糖皮質(zhì)激素類藥物的特點

1、常用糖皮質(zhì)激素類藥物制劑及特點,內(nèi)源性 可的松 Cortisone 氫化可的松 Hydrocortisone,外源性 潑尼松 Prednisone 潑尼松龍 Prednisolone 甲潑尼龍Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物,生命活動,由激素直接分泌入血液中，隨著血液循環(huán)遍布全身，但它只對相應的靶器官起作用。,下丘腦垂體軸,丘腦下部 腦垂體 腎上腺皮質(zhì),CRF,ACTH,ACTH 血漿 皮質(zhì)醇,_,_,應激,腎上腺皮質(zhì)的分泌，主要受腦垂體前葉所分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（以下簡稱促皮質(zhì)素）所調(diào)

2、節(jié)。當皮質(zhì)激素在血液中濃度低 于需要平時，促皮質(zhì)素的分泌增加，反之則減少。促皮質(zhì)素的分泌又受到下面兩種機理所調(diào)節(jié)：,ACTH的分泌應激機理,腎上腺素在血漿中的濃度增加,腎上腺皮質(zhì),下丘腦室旁核,促皮質(zhì)素釋放因子（CRF）,垂體前葉,嗜堿性細胞和嫌色細胞,釋放出促皮質(zhì)素(ACTH),應激狀態(tài),小分泌神經(jīng)元,垂體門靜脈進入,氫化可的松類糖皮質(zhì)激素,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或邊緣系統(tǒng),ACTH,促皮質(zhì)素 (垂體),應激,24-小時生物節(jié)律:高峰: 8 AM 低谷: 24 PM,T1/2 = 5 分鐘.,ACTH的生物節(jié)律,*G. Delespesse, Corticotherapy,血漿17-羥類固醇ug/100m

3、l,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,糖皮質(zhì)激素的這種晝夜分泌節(jié)律性，為臨床的最佳用藥方式 （每日早晨用較大劑量）提供了理論依據(jù)。,藥理作用,1. 允許作用 (permissive action) 糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應， 但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件； 如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用 對抗各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、

4、免疫等） 炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕; 炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成 同時可降低機體的防御功能，導致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,作用機制 抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴細胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 導致PGs(擴管)與LTs(趨化)生成減少； 誘導血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE） 降解緩激肽,抑制細胞因子的產(chǎn)生 細胞因子的作用機制(慢性炎癥); 促進白細胞的滲出、粘附 內(nèi)皮細胞、嗜中性細胞及巨噬細胞活化 血管通透性 ，成纖維細胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等

5、細胞因子的分泌，并影響其生物效應,抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1, E-選擇素等); 從轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的產(chǎn)生 通過細胞因子反應性作用 抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血漿滲出、水腫形成、組織損傷 對炎癥細胞凋亡的影響 細胞增殖相關(guān)基因(C-myc, C-myb)表達下調(diào) 特異性核酸內(nèi)切酶表達增高 細胞凋亡 （作用可被GR拮抗劑 RU38486所阻斷）,3. 免疫抑制作用與抗過敏作用 免疫抑制作用機制 誘導淋巴細胞DNA降解; 對淋巴細胞物質(zhì)代謝的影響：抑制DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成; 減少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。 誘導淋巴細胞凋亡（

6、T、B淋巴細胞）; 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB活性（減少炎性細胞因子的生成）; NF-KB過度激活可導致多種炎性細胞因子生成，與移植排斥反應、炎癥等疾病密切相關(guān) 抗過敏作用機制 抑制抗原-抗體反應引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質(zhì)、緩激肽等,4. 抗毒抗休克作用 作用機制 擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加; 抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質(zhì)敏感性擴管，改善微循環(huán); 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。,5. 其他作用 退熱作用 抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定

7、溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放 血液與造血系統(tǒng) 紅細胞、血紅蛋白增加； 血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間； 提高中性白細胞數(shù)量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒細胞數(shù)量減少,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性; 消化系統(tǒng) 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼 骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu),基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,糖皮質(zhì)激素活性,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，是無活性

