生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：8腎上腺素受體激動(dòng)、拮抗劑

1、2020/11/4,1,腎上腺素受體激動(dòng)劑(adrenoceptor agonists)：與腎上腺素受體結(jié)合，激動(dòng)受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用。,第十章擬腎上腺素藥,2020/11/4,2,本章要點(diǎn),掌握腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素的藥理作用，不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用。,均為胺類，基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為-苯乙胺/兒茶酚胺。,分類,構(gòu)效關(guān)系,2020/11/4,5,基本結(jié)構(gòu)： -苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。,2020/11/4,6,兒茶酚胺,腎上腺素 去甲上腺素 異丙腎上腺素 多巴胺,非兒茶酚胺,間羥胺 麻黃堿 甲氧明 苯腎上腺素,作用強(qiáng) 維持時(shí)間短 易被COMT滅活,作用弱 維持時(shí)間長(zhǎng) 不易被

2、COMT滅活,2020/11/4,7,胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后，藥物對(duì)、受體選擇性產(chǎn)生改變。,2020/11/4,8,碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時(shí)間長(zhǎng)，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。,鹽酸麻黃堿,2020/11/4,9,化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)的關(guān)系,2020/11/4,10,按對(duì)受體亞型選擇性分為三類,去甲腎上腺素,腎上腺素,異丙腎上腺素,a,b,2020/11/4,11,2020/11/4,12,2020/11/4,13,作用于受體的擬腎上腺素藥去甲腎上腺素(noradrenaline，NA),【來(lái)源及化學(xué)】 去甲腎上腺素是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢

3、釋放的主要遞質(zhì)，也可由腎上腺髓質(zhì)少量分泌。藥用的是人工合成品。,2020/11/4,15,2020/11/4,16,2020/11/4,17,【體內(nèi)過(guò)程】,1吸收 在胃內(nèi)因局部作用使胃粘膜血管收縮，在腸內(nèi)易被堿性腸液破壞，余者又在腸粘膜和肝被代謝，故口服不能產(chǎn)生吸收作用。皮下注射時(shí)，因血管劇烈收縮，吸收很少，且易發(fā)生局部組織壞死，一般采用靜脈滴注法給藥。,2020/11/4,18,2分布 靜脈內(nèi)注射去甲腎上腺素后，很快自血中消失，較多分布于受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質(zhì)中。外源性去甲腎上腺素很少到達(dá)腦組織，不易透過(guò)血腦屏障。 3. 代謝 大多經(jīng)囊泡攝取而貯存(攝取1);被攝

4、取入非神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的,大多被COMT和MAO代謝而失活(攝取2),代謝產(chǎn)物為3-甲氧-4-羥扁桃酸(VMA),2020/11/4,19,NA,作用機(jī)制：激動(dòng)受體為主，對(duì)1受體也有較弱的激動(dòng)作用。 藥理作用： (1)收縮血管(1)：小動(dòng)脈、小靜脈。皮膚粘膜血管腎心臟腦肝、腸系膜骨胳肌。 (2)興奮心臟(1 )，作用較弱。心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)增強(qiáng)，心排出量增加。 (3)升高血壓：小劑量脈壓加大：心臟興奮，使收縮壓升高，而舒張壓升高不明顯。大劑量脈壓變?。貉軓?qiáng)烈收縮，外周阻力明顯增高，收縮壓和舒張壓同時(shí)升高。,2020/11/4,21,2020/11/4,22,NA,臨床應(yīng)用： (1)休克

5、：休克早期血壓驟降時(shí)，禁止長(zhǎng)期大劑量使用. (2)上消化道出血：口服 不良反應(yīng)： (1)局部組織缺血壞死 (2)急性腎功能衰竭：腎血管收縮,間羥胺(metaraminol，阿拉明aramine),作用機(jī)制：除直接激動(dòng)受體外，間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取、進(jìn)入囊泡，通過(guò)置換作用促使囊泡中的去甲腎上腺素釋放，間接地發(fā)揮作用 藥理作用：本品不易被單胺氧化酶破壞，故作用較持久。短時(shí)間內(nèi)連續(xù)應(yīng)用，可因囊泡內(nèi)去甲腎上腺素減少，使效應(yīng)逐漸減弱，產(chǎn)生快速耐受性。 臨床應(yīng)用：取代NA用于某些休克早期,1受體激動(dòng)藥:,去氧腎上腺素(苯腎上腺素phenylephrine,新福林neosynephrine) 甲氧

