多發(fā)性骨髓瘤[22頁]

1、多發(fā)性骨髓瘤,定義,是一種漿細(xì)胞克隆性疾病，惡性漿細(xì)胞無節(jié)制地增生、廣泛浸潤和大量單克隆免疫球蛋白的出現(xiàn)及沉淀，正常多克隆漿細(xì)胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合征、腎功能不全等臨床癥狀。 注1：最初認(rèn)為源于漿細(xì)胞的惡變，爾后免疫學(xué)和分子生物學(xué)研究提示起始于早期前B細(xì)胞惡變。或起源于較前B細(xì)胞更早的造血前體細(xì)胞的惡變。也有人認(rèn)為來源于分化晚期B細(xì)胞的惡變。現(xiàn)在還搞不清楚。,臨床表現(xiàn),中位發(fā)病年齡57歲（50-60歲最常見），男女比例：1.4:1 常見癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損害的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀（血鈣增高，腎功能損害，貧血，

2、骨?。约暗矸蹣幼冃缘劝衅鞴贀p害相關(guān)表現(xiàn)。 注1：目前認(rèn)為，熔骨性病變主要并非由瘤細(xì)胞直接侵蝕骨質(zhì)引起，而是由瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌一些引起激活破骨細(xì)胞所致。此外Wnt信號通道的抑制因子DKK1的MM中高表達(dá)，DKK1可抑制成骨細(xì)胞的分化和功能。,初診入院檢查,必檢項(xiàng)目： 血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血清蛋白電泳、2微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。 尿液檢查：尿常規(guī)、24小時尿輕鏈、尿免疫固定電泳 骨髓檢查：涂片、活檢+免疫組化 影像學(xué)檢查：全身X線（包括頭頸、骨盆、股骨、肱骨、腰椎、胸椎、頸椎）,初診入院檢查,對診斷或判斷預(yù)后有價值的項(xiàng)目： 血液檢查：sFLC

3、（血清游離輕鏈）。 尿液檢查：24小時尿蛋白譜（MM腎病及懷疑淀粉樣變者） 骨髓檢查：流式細(xì)胞術(shù)，F(xiàn)ISH（包括IgH重排、17p-、13q14缺失、1q21擴(kuò)增；若IgH重排陽性，則進(jìn)一步檢測t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(4;20)等） 影像學(xué)檢查：CT、MRI、PET-CT,診斷,活動性MM診斷需滿足第1、2條，加上第3條中任何一項(xiàng) 1、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤 2、血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（注1） 3、骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)：（1）、靶器官損害表現(xiàn)（CRAB），C：校正血清鈣2.75mmol/l；R：腎功能損害（肌酐清除率40ml

4、/min或肌酐177umol/l）；A：貧血（HGB100g/l或低于正常下限20g/l）；B：溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查顯示1處或多處溶骨性病變。（2）、無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（SLiM），S：骨髓單克隆抗?jié){細(xì)胞比例60%；Li：受累/非受累血清游離輕鏈比100；M：MRI檢查出現(xiàn)1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。,診斷,冒煙型骨髓瘤診斷需滿足第3條，加上第1或2條 1、血清單克隆M蛋白30g/l或24小時尿輕鏈1g； 2、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10-60%； 3、無相關(guān)臟器及組織的損害。 注1：無血、尿M蛋白量限制，如未檢測出M蛋白（診斷未分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿

5、細(xì)胞30%或活檢為漿細(xì)胞瘤并需行免疫組化等證實(shí)或輕鏈限制性表達(dá)。 注2：MGUS（意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥）：同時滿足1、血清單克隆M蛋白30g/l；2、骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%；3、無相關(guān)器官及組織的損害（無終末器官損害，包括溶骨改變）,分型,依照異常增殖的免疫球蛋白類型，分為： IgG型：50-60%，具有MM的典型臨床表現(xiàn) IgA型：15-20%，有M成分出現(xiàn)在2區(qū)、骨髓中有火焰狀 瘤細(xì)胞、高膽固醇血癥和髓外骨髓瘤較多見等特點(diǎn)。 IgD型：少見 IgM型：由于分子量巨大，易引起高粘滯綜合征。 IgE型：罕見，溶骨性病變少見，外周血中漿細(xì)胞增多，可呈漿細(xì)胞白血病圖像。 輕鏈型：15

6、-20%，常分化差，增殖迅速，骨骼破壞及腎功能損害較重，預(yù)后較差。 雙克隆型以及不分泌型。每一種又可以根據(jù)輕鏈類型分為型和型。,鑒別診斷,巨球蛋白血癥：雖然血中出現(xiàn)大量單克隆IgM，但骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞增多而非骨髓瘤漿細(xì)胞增多，且少有溶骨性損害或腎功能不全。 重鏈?。貉逯袃H出現(xiàn)單克隆重鏈，輕鏈缺如，無本-周蛋白尿，多無骨骼破壞。 原發(fā)性淀粉樣變性：有血清M蛋白和本-周蛋白尿，但骨髓中無骨髓瘤細(xì)胞，也不出現(xiàn)溶骨損害。,分期：1、DS分期,注1、此分期著眼于腫瘤負(fù)荷而未反應(yīng)腫瘤的生物學(xué)特征，在出現(xiàn)新藥治療后，與生存的相關(guān)性較差。 注2：對于DS I期患者不需要進(jìn)行治療。 注3：IA中位生存期45

