舉的第1、2、4、6條和7條缺陷的回答不被認可，4月21日在FDA官方網(wǎng)站上發(fā)表。 原文具體如下1 .生產(chǎn)肝素鈉USP標準原料藥的工藝不能保證能有效除去雜質(zhì)。 在檢驗期間，該工廠未能充分評估清除雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝步驟的有效性，發(fā)現(xiàn)沒有明確定義或控制關(guān)鍵工藝參數(shù)(缺陷1 )。 檢查發(fā)現(xiàn)完成的肝素鈉沒有制作雜質(zhì)分布圖(缺陷2 )。 制造商483的回答在02年和04年分別進行了過程驗證，但過程是否具備持續(xù)、穩(wěn)定地除去雜質(zhì)的能力還不確定。 這個工廠翻修后也無限制生產(chǎn)雜質(zhì)。 雜質(zhì)控制是非常重要的。 同時，該廠承認對重要工藝參數(shù)的控制不足。 FDA向該廠提供數(shù)據(jù)，證明過程是否持續(xù)、有穩(wěn)定地除去雜質(zhì)的能力。 證明進程對控制進程和監(jiān)控進程的可靠性。 對于缺陷2，F(xiàn)DA認為應(yīng)該在成品上確立雜質(zhì)的標準，進行充分的控制，這是API制造商的責(zé)任。 這方面常州凱普失敗了。 2、評價豬肝素粗品供應(yīng)商和粗品本身的質(zhì)量，常州凱普不能確保這些材料是否適合使用(缺陷6 )。 在檢驗期間，該工廠發(fā)現(xiàn)許多不合格工廠/賣主的材料購入API的生產(chǎn)，483次回答也承認了這一點，這些材料生產(chǎn)的API最終銷往美國。 FDA認為這是一個非常嚴重的問題，F(xiàn)DA認為接受的材料合適，使用前質(zhì)量是API制造商的責(zé)任。 3、肝素鈉USP標準的檢測方法在實際使用條件下的適應(yīng)性尚未得到確認(缺陷4 )。在483次回答中，該廠不提供例如蛋白質(zhì)檢測方法的適應(yīng)性、精度和檢測限度。 USP法蛋白法在過程中的檢測適應(yīng)性還沒有建立。 FDA認為包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的一些方法仍有爭議。 希望FDA能夠向該工廠提供證明正式藥典方法在實際使用的條件下適用的數(shù)據(jù)。 4 .生產(chǎn)USP標準肝素鈉的設(shè)備不符合預(yù)期功能(缺陷7 )。 在檢查中發(fā)現(xiàn)的標記為“清潔”的反應(yīng)罐的內(nèi)表面非常粗糙，內(nèi)表面附著有未知材料。 同時，還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)罐外附著了帶有計量標記的膠帶/繩子(等)。 另外，這些反應(yīng)罐的清洗方法還沒有得到確認。 FDA應(yīng)該起草清潔設(shè)備的書面手續(xù)，具體詳細，具有指導(dǎo)操作者的作用，同時定義和評價清潔手續(xù)的允許限度。 該工廠483回答更新有該問題的反應(yīng)罐，進行清洗驗證。 FDA認為這還不夠，希望能夠提供更多的數(shù)據(jù)。以上列舉的是該廠整個質(zhì)量體系中明顯的缺陷。 有效的質(zhì)量體系應(yīng)確保公司生產(chǎn)操作適當，API符合其性質(zhì)、質(zhì)量和純度標準。 必須建立能夠獨立生產(chǎn)，履行質(zhì)量保障和質(zhì)量管理職責(zé)的質(zhì)量部門。 如果這個工廠想把產(chǎn)品出口到美國的話，應(yīng)該負責(zé)滿足美國的標準和現(xiàn)行的GMP。 