抗腫瘤藥物進(jìn)展.ppt

1、抗腫瘤藥物研究進(jìn)展,一、可怕的腫瘤,各類腫瘤疾病導(dǎo)致的死亡是是僅次于心血管疾病的第 2大死因。 據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，20 世紀(jì) 90 年代我國(guó)腫瘤發(fā)病率已上升為 127例/10 萬(wàn)人。 全世界60 億人口中, 每年約新增800 萬(wàn)癌癥患者, 600 多萬(wàn)人死于癌癥, 幾乎每6 秒鐘就有一名癌癥患者死亡。,腫瘤的發(fā)生發(fā)展,腫瘤的治療方法,手術(shù) 放射 藥物 但是很大程度 上仍以化學(xué)治療為主 抗腫瘤藥的兩大障礙選擇性不強(qiáng),毒性大和耐藥性,研究抗癌藥物的必要,*1-year survival rate,Data from the EUROCARE II study,80 70 60 50 40 30 2

2、0 10 0,Relative 5-yearsurvival rate (%),BreastColonKidneyLiverLung*OvaryPancreas,19781980 19841986 19871989,二、抗腫瘤藥物現(xiàn)狀,60年來(lái) ,新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn) ,且療效確切、 不良反應(yīng)少、 價(jià)格適中。 抗腫瘤藥物占全球藥品市場(chǎng)總銷售額的4.6, 年 增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場(chǎng)規(guī) 模已突破238億美元，2010年將突破500億美元。 目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要品種除紫杉 醇（銷售額為億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推動(dòng)抗腫瘤新藥不斷問(wèn)世

3、，對(duì)原有品種逐步產(chǎn)生替代。,抗腫瘤藥品市場(chǎng)的巨大潛力,抗腫瘤藥物領(lǐng)域創(chuàng)新的典范恒瑞醫(yī)藥,十幾年抗腫瘤藥研發(fā)和銷售經(jīng)驗(yàn) 05年抗腫瘤藥銷售收入超7億元，為國(guó)內(nèi)最大抗腫瘤藥廠商，占國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥市場(chǎng)的20% 擁有十幾個(gè)主打的抗腫瘤藥品種組成的產(chǎn)品方陣，其中年銷售收入超億元的品種有三個(gè) 與澳大利亞維奧集團(tuán)合作，正致力于奧沙利鉑的靶向給藥研究，以減少治療中發(fā)生的腎毒性 VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，對(duì)消化道癌的治療效果顯著，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)容量不低于10億元 結(jié)論：獨(dú)具技術(shù)優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)線珍藏股！,三、抗腫瘤藥物分類,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源： 烷化劑 抗代謝物， 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物

4、藥 激素 雜類,根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制,干擾核酸生物合成的藥物，直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物， 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物， 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物， 影響激素平衡的藥物 其他,根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性,細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 細(xì)胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA）,四、常用抗惡性腫瘤藥物,（一）干擾核酸生物合成的藥物 這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。 1.二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨

5、蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻； 也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。,2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶影響DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B(niǎo)核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對(duì)S期最顯著。,4.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對(duì)S期有選擇性的殺傷作用

6、，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著。 5. DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制細(xì)胞死亡。,（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物,1.烷化劑（alkylating agents） 所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時(shí)又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。 屬周期非特異性,氮芥 雙功能基團(tuán)烷化劑,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥

7、發(fā)揮作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司?。╟armustine）能透過(guò)血腦屏障,2. 破壞DNA的鉑類配合物,順鉑（cisplatin） 卡鉑（carboplatin） 屬周期非特異性藥,鉑絡(luò)合物可與腫瘤細(xì)胞 DNA 結(jié)合， 從而干擾 DNA 的復(fù)制， 抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。,絲裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。 博萊霉素（bleomycin，BLM） 與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。,3.破壞

8、DNA的抗生素類,周期非特異性藥 喜樹(shù)堿類（camptothecine，CPT） 作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO-），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。 羥喜樹(shù)堿、拓?fù)涮乜稀⒁懒痔乜?鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 依托泊苷、替尼泊苷,4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,（三）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止DNA合成藥物,放線菌素（dactinomycin 更生霉素 DACT） 嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶堿 基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬 周期非特異性藥。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔紅霉素（daunorubicin

