傳染病學(xué)課件：5病毒性肝炎

1、病毒性肝炎（Viral Hepatitis),2,內(nèi)容提要,病原學(xué) 流行病學(xué) 發(fā)病機(jī)制與病理解剖 病理生理 臨床表現(xiàn),實驗室檢查 診斷與鑒別診斷 并發(fā)癥與預(yù)后 治療 預(yù)防,3,學(xué)習(xí)要求,掌握： 病毒性肝炎的病原學(xué)特點； 抗原抗體系統(tǒng)，病毒核酸的臨床意義； 各型肝炎的臨床表現(xiàn)； 肝炎的診斷與鑒別診斷； 治療的基本原則及預(yù)防措施。 熟悉：病毒性肝炎的流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)理及病理生理。 了解：病毒性肝炎的病理特點；預(yù)后。,4,病毒性肝炎： 是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。 臨床上以乏力、食欲不振、肝腫大和肝功能異常為其特點，部分病例出現(xiàn)黃疸，無癥狀感染多見。,概述,5,Repl

2、ication,Infection,Acute HBV,Chronic HBV,Clearance,Persistence,HCC,Cirrhosis,Death,Transpla-ntation,Resolution,Hepatitis Virus,6,病原學(xué),肝炎病毒的類型:,甲型肝炎病毒（HAV) 乙型肝炎病毒（HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV） 肝炎相關(guān)病毒（HGV、TTV、SENV） ？ 巨細(xì)胞病毒，EB病毒，單純皰疹病毒等不在病毒性肝炎的范疇內(nèi),7,乙型肝炎病毒 （Hepatitis B Virus）,1965年 Dr. Blumb

3、erg等發(fā)現(xiàn)“澳大利亞”抗原 （HBsAg）,Dr. Blumberg (USA) 1925-2011 1976年諾貝爾獎,8,嗜肝DNA病毒科（Hepadnavirus）,正嗜肝DNA病毒屬： 乙型肝炎病毒 （HBV） 土撥鼠肝炎病毒（WHV); 地松鼠肝炎病毒 （GSHV） 禽嗜肝DNA病毒屬： 鴨乙型肝炎病毒 （DHBV),9,乙型肝炎病人或攜帶者的血清中有種顆粒： 小球形顆粒：直徑1525nm 管形顆粒：直徑22nm、長50230nm 大球形顆粒：直徑42nm,大球形顆粒 (Dane particles),管形顆粒,小球形顆粒,圖 HBV三種顆粒，電鏡，負(fù)染120000,形態(tài)及生物學(xué)特

4、征,10,圖 Dane顆粒示意圖,Dane分為包膜與核心兩部分。 包膜：含HBsAg、糖蛋白與細(xì)胞脂肪 核心：含環(huán)狀雙股DNA、DNAP、HBcAg 和HBeAg，是病毒復(fù)制的主體。,有感染性！,11,HBV基因組又稱HBV DNA 環(huán)狀部分雙股DNA： 全長3182bp 長的負(fù)鏈（L）： 分 S、C、P、X區(qū) 短的正鏈（S） 7種病毒蛋白,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu),基因組結(jié)構(gòu)及編碼蛋白,12,HBV Genotype,13,乙肝抗原抗體系統(tǒng),HBsAg: 有抗原性，無傳染性 意義： 診斷；制備疫苗；流行病調(diào)查 抗-HBs: 保護(hù)性抗體 HBcAg: HBV復(fù)制的標(biāo)志 抗-HBc IgM : 急性

5、期；慢性肝炎急性發(fā)作（病情活動） 抗-HBc IgG: 低滴度提示既往感染 高滴度提示HBV復(fù)制 單獨陽性見于窗口期；水平HBV感染,14,乙肝抗原抗體系統(tǒng),HBeAg: 病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng) HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA陽性，為前C區(qū)突變 抗-HBe: 疾病恢復(fù)期；傳染性降低；長期存在DNA整合 Pre-S2 病毒復(fù)制的標(biāo)志； Anti-pre-s2: 保護(hù)性抗體 HBV DNA: 直接、特異、敏感的HBV復(fù)制與傳染性的 指標(biāo),15,甲型肝炎病毒（HAV）,HAV屬于微小RNA病毒（Picornavirus）科的嗜肝RNA病毒屬（Heparnavirus），HAV是該屬僅有的一個種。 HAV