7、個月；IB期僅為22個月。,分期：2、ISS分期,注1、新藥治療時代，ISS分期在I期仍有判斷預(yù)后能力，但I(xiàn)I、III期患者生存時間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 注2：血清游離輕鏈比值0.3或32的患者預(yù)后差，有人認(rèn)為把異常游離輕鏈比值、2-微球蛋白3.5mg/l、白蛋白35g/l作為IV期，中位生存期22個月。,預(yù)后分層：1、IMWG,注1：不良FISH陽性為t（4,14）和/或17p13缺失和/或1q21擴(kuò)增,預(yù)后分層:2、mSMART,治療：治療指征,1、對于非進(jìn)展性、無MM相關(guān)癥狀的患者（即冒煙型），一般認(rèn)為不需治療，而應(yīng)密切觀察病情。待出現(xiàn)MM相關(guān)癥狀后即可開始治療。 2、對于冒煙型MM，不應(yīng)化

8、療但可給予免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如沙利度胺）或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（如干擾素）治療。 3、MGUS無需治療，僅需定期復(fù)查。,治療方案的選擇,65歲，適合移植的初治患者 提倡3-6個療程含新藥方案（不含馬法蘭等烷化劑）的誘導(dǎo)治療，然后予以大劑量馬法蘭聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，移植后視MRD以及危險分層情況再考慮是否鞏固治療加深緩解深度以及維持治療延長CR狀態(tài)以達(dá)到長期生存目的。5年生存率80% 一、誘導(dǎo)化療（以前VAD）： 1、沙利度胺為基礎(chǔ)的方案：單用有效率低（30%），聯(lián)合地米（TD），ORR：76%，VGPR：35%，CR：4-20%。該藥誘導(dǎo)CR偏低，有外周神經(jīng)毒性發(fā)生，但價格比較便宜，適合經(jīng)濟(jì)情況不佳的

9、患者。 2、來那度胺為基礎(chǔ)的方案：聯(lián)合地米（RD/Rd）：ORR：68-91%，VGPR：24-63%，CR：4-22%。Rd聯(lián)合CTX組成CRd：ORR：85%，VGPR：47%，sCR：13.2%。RD聯(lián)合阿克拉霉素組成BiRD：ORR：90.3%，VGPR：73.6%，sCR：30.6%。來那度胺為基礎(chǔ)的方案緩解率高，緩解質(zhì)量好，但昂貴，且對干細(xì)胞有累積毒性，3-4療程即需采干。,治療方案的選擇,65歲，適合移植的初治患者 3、萬珂為基礎(chǔ)的方案：聯(lián)合地米（VD）：ORR：78.5%，VGPR：37.7%，CR/nCR：14.8%。突出的毒副作用是外周神經(jīng)炎但主要以1-2級為主。VD聯(lián)合C

10、TX、蒽環(huán)類組成三藥方案:CR/nCR：32-46%,VGPR：62-74%。對造血干細(xì)胞無毒副性。還克服了t(4;14)的不良預(yù)后。缺點(diǎn)：貴。 幾藥聯(lián)合：3藥基本上優(yōu)于2藥，但4藥不一定優(yōu)于3藥，目前移植前誘導(dǎo)治療主張3藥聯(lián)合，如：VCD、VTD、PAD、VRD。 二、移植后鞏固治療：50%的患者在ASCT后并不能獲得CR，鞏固治療在移植后可進(jìn)一步加深緩解。常用方案有：TD、VTD、VRD、單藥萬珂及Carf-TD方案。 三、維持治療：沙利度胺、來那度胺、萬珂,、,治療方案的選擇,65歲及不適合移植的初治患者 一、誘導(dǎo)化療（以前是MP）：8-9個月的有效治療達(dá)到最大程度的緩解。 1、沙利度胺

11、為基礎(chǔ)的方案：TD劣于MP；CTDa略優(yōu)于MP；MPT：PFS：15-27.5個月，OS：45.3-51.6個月。沙利度胺為基礎(chǔ)的方案中MPT療效最佳，相對耐受性較好，使用方便，價格便宜，是老年MM的一線方案。 2、萬珂為基礎(chǔ)的方案：MPV：PFS：24個月，3年OS：68.5%。對腎功能不全的老年患者不適宜用馬法蘭方案，VD方案更適合。 3、來那度胺為基礎(chǔ)的方案：RD/Rd；MPR：PFS：14個月，3年OS：62%。 三、維持治療：沙利度胺、來那度胺、萬珂,難治復(fù)發(fā)的方案選擇,原發(fā)耐藥的選擇： 換用未用過的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件合適者應(yīng)盡快行ASCT，符合臨床試驗(yàn)者進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？蛇x方案有： Rd、RVD、MPR、RCD、RAD、BDCEP、大劑量環(huán)磷酰胺（HD-CTX）、DT-PACEV,難治復(fù)發(fā)的方案選擇,復(fù)發(fā)患者的治療：需個體化評估以決定治療時間。 伴有CRAB表現(xiàn)的復(fù)發(fā)患者，需立