9、，rubidomycin）,（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物,1.微管蛋白活性抑制藥 長(zhǎng)春堿類 與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥物，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對(duì)G1期也有作用。 長(zhǎng)春堿（vinblastine） 長(zhǎng)春新堿（vincristin） 長(zhǎng)春地辛（vindesine）長(zhǎng)春瑞賓,紫杉醇類 促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管解聚防錘體失去正常功能 細(xì)胞有絲分裂停止于M期 紫杉醇（paclitaxel） 紫杉特爾（taxotere）,2.干擾核蛋白體功能藥物,三尖杉生物堿類 抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。 三尖杉紫堿（h

10、arringtonine） 高三尖杉紫堿（homoharringtonine）,3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物,L-天門(mén)冬酰胺酶可水解血清門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制。,（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,雌激素類 治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素類 晚期乳腺癌 他莫昔芬 雌激素受體的部分激動(dòng)劑，抗 雌激素藥,糖皮質(zhì)激素類,氨魯米特（aminoglutethimide，AG） 特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌。,（六） 其他,三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT,砒霜 ） 促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥,五、抗腫瘤

11、藥物新進(jìn)展,分子靶向藥物,腫瘤治療新手段分子靶向藥物,腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?抗腫瘤藥品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其變化趨勢(shì),全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)(2004),分子靶向藥物,實(shí)例：吉非替尼的腫瘤分子靶向治療,吉非替尼通過(guò)阻斷細(xì)胞表面EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。,分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對(duì)比,MTD,OBD,Toxicity,Antitumour effect,Effect,Targe

12、t,Dose,OBD MTD,Target,Toxicity,Antitumoureffect,OBD,MTD,Effect,OBD MTD,OBD, optimal biological doseMTD, maximum tolerated dose,Dose,分子靶向藥物的靶標(biāo)和作用環(huán)節(jié),分子靶向藥物的特點(diǎn),高親合力,高通透性,高特異性,高同源性,高穩(wěn)定性,理想的靶向藥物,分子靶向治療的難點(diǎn),尋找特異性靶點(diǎn),腫瘤診斷,癌基因突變,人源化,分子靶向治療的難題,1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其靶向抗癌藥,1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制劑 蛋白酪氨酸激酶(PTK) 是一組蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶， 能催化

13、A T P上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要 的蛋白酪氨酸殘基上， 使其磷酸化， 從而激活各種底物酶， 通過(guò)一系列生物效應(yīng)影響細(xì)胞的增殖、 分化。 PTK的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的生成相關(guān)。因此， P T K成為最重要的抗癌藥物靶點(diǎn)之一。,天然的 PTK抑制劑,erbstatin,lavedustin,化學(xué)合成的PTK抑制劑,tyrphostin 及其衍生物 新型高效表皮生長(zhǎng)因子受體( EGFR ) 抑制劑 4-吡咯并 2 , 3 - d 嘧啶類化合物 A T P 競(jìng)爭(zhēng)性 EGFR抑制劑 苯胺-吡唑并 4 , 3 - d 嘧啶類化合物,SUI01 靶分子是血小板衍生生長(zhǎng)因子受體( PDGFR),SU5416 血

14、管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體( VEGFR) 的抑制劑,CP358774 EGFR抑制劑,Imatinib EGFR抑制劑,1.2 蛋白激酶 C及其靶向抑制劑,蛋白激酶 C ( PKC) 是重要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 之一， 作為腫瘤促進(jìn)子佛波酯( phorbol e ster) 受體， 在細(xì)胞的增殖調(diào)控、 惡性轉(zhuǎn)化以及癌變過(guò)程中起重要作用。 降低 PKC活性， 能顯著促進(jìn)不同細(xì)胞的凋亡， 尤其是惡性腫瘤的凋亡。從治療學(xué)角度看， PKC是增強(qiáng)抗癌藥物療效的選擇性作用靶點(diǎn)。,UNC-01 特異性 PKC抑制劑， 能激活 caspase ， 引起白血病和結(jié)腸癌細(xì)胞調(diào)亡。,Staurosporine 是 UN