常州凱普生物化學(xué)有限公司生產(chǎn)的方法和控制不符合當前的GMP要求。 將來，該工廠的“長虹西路3號”工廠生產(chǎn)的API將被拒絕進入美國。思考：常州凱普從2004年開始向美國出口API，F(xiàn)DA在該工廠生產(chǎn)的肝素鈉上市前沒有對該工廠進行現(xiàn)場檢查。 不能說是FDA的失誤和漏洞。 同時，化工廠也沒有受到中國相關(guān)藥政法規(guī)的監(jiān)督和控制。 這些是這次事故中比較特殊的情況?？紤]到483表和警告信件缺陷的普遍存在性，該案例具有實際參考意義。 希望讀者能夠理解GMP管理體系中尚需加強和完善的方面，在未來激烈競爭中面臨更加嚴峻的考驗。FDA介紹常州凱普公司肝素鈉原料藥的GMP檢測工藝背景資料據(jù)媒體報道，2008年2月上旬，美國的4名患者在使用美國百特醫(yī)療公司(以下稱“美國百特”)產(chǎn)生的抗凝血劑肝素鈉(Heparin )后死亡，300多人引起過敏反應(yīng)和其他副作用。 患者死亡和過敏事件的根本原因還不清楚。 但這篇報道提到中國常州某公司是美國百特供應(yīng)商之一。美國FDA月14日宣布，目前還沒有對生產(chǎn)肝素鈉有效成分的中國供應(yīng)商進行調(diào)查，預(yù)計盡快開始調(diào)查。美方已派調(diào)查隊前往中國進行有關(guān)事項調(diào)查。第一天下午的調(diào)查l首先調(diào)查和理解常州凱普公司的基本情況。l精品肝素鈉什么時候開始生產(chǎn)？l原料供應(yīng)商是誰？l檢查購買的粗品肝素鈉嗎？l要做什么樣的檢查？l檢定的標準是什么？l精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程如何？l產(chǎn)品有病毒檢查嗎？l精品肝素鈉中含有哪些雜質(zhì)？l你們在同一個工廠生產(chǎn)其他產(chǎn)品嗎？是否共享l設(shè)備？l檢查倉庫、生產(chǎn)現(xiàn)場l向倉庫保管員詳細詢問了材料的購買方法、包裝l倉庫的檢查記錄？l隨機抽取若干批號的原料和成品核對庫存量復(fù)制2004年以來倉庫所有物料入庫檢驗記錄回到l會議室詳細詢問了PCR試驗的情況l什么時候開始做？l為什么？l檢查的結(jié)果如何？l吸收度260和280nm的雜質(zhì)是什么l最后，將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的GMP問題反饋給公司。第二天l和凱普公司王總研究了肝素鈉粗品的可能性。 比如牛肺、羊腸的情況，你用過豬嗎？l日普公司收購粗品的來源是？l各加工點的名稱和地址是？l生產(chǎn)的精品肝素鈉有退貨還是有索賠？l吸收度260和280nm的雜質(zhì)是什么l進行過雜質(zhì)分析嗎？l -肝素鈉的可能降解成分是？l生產(chǎn)流程有沒有改變？l檢查方法沒有變更嗎？l你添加過新設(shè)備嗎？l你什么時候知道美國發(fā)生肝素鈉副作用的？l你怎么知道的？l你做過一些調(diào)查嗎？l并到化驗室重點看資料室，要求提供2007年全年的穩(wěn)定性和偏差數(shù)據(jù)。 看樣品柜，從樣品中提取批號25個樣品。l豬藍耳病怎么樣了？l在中國發(fā)生的地區(qū)是？l什么時候發(fā)生？l天普公司和瑞華公司從疫區(qū)購買過粗品嗎？l開始批量生產(chǎn)記錄的檢查。l最后，將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的GMP問題反饋給公司。第三天l和cype公司探討了雜質(zhì)分析(impurity profile )、重金屬嗎？ 蛋白？ 