6、直徑2732nm，無包膜，球形，內(nèi)含單股正鏈線狀RNA，約7.5kb。,HAV,圖 HAV電鏡照片，無包膜，球形，20面體對稱,16,曾經(jīng)稱為輸血后或體液傳播型非甲非乙型肝炎病毒。 黃病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒屬。 HCV直徑55nm，有包膜，球形，核殼蛋白包裹，內(nèi)含單正股線狀RNA，全長約9.4kb。,丙型肝炎病毒（HCV）,圖 HCV示意圖,17,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒屬（Delta virus）的成員。 病毒基因組（單股環(huán)狀閉合負(fù)鏈RNA，約1.7kb ） 球形，直徑3537nm 缺陷病毒,丁型肝炎病毒（HDV）,圖 HDV示意圖及電鏡圖,18

7、,野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒屬（hepatitis E-like viruses）。 HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，直徑2734nm，20面體。 單股正鏈RNA，全長7.5kb。,戊型肝炎病毒（HEV）,圖 HEV電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列,HEV,19,甲、丙、丁、戊型肝炎病毒的抗原抗體系統(tǒng),HAV的抗原抗體系統(tǒng)： 抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標(biāo)； 抗HAV-IgG：是保護(hù)性抗體，是產(chǎn)生免疫力的標(biāo)志。 HCV的抗原抗體系統(tǒng) 抗HCV-IgG：有助診斷； 傳染性；無保護(hù)性；長期存在 抗HCV-IgM: 肝炎急性期； 慢性感染的病毒復(fù)制期 HDV的

8、抗原抗體系統(tǒng) 抗HDV-IgM: 急性感染；慢性肝炎活動 抗HDV-IgG: 非保護(hù)性抗體 HEV的抗原抗體系統(tǒng) 抗HEV-IgM：急性或近期感染； 抗HEV-IgG: 近期感染或既往感染,20,五種肝炎病毒的共同特點：,除HBV屬DNA病毒外，其余均屬RNA病毒； 除HBV有3個主要抗原抗體系統(tǒng)外，其余只有一個抗原抗體系統(tǒng)； HAV和HEV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，通過膽汁從糞便排出； 抵抗力較強(qiáng)，耐冷和干燥、一般濃度消毒劑無效。,21,流行病學(xué),22,傳染源,HAV: 急性感染病人;亞臨床感染者 HEV: 急性感染病人; 亞臨床感染者; HEV的動物宿主：豬、鹿 HBV：病人和病毒攜帶者 HCV：病

9、人和病毒攜帶者 HDV：病人和病毒攜帶者,23,傳播途徑,HAV和HEV 糞口途徑 密切接觸傳播 HBV、HCV、HDV 輸血和注射傳播 母嬰傳播 密切接觸傳播 性接觸傳播,24,母嬰傳播 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播： 未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器(-2) 侵入性診療操作和手術(shù)(-2) 靜脈內(nèi)濫用毒品() 修足、紋身、扎耳環(huán)孔() 醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露() 共用剃須刀和牙刷等() 性接觸傳播：多個性伴侶者，HBV感染危險性增高() 血和血制品：對獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低,HBV感染的傳播途徑,Hepatitis B. World Health WHO Web site .http:/ww

10、/mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25.,25,甲肝(HA): 6月后成為易感者 年齡增長易感性下降 終身免疫 乙肝(HB)： 普遍易感，隨年齡增長易感性下降 丙肝(HC)： 普遍易感，主要侵犯青壯年； 丁肝(HD): 慢性乙肝患者 戊肝(HE)： 普遍易感；終身免疫,易感人群,26,感染時年齡是影響乙肝慢性化的主要因素,圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 9

11、0% 嬰幼兒時期感染的慢性化率 25-30% 5歲以上兒童，成人 2%-5%,Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089,27,散發(fā)性：各型肝炎均有散發(fā) 流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊 肝的流行或爆發(fā)流行 季節(jié)性： HA:秋冬季高峰; HE：冬春季節(jié) HB、HC、HD：無季節(jié)性，全年散發(fā),流行病學(xué)特征,28,HBV全球流行現(xiàn)狀,HBsAg Prevalence,7% - High,2-7% - Intermediate,2% - Low,全國，HBV感染率為50% 全國，HBsAg陽性率 7.18% 廣東 , HBsAg陽性率 10-17% 乙型肝炎病人 約2000

12、萬 HBV相關(guān)疾病年死亡人數(shù) 30-50萬,29,全球性流行：3% 慢性化的危險性 ：75%85% 肝硬化的危險性：在感染后20年內(nèi)達(dá) 10% 肝硬化患者中肝細(xì)胞癌的發(fā)生率：1%4%/年,30,發(fā)病機(jī)理,31,甲型肝炎,免疫介導(dǎo)的肝損害 糞便最大排毒期在ALT高之前 細(xì)胞培養(yǎng)HAV持續(xù)感染，不出細(xì)胞病變 血和腎出現(xiàn)CIC，補體下降 細(xì)胞毒效應(yīng)：細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷HAV感染靶細(xì)胞 不會慢性化,32,慢性乙型肝炎,特異性T細(xì)胞功能低下 免疫介導(dǎo)的肝損傷；HBV本身無直接肝損害 免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異 肝外損傷 慢性化機(jī)制 HBV與HCC密切相關(guān),33,丙型肝炎,病毒直接作用 免疫損傷 自身