15、C-0 1的類似物， 也具吲哚 2,3 - a 并咔唑結(jié)構(gòu),1 .3 法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其靶向抑制劑,法尼基化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個(gè)關(guān)鍵蛋白活化 所必需的， 包括 Ras ( K -Ras 、 N -Ras 和 H -Ras ) 家族。 Ras蛋白是許多信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵 信號(hào)分子， 參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡。 抑制 FTase 就能阻斷Ras的活化, FTase 成為一個(gè)潛在的抗癌新靶點(diǎn),zarnestra,Sarasar,l .4 絲裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制劑,絲裂原激活的蛋白激酶( MAPK) 是激酶鏈在胞漿中的最后一個(gè)激酶， 在不同的細(xì)胞事件中起導(dǎo)作用。惡性腫瘤細(xì)

16、胞的分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)處于調(diào)節(jié)。 MAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 刺激信號(hào)一PTK Ras Rafl MEKK MEKMAPK c -J u n c -Fos 一轉(zhuǎn)錄一 基因表達(dá)一生物效應(yīng),PD184352 MEK的選擇性抑制劑,U0126 選擇性作用于MEK1和MEK2,2 基質(zhì)金屬蛋白酶及其靶向抗癌藥,基質(zhì)金屬蛋白酶( MMPs) 是一類維持機(jī)體組織細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 正常生理結(jié)構(gòu)和功能所必需的Zn2+ 依賴性水解蛋白酶， 包括膠原酶(collagenase) 、明膠酶 ( gelatinase) 和基質(zhì)裂解酶(stromelysins )。 其活性受內(nèi)源性 MMP組織抑制劑(TIMPs) 的調(diào)節(jié)。

17、 在腫瘤的發(fā)病機(jī)制中，MMPs受到特定刺激物的刺激上調(diào)，破壞了MMPs 與TIMPs之間的平衡，引起MMPs 的緩慢激活及ECM的過(guò)分降解，從而為疾 病的發(fā)生創(chuàng)造了條件。,擬肽類 MMPI,Batimastat (BB- 94,13),非肽類 MMPI,主要是異羥肟酸磺酰胺類化合物,CGS -27023A,RS- 13083,prinomasts,3 拓?fù)洚悩?gòu)酶及其靶向抗癌藥,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo ) 是廣泛存在于真核生物和原核生物細(xì)胞中的一種獨(dú)特酶， 是調(diào)節(jié) DNA空間構(gòu)型動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵性酶，它參與DNA的復(fù)制、翻譯、 重組和修復(fù)等多個(gè)過(guò)程。Topo包括 Topo I和Topo 兩類，

18、 它們?cè)?DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組以及形成正確的染色體結(jié)構(gòu)及染色體分離和濃縮中發(fā)揮重要作用， 因此已成為臨床上廣泛使用的抗癌藥物的主要靶點(diǎn)。,Topo I抑制劑,主要為喜樹(shù)堿( camptothecin) 類衍生物 通過(guò)阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步， 即單鏈或雙鏈 DNA在切 口部位的重新結(jié)合，從而導(dǎo)致D N A斷裂和細(xì)胞凋亡。,4 微管及其靶向抗癌藥,微管為管狀結(jié)構(gòu)， 由 a ，b 異二聚體首尾相接的1214條原纖維平行連接而成， 普遍存在于細(xì)胞質(zhì)中。 大量的天然和合成化合物能干擾微管蛋白的功能， 主要是與微管作用， 抑制其聚合， 使紡錘體不能形成， 從而使細(xì)胞分裂停止在有絲分裂中期； 或是促進(jìn)微管聚合， 抑制其解聚， 而影響細(xì)胞分裂。 微管蛋白活性抑制劑是最有效的抗癌藥物之一。,與微管蛋白有 1 個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物,這類藥物能抑制腫瘤細(xì)胞分裂過(guò)程中微管聚合及紡錘體形成， 阻止細(xì)胞生長(zhǎng),秋水仙堿和秋水仙酰胺,鬼臼毒素,與微管蛋白有 2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的藥物,通過(guò)抑制微管聚合而發(fā)揮作用,長(zhǎng)春堿(a) 、 長(zhǎng)春新堿 (b) 和長(zhǎng)春地辛(c),紫杉醇及衍生物多西紫杉醇,促使微管蛋白迅速聚合成微管， 并能與微管結(jié)合抑制其解聚， 從而終止細(xì)胞的有絲分裂， 使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯于 G2M期， 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。,紫杉醇(a) 及衍生物多西紫杉醇(b),5