核苷酸(nucleotide )？l是在原料中還是在加工中帶進來的？l用什么塑料袋包裝粗品肝素鈉？l和美國SPL公司一樣嗎？l仔細檢查了粗品肝素鈉的供應(yīng)商審計資料。詳細詢問了l粗品肝素鈉的生產(chǎn)工藝。l審計失敗的積分的名稱、地址和原因是什么？從l批號來看，天普公司有一些返工產(chǎn)品，是怎么返工的？要求l公司提供銷售給美國的粗品、精品肝素鈉的信息(批號、數(shù)量、日期等) 4年。l最后，將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的GMP問題反饋給公司。第四天l還建議凱普公司提取樣品三次l檢查組今天還檢查了2004年以來的物料供應(yīng)商和物料變化記錄你從l日平時沒有被審計過的供應(yīng)商那里購買過粗品嗎？對粗品加工點供應(yīng)商的審計標準和問卷是什么？l溶解罐、沉淀罐的材質(zhì)是什么？l冷凍干燥機進行過清潔驗證嗎？l其清潔方法、取樣方法、檢查方法？l精品肝素鈉直接接觸的塑料薄膜袋，有沒有經(jīng)過瀝青(leachable )試驗？你退過l粗品肝素鈉嗎？l粗品和成品是如何取樣的？詳細詢問了l精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程。l下午繼續(xù)分記錄核對或查看驗證資料。第五天要求l凱普公司提交全樣品28批產(chǎn)品原料采購的檢驗報告和天普的檢驗報告。l又檢查收集資料。l下午1點，老外要求凱普公司人員回避，開始研究483表中的缺陷項目。 下午5點左右結(jié)束，開始印刷483桌。約5點半左右，F(xiàn)DA的官員開始和KIP公司交流483表中的缺陷項目，共計11件，KIP公司的國王針對每個缺陷項目討論了其整備計劃。 最后，F(xiàn)DA官員認為常州凱普公司尚未完全掌握精品肝素鈉的純化生產(chǎn)工藝，未能分析和清除雜質(zhì)的驗證數(shù)據(jù)，在重要的三步病毒滅活工藝中尚未發(fā)現(xiàn)驗證材料。 凱普公司就此作了解釋，并表示將與美國SPL公司一起盡快修正上述缺陷項目。第六天l老外到天普公司，表示他們在天普公司待兩天l檢查組詳細了解天普公司的基本情況，如公司的設(shè)立時間、組織、組織圖、股東與股份的比率、與常州SPL的關(guān)系、人數(shù)、共享哪些產(chǎn)品、年銷售額、工作時間等。 要求公司提供20062007年腸黏膜粗品加工廠清單及粗品加工流程圖。l檢查組接著對照粗品加工工藝流程圖，詳細詢問了生產(chǎn)工藝。l每批粗品的生產(chǎn)周期是多少？l年產(chǎn)批量？l批的重量是多少？l批收率？l酸堿調(diào)節(jié)和酒精沉淀去除了什么？l粗品最近被樹脂包裹著嗎？l購買粗品前有標準，檢查過了嗎？l加工后的粗品有標準檢查嗎？從l常州凱普購買的精品肝素鈉有標準、檢查嗎？生產(chǎn)l -肝素鈉的現(xiàn)場是專用的嗎？l你們共享哪些設(shè)施？l你在做穩(wěn)定性實驗嗎？l如何處理不符合客房要求的產(chǎn)品？l重做嗎？有多少次l？l是哪一批？l檢查組現(xiàn)場看到了倉庫、粗品生產(chǎn)現(xiàn)場。 在倉庫里，天普公司對包裝粗品肝素鈉的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感興趣，無視企業(yè)的反對，試圖拍下塑料薄膜袋的照片，復(fù)印塑料薄膜袋的保管卡帶走。l下午，檢查組就06年和07年批量生產(chǎn)記錄，根據(jù)粗品肝素鈉批量生產(chǎn)記錄檢查原料腸粘膜的來源。l是從cype監(jiān)查通過的腸粘膜粗品加工