8、代謝物的是？ 兩者之間的關(guān)系是什么？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,氫化可的松 可的松,氫化可的松,可的松,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,氫化可的松 vs 可的松,關(guān)聯(lián)與差異,肝功能障礙患者 可的松不能有效代謝 成為活性產(chǎn)物氫化可的松,急性或嚴重應激狀態(tài),使用氫化可的松 無需代謝的活性成分，直接發(fā)揮作用,人工合成糖皮質(zhì)激素,1929年 發(fā)現(xiàn)可的松在治療類風濕關(guān)節(jié)炎的治療作用,1948年，1951年 可的松和氫化可的松用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎,正作用,副作用,糖皮質(zhì)激素活性,鹽皮質(zhì)激素活性,抑制類風關(guān) 所需劑量,正常代謝功能 擴大,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,外源性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C

9、1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),無需肝臟代謝活化,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性 20 鹽皮質(zhì)活性 0,糖皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性5 鹽皮質(zhì)活性0.5,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血漿半衰期延長,代謝降低,化學結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,蛋白結(jié)合降低 游離增加,抗炎作用增強,作用時間延長,C1,2位不飽和雙鍵 環(huán)A幾何形態(tài)改變,潑尼松龍 潑尼松,抗炎作用強弱和 作用時間長短的藥物化學基礎(chǔ),其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？ 兩者之間的關(guān)系？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,關(guān)聯(lián)與差異,潑尼松龍,

10、潑尼松,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,潑尼松龍 vs 潑尼松,肝功能障礙患者: 直接使用活性成分潑尼松龍 潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體 親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用 更大幅度繼續(xù)下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 更好,代謝降低,化學結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積更大,抗炎作用增強,作用時間延長,C6位-甲基取代 C1,2位不飽和雙鍵,甲潑尼龍,脂溶性增加,生物半衰期 延長,蛋白結(jié)合降低游離增加,藥理學作用改變,藥代動力學特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體 親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 加強,代

11、謝降低,化學結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積變大,抗炎作用增強,作用時間延長,C9位-氟代基團 C16位-甲基取代 C1,2位雙鍵,地塞米松,脂溶性 增加,抗炎活性 增加,受體親和力 增加,蛋白結(jié)合降低游離增加,生物半衰期 延長,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用,糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物),糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用,激素受體親和力,GCS 氫化可的松 強的松 強的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau, human fetal lung,受體親和力 100 5 220 1,190 190 710 540,不同糖皮質(zhì)激素抗炎強度與免疫抑制強度相關(guān)性的研究,Langhoff

12、等人的研究指出，甲潑尼龍免疫抑制強度優(yōu)于其他同類藥物,Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,甲潑尼龍地塞米松潑尼松龍 氫化可的松可的松 11 2.2 0.6 1 0,生理作用氫化可的松和可的松與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效糖鹽代謝作用,長期或終生服用 生理替代劑量,原發(fā)性、繼發(fā)性(垂體性) 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腎上腺酶系缺乏所致的腎上腺增生,疾病特點,用藥特點,急性腎上腺皮質(zhì)功能減退 慢性患者發(fā)生嚴重應激狀況,靜脈滴注氫化可的松,危象時，靜脈給藥 迅速發(fā)揮作用,無需肝藥酶活化， 直接發(fā)揮藥理作用,中

13、樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制 肝功能不全,口服：氫化可的松 靜脈：氫化可的松琥珀酸鈉,不能使用氫化可的松注射液含50%乙醇,相同的抗炎作用,服用等效劑量 糖皮質(zhì)激素,藥理作用,皮質(zhì)類固醇劑量換算表,氫化可的松 20mg 40mg 60mg 80mg 100mg 120mg 140mg 160mg 200mg 240mg 280mg 320mg 360mg 400mg,強的松 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg 30mg 35mg 40mg 50mg 60mg 70mg 80mg 90mg 100mg,強的松龍 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg 30mg 35mg 40mg 50mg

14、 60mg 70mg 80mg 90mg 100mg,去炎松 4mg 8mg 12mg 16mg 20mg 24mg 28mg 32mg 40mg 48mg 56mg 64mg 72mg 80mg,地塞米松 0.75mg 1.50mg 2.25mg 3.00mg 3.75mg 4.50mg 5.25mg 6.00mg 7.50mg 9.00mg 10.50mg 12.00mg 13.50mg 15.00mg,甲潑尼龍 4mg 8mg 12mg 16mg 20mg 24mg 28mg 32mg 36mg 40mg 44mg 48mg 52mg 56mg 60mg,藥物治療相關(guān)影響因素,有效性,安