6、明(methoxamine) 甲氧明與去氧腎上腺素均能收縮血管，升高血壓，通過(guò)迷走神經(jīng)反射地使心率減慢，故也可用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴(kuò)大肌，一般不引起眼內(nèi)壓升高（老年人前房角狹窄者可能引起眼內(nèi)壓升高）。用其1%2.5%溶液滴眼，在眼底檢查時(shí)作為快速短效的擴(kuò)瞳藥。,2020/11/4,25,優(yōu)點(diǎn)：作用小于阿托品，維持短， 少見眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹,1%-2.5% 滴眼,2受體激動(dòng)藥:可樂(lè)定,作用于和受體的擬腎上腺素藥,腎上腺素（adrenaline，epinephrine）： NA苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶AD 腎上腺髓質(zhì)的主要激素（腎上腺髓質(zhì)：Ad 85%，NA15%）

7、。藥用AD可從家畜腎上腺提取或人工合成。 作用機(jī)制：激動(dòng)和受體，敏感性,腎上腺素(藥理作用),心臟:興奮心臟1，使心臟興奮,收縮力、傳導(dǎo)、自律性都增強(qiáng)，心排出量、耗氧量均增加，可提高心肌代謝率和興奮性。易引起心律失常！ 血管：激動(dòng)血管受體，使皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管顯著收縮；激動(dòng)2受體，使冠脈和骨胳肌血管舒張。 血壓：小劑量和治療量使收縮壓升高，舒張壓不變或下降，脈壓增大，大劑量使收縮壓和舒張壓均升高。,2020/11/4,29,治療量,2020/11/4,30,平滑?。杭?dòng)支氣管平滑肌的2受體，舒張支氣管平滑肌，尤其對(duì)處于痙攣狀態(tài)的支氣管平滑肌，解痙作用更明顯。AD尚能激動(dòng)支氣管粘膜的受體，使之

8、收縮，有利于消除哮喘時(shí)的粘膜水腫。此外，AD尚可作用于支氣管粘膜層和粘膜下層肥大細(xì)胞上的2受體，抑制抗原引起的肥大細(xì)胞釋放組胺和其他過(guò)敏性物質(zhì)。 代謝：激動(dòng)和受體，使糖原和脂肪分解，血糖和游離脂肪酸增加，細(xì)胞耗氧量增加。,2020/11/4,31,臨 床 應(yīng) 用,1.心臟驟停,溺水、麻醉意外、藥物中毒、傳染病,電擊：應(yīng)先除顫，再用腎上腺素,2. 支氣管哮喘,3.過(guò)敏性休克,4. 與局麻藥配伍,3 .過(guò)敏性休克:, 小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性，血漿容量 和外周阻力，血壓,支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難,心臟抑制, 收縮血管，使血壓上升 （+）心臟，擴(kuò)張冠脈， 改善心功能 擴(kuò)張支氣管，收縮支

9、氣管粘膜血管 ， 減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難,過(guò)敏性休 克的的特點(diǎn),腎上腺素為治 過(guò)敏性休療克 的首選藥物,2020/11/4,33, 延緩局麻藥吸收 延長(zhǎng)局麻時(shí)間 減少麻藥吸收 減少中毒反應(yīng) 止血:用法：1：25萬(wàn), 一次用量不超 過(guò) 0.3mg,4.與局麻藥配伍,不良反應(yīng),心悸、煩躁、,頭痛、,血壓升高,甚至腦出血,心律失常,心室纖顫,禁忌證,腦動(dòng)脈硬化、 器質(zhì)性心臟病、 糖尿病、 甲亢等。,高血壓、,麻黃堿(ephedrine),與腎上腺素比較其特點(diǎn)是：作用機(jī)制除直接激動(dòng)和受體外，還能促進(jìn)NA能神經(jīng)末稍釋放遞質(zhì)。 藥理作用：與腎上腺素相似但較弱，持久，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效。中樞興奮作