13、免疫 細(xì)胞凋亡 慢性化,34,戊型肝炎,免疫介導(dǎo)的肝損害 細(xì)胞培養(yǎng)HEV持續(xù)感染，不出細(xì)胞病變 易導(dǎo)致孕婦、老年人重癥化 易引起淤膽 不會慢性化,35,病理生理,36,黃 疸,小膽管壁上的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致管壁破裂，膽汁回流入血竇 腫脹的肝細(xì)胞和炎性細(xì)胞壓迫膽小管膽栓形成 肝細(xì)胞攝取、結(jié)合、分泌膽紅素減少,37,肝性腦病,血氨和其他毒性物質(zhì)增加（短連脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸） 氨基酸失衡 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 其他誘發(fā)因素 致血氨增高的因素：低鉀、低鈉、消化道出血、進(jìn)蛋白過多、感染、鎮(zhèn)靜劑、放腹水,38,出血及急性腎功不全,出血 凝血因子缺乏 DIC 血小板減少 再障 急性腎功不全 肝

14、腎綜合征,39,肝肺綜合征,基礎(chǔ)肝病 肺血管擴(kuò)張 動脈血液氧合障礙 肺內(nèi)毛細(xì)血管和小血管異常擴(kuò)張 內(nèi)毒素效應(yīng),40,腹水,醛固酮分泌增加 利鈉激素下降 門脈高壓 淋巴液生成增多 白蛋白減少,41,病理改變,42,急性肝炎,氣球樣變 嗜酸性變性 局灶性壞死 淤膽型肝炎：淤膽、毛細(xì)膽管擴(kuò)張和膽 栓形成,43,急性肝炎組織觀,A：肝細(xì)胞嗜酸性變,B：Kupffer細(xì)胞,44,慢性肝炎,輕度 局灶性壞死 輕度碎屑狀壞死 中度 中度碎屑狀壞死 橋狀壞死 纖維間隔形成 重度 重度碎屑狀壞死 多處橋狀壞死 早期肝硬化,45,A：門管區(qū) B：肝小葉,慢性肝炎(輕度),46,重型肝炎,急性重型肝炎 大塊壞死、網(wǎng)

15、狀支架塌陷、無纖維組織增生 亞急性重型肝炎 大塊壞死、肝細(xì)胞再生、纖維組織增生 慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基礎(chǔ)上加上亞急性重型肝炎 的病理改變,47,亞急性肝壞死,48,臨床類型,急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤膽型肝炎 肝炎肝硬化 慢性無癥狀攜帶者,49,臨床表現(xiàn),50,潛伏期及一般特征,潛伏期 HA 30天（1545） HB 70天（30180） HC 50天（15150） HE 40天（1070） 甲與戊肝表現(xiàn)相似，發(fā)病急，發(fā)熱多，黃疸型多，有急性，暴發(fā)型和淤膽型，少有慢性 乙和丙肝臨床表現(xiàn)相似，丙肝略輕，起病緩，常無發(fā)熱，除急性、重型、淤膽型外，有慢性，可發(fā)展為肝硬化和肝癌,51,

16、急性肝炎,急性黃疸型肝炎 黃疸前期（57天）：乏力；消化道癥狀；發(fā)熱； 血清病樣表現(xiàn)；急性HBV感染多數(shù) 癥狀 黃疸期（26W)：黃疸；肝脾腫大，觸痛； 肝功異常：ALT升高，BIL升高 恢復(fù)期（2W4M)：黃疸消退；癥狀消失；肝功恢復(fù)正常 典型病例的四大特征：發(fā)然、黃疸、較重的消化道癥狀；高ALT(1000) 急性無黃疸型肝炎： 無黃疸；癥狀輕,52,黃疸,53,慢性肝炎,病程大于6月或發(fā)病日期不明而臨床有慢肝表現(xiàn)者 輕度 輕度癥狀和體征 輕度肝功異常 中度 介于輕度和重度之間 重度 癥狀嚴(yán)重 肝脾腫大 肝掌蜘蛛痣、肝病面容、腹水,54,腹水,肝掌,55,重型肝炎,急性重型肝炎： 病后10天