15、全性,具有較短的生物半衰期,沒有鹽皮質(zhì)激素作用,對HPA軸抑制作用小,具有較強的抗炎活性,治療指數(shù)高,起效快,藥效平穩(wěn),肝功能不全是否適用,總 結(jié),中效激素 用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱 甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。 長效激素 生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應不佳或無效的場合,全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物、制劑及特點,糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑的分

16、類,溶液型注射劑 or 注射用無菌粉末（無色澄清液體） 可靜脈或肌內(nèi)注射 起效迅速 藥效最快，常作急救 混懸型注射劑（乳白色微細顆粒混懸液） 嚴禁靜脈注射 混懸液或乳濁液引起毛細血管栓塞 一般僅供肌內(nèi)注射 吸收緩慢，藥物作用時間延長。 延長作用時間和給藥間隔，減少給藥次數(shù)，但不能代替口服治療 關(guān)節(jié)內(nèi)注射 不作預防或慢性病維持用藥，只作為急癥或惡化情況下的短期用藥,高效,速效,長效,給藥途徑,治療效果,溶液型,混懸型,靜脈給藥,肌內(nèi)給藥,凍干粉針,關(guān)節(jié)內(nèi)給藥,藥物劑型,藥物劑型、給藥途徑、治療效果,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征,國內(nèi)多為普通片劑，種類較少 可的松，氫化可的松，潑尼松，

17、潑尼松龍，甲潑尼龍，地塞米松，倍他米松 吸收好，肝臟首過效應小，生物利用度在70-80% 藥物脂溶性高，吸收好， 肝臟首過效應小，生物利用度高。 甲潑尼龍與潑尼松龍相比，脂溶性增加，代謝降低，使其分布容積更大，具有更好的組織穿透性。,皮質(zhì)醇（氫化可的松）,產(chǎn)生量 : 5 to 28 mg/d 柯興氏綜合癥 : 418 mg/d 阿狄森疾病 : 0,8 mg/d Daily : 20 - 30 mg/d,抗炎作用模式,磷酯 磷脂酶A2 花生四烯酸,白三烯 前列腺素,腎上腺皮質(zhì)激素,脂氧化酶 環(huán)氧化酶,NSAIDs,對代謝的影響,外周組織對葡萄 的攝取和利用,糖原異生,血糖升高,糖耐量降低,(1)

18、 對糖代謝的影響,對代謝的影響,（2）對蛋白質(zhì)代謝的影響,蛋白質(zhì)分解代謝,同化作用,負氮平衡,皮膚、肌肉 和淋巴細胞等,糖皮質(zhì)激素抑制蛋白合成的作用多出現(xiàn)在長期大量應用時，在兒童及創(chuàng)傷病人表現(xiàn)得尤為明顯，能使生長發(fā)育延遲、肌萎縮、骨質(zhì)疏松和傷口愈合不良。,對代謝的影響,促進脂肪酸由脂肪組織轉(zhuǎn)入肝臟并在肝內(nèi)分解，促進糖原異生。 抑制外周組織對糖的利用而促進脂肪酸的氧化分解。,（3）對脂肪代謝的影響,大劑量長期使用糖皮質(zhì)激素，還能使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。 在大劑量長期使用時，它首先增高血膽固醇，并激活四肢皮下的脂肪酶，使四肢皮下的脂肪分解而重新分布在頭面、上胸、頸部及背腹等而出現(xiàn)向心性肥胖

19、。,激素的代謝作用,碳水化合物代謝 ： 增加葡萄糖合成（增加糖元的生成） 抑制葡萄糖被組織吸收 蛋白質(zhì) ：促進蛋白質(zhì)分解成氨基酸 脂肪 ：脂肪的移行和重新分布 甘油三酯分解成脂肪酸 增加脂肪的合成和儲存,對代謝的影響,促進腎臟排出的鉀，主要來自細胞內(nèi)。細胞內(nèi)鉀的丟失， 引起代謝性低鉀性堿中毒。 增加腎小球濾過率和腎血流； 抑制抗利尿激素的釋放和直接對