10、用明顯；易產(chǎn)生快速耐受性；對(duì)代謝的影響微弱。 臨床應(yīng)用：低血壓狀態(tài)、哮喘預(yù)防和輕癥治療、鼻塞等 ！不宜在晚飯后服用。,2020/11/4,36,多巴胺（dopamine DA） 合成NA的前體物，藥用品為人工合成 屬兒茶酚胺，口服肝代謝，體內(nèi)經(jīng)MAO、COMT代謝，只iv滴注，不通過(guò)血腦屏障。 其作用除與劑量或濃度有關(guān)外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。,體內(nèi)來(lái)源,體內(nèi)過(guò)程,藥理作用,(+) DA受體,小劑量(10g/kg/分),血管擴(kuò)張,腎、腸系膜、冠脈, 20g/kg/分,(1),心 血 管 作 用,(+)心1受體,心臟 興奮,20g/kg/分,(+) 1受體,收縮

11、血管,心 輸出量,促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA,(2)腎臟,腎 血 管 擴(kuò) 張,激活DA受體,利尿,大劑量激 活受體 收縮腎血管,少 尿,腎血流,濾過(guò)率,排鈉排水,2020/11/4,39,臨床 應(yīng)用,1各種休克：感染中毒性、心源性、出血性休克,2急性腎衰:與利尿藥合用,3急性心功能不全,不良 反應(yīng),惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、,心律失常、腎血管收縮,腎功能下降,2020/11/4,40,去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素及多巴胺作用比較 (靜脈滴注，除多巴胺500g/分外，其余均10 g/分),作用于受體的擬腎上腺素藥,異丙腎上腺素 作用機(jī)制：激動(dòng)受體（1和2） 藥理作用：（1）興奮心臟（2）舒張血管

12、（3）血壓（4）舒張支氣管（5）增強(qiáng)代謝 臨床應(yīng)用：（1）支氣管哮喘（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）心臟驟停,藥理作用,心臟 具有典型的1受體激動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導(dǎo)加速等，與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導(dǎo)的作用較強(qiáng)，對(duì)心臟正位起搏點(diǎn)有顯著興奮作用，較少引起心律失常。 血管和血壓 可激動(dòng)2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對(duì)腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對(duì)冠狀動(dòng)脈也有舒張作用。由于心臟興奮和血管舒張，故收縮壓升高或不變而舒張壓略下降，脈壓增大。,2020/11/4,43,2020/11/4,44,2020/11/4,45,平滑肌 除血管平滑肌外，本藥也激動(dòng)其他

13、平滑肌的2受體，特別對(duì)處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。其對(duì)支氣管平滑肌的舒張作用比AD強(qiáng)。 其他 具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用。升血糖作用較AD弱，在治療量時(shí)，中樞興奮作用不明顯，過(guò)量時(shí)引起嘔吐、激動(dòng)、不安等。 臨床應(yīng)用：心搏驟停房室傳導(dǎo)阻滯支氣管哮喘急性發(fā)作。,其他腎上腺素能受體激動(dòng)劑,1受體激動(dòng)藥: 多巴酚丁胺(dobutamine) 用于治療心肌梗塞并發(fā)心力衰竭。 2受體激動(dòng)藥: 沙丁胺醇(salbutamol) 克倫特羅(clenbuterol) 特布他林(terbutaline) 用于治療哮喘。,腎上腺素受體阻斷藥,腎上腺素受體阻斷藥(adrenocepto