17、內(nèi)； PTA171umol/L 有重型肝炎癥狀： 黃、熱、脹、軟、血、 小、亂； 腎功不全加腦病 亞急性重型肝炎：起病10天以上 急性重型肝炎的癥狀和體征 肝性腦病發(fā)生在疾病的晚期 慢性重型肝炎：慢性肝炎、肝硬化的病史、體征和實 驗室 發(fā)現(xiàn)；亞急性重型肝炎的表現(xiàn),56,淤膽型肝炎,肝內(nèi)阻塞性黃疸持續(xù)24個月 輕度消化道癥狀、瘙癢、白便、肝大 梗阻性黃疸的實驗室發(fā)現(xiàn)，ALT輕度增高 一般預(yù)后較好 戊肝易發(fā)生（老年人、孕婦等）,57,并發(fā)癥,肝內(nèi)并發(fā)癥：肝硬化、肝癌、脂肪肝 肝外并發(fā)癥：膽道炎癥、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、再生障礙性貧血、溶血性貧血、心肌炎、腎炎等 重型肝炎：肝性腦病、上消化

18、道出血、肝腎綜合征、感染,58,實驗室檢查,三大常規(guī) 生化學(xué)檢查 肝功能檢查：血清酶學(xué)檢查；血清蛋白；膽紅素 凝血酶原活動度 血氨 電解質(zhì)；血糖；膽固醇 甲胎蛋白 肝纖維化指標(biāo) 血清學(xué)檢查 核酸檢查：HBV DNA;HCV RNA等 影像學(xué)檢查 肝組織病理檢查,59,HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 結(jié) 果 分 析 HBV感染或 無癥狀攜帶 “大三陽”，急性 或慢性乙肝 “小三陽”，趨于恢復(fù) 乙肝恢復(fù)期 有免疫力,HBV抗原抗體檢測結(jié)果的臨床分析,60,病毒性肝炎的診斷,流行病學(xué)資料 臨床表現(xiàn) 實驗室檢查,61,鑒別診斷,其它原因引起的黃疸 溶血性黃疸 梗阻性黃疸,6

19、2,其它原因引起的肝炎,感染中毒性肝炎 藥物性肝損害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆?fàn)詈俗冃?63,有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg仍為陽性者，可 診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗 及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： (一) 慢性乙型肝炎 1HBeAg陽性慢性乙型肝炎 2HBeAg陰性慢性乙型肝炎 (二) 乙型肝炎肝硬化 1代償期肝硬化 2失代償期肝硬化,慢性乙肝的臨床診斷,64,臨床診斷（續(xù)）,(三) 攜帶者 1慢性HBV攜帶者 2非活動性HBsAg攜帶者 (四) 隱匿性慢性乙型肝炎,65,治 療

20、,66,急性肝炎,隔離休息 清淡飲食 保肝治療 抗病毒治療丙型肝炎：90%痊愈,67,慢性肝炎,一般治療 藥物治療 保肝治療 免疫調(diào)節(jié) 抗纖維化治療 抗病毒治療,68,HBeAg陽性,HBeAg陰性,ALT,HBV-DNA,正常/ 輕度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/輕度慢性乙肝,無活動的攜帶者 狀態(tài),HBeAg陰性 的慢性乙肝,HBeAg陽性 的慢性乙肝,免疫耐受階段,低病毒復(fù)制階段,再激活階段,肝硬化,無活動的肝硬化,免疫清除階段,自然史,中/重度慢性乙肝,肝硬化,69,慢性乙肝治療總體目標(biāo),最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì) 胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展， 減少和防止

21、肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā) 癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。,70,3,1,2,HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換,HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換,HBV DNA下降,HBsAg(-),慢性乙肝治療理想終點與替代終點,71,Approved drugs for therapy of chronic hepatitis B,Interferons(IFN), Conventional IFN-, Peg-IFN -2a (Pegasys),Nucleoside/nucleotide Analogues (NA), Lamivudine (Zeffix), Adefovir (Hepsera),

22、 Entecavir (Baraclude), Telbivudine (Sebivo), Tenofovir (Viread),Dual antiviral and immunomodulatory activity: Suppresses HBV virion budding, HBV entry and synthesis of the nucleocapsid. Enhances innate and adaptive immune responses.,Direct antiviral agents which specifically inhibit the viral polymerase/reverse transcriptase: Block the production of new virions. Reduce serum HBV DNA Limited reduction of antigen expression,慢性乙型肝炎的治療藥物,73,慢性丙型肝炎的治療,標(biāo)準(zhǔn)治療方案： 基因型1型：a干擾素+利巴韋林，療程1年 非1型： a干擾素+利巴韋林，療程半年 根據(jù)治療過程中HCV RNA水平的監(jiān)測，調(diào)整療程！ 已經(jīng)進(jìn)入IFN-free的DAA治療時代,74,重型肝炎的治療,一般支持療法 促進(jìn)肝細(xì)胞再生