14、r blocking drugs)：能阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。 分類： 腎上腺素受體阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥,受體阻斷藥,受體阻斷藥能選擇性地與受體結(jié)合，它們主要的藥理作用是拮抗去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓作用，并將Adr的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，此現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”。這是因?yàn)槭荏w阻斷藥阻斷與血管收縮有關(guān)的受體，但不影響與血管舒張有關(guān)的受體。,酚妥拉明（短效） 酚芐明（長(zhǎng)效） 哌唑嗪（） 育亨賓（）,非選擇性,選擇性,在給腎上腺素受體阻斷藥后，兒茶酚胺對(duì)狗血壓的作用,酚妥拉明(phentolamine)(短效類),作用機(jī)制：阻斷1

15、和2受體 藥理作用： (1)舒張血管：能阻斷血管1受體及直接舒張血管平滑肌，使小動(dòng)脈和小靜脈擴(kuò)張，血壓下降，肺動(dòng)脈壓下降更為明顯。 (2)興奮心臟：由于血管舒張、血壓下降而反射性引起心臟興奮；阻斷突觸前膜2受體，促進(jìn)釋放NA，激動(dòng)心臟1受體,臨床應(yīng)用：,(1)外周血管痙攣性疾病 (2)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷和治療 (3)休克：心搏出量增加，血管舒張，外周阻力降低，并降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生，改善微循環(huán)。 (4)心肌梗塞和心衰：降低外周阻力和心臟后負(fù)荷 (5)靜滴NA外漏,酚芐明,作用機(jī)制：阻斷受體 藥理作用：舒張血管,作用強(qiáng)大持久 臨床應(yīng)用：(1)外周血管痙攣性疾病 (2)嗜鉻細(xì)胞瘤的治療

16、(3)休克 1受體阻斷劑哌唑嗪( 擴(kuò)血管、降壓) 2受體阻斷劑育亨賓(萎必治),2020/11/4,53,為什么哌唑嗪用于治療高血壓而酚妥拉明則不？,2020/11/4,54,受體阻斷藥,受體阻斷藥選擇性地和受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)地阻斷神經(jīng)遞質(zhì)或受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，從而拮抗受體激動(dòng)后所產(chǎn)生的一系列藥理效應(yīng)。人們合成了許多具有受體阻斷作用的化合物。 根據(jù)藥物對(duì)1和 2受體的選擇性，可將受體阻斷藥分為兩大類： 非選擇性受體阻斷藥 選擇性1受體阻斷藥,普萘洛爾 吲哚洛爾,阿替洛爾,受體阻斷劑藥理作用,阻斷心臟1受體，使心率減慢，心收縮力降低，心排出量和心耗氧量減少，血壓稍有下降。由于血管2受體的阻斷和心功

17、能抑制，可代償性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎、骨骼肌以及冠狀血管的血流量都有不同程度的下降；但長(zhǎng)期應(yīng)用總外周阻力可恢復(fù)至原來(lái)水平。 支氣管：阻斷支氣管平滑肌2受體，使之收縮而增加呼吸道阻力，可誘發(fā)或加重支氣管哮喘的急性發(fā)作。,2020/11/4,56,代謝：抑制脂肪和糖原的分解。 腎素：1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細(xì)胞的1受體上。 膜穩(wěn)定作用 內(nèi)在擬交感活性：有些受體阻斷藥在與受體結(jié)合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一定程度的受體激動(dòng)效應(yīng)，即ISA。具有ISA的受體阻斷藥抑制心臟和收縮支氣管平滑肌作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時(shí)，可使心率加快，心排出量增加(可用利血平驗(yàn)證)。,2020/11/4,57,受體阻斷劑臨床應(yīng)用,1、心律失常：對(duì)過(guò)速型心律失常有效 2、心絞痛：長(zhǎng)期用可降低復(fù)發(fā)和猝死率 3、高血壓：降壓，伴有心律減慢 4、甲狀腺功能亢進(jìn)：甲亢時(shí)對(duì)控制激動(dòng)不安，心動(dòng)過(guò)速和心律師失常等癥狀有效。 5、青光眼：減少房水形成,受體阻斷劑,不良反應(yīng)： 1、胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐輕度腹瀉 2、心血管反應(yīng)：心臟1受體阻斷，心臟功能抑制，引起心功能不全、房室傳導(dǎo)阻滯、心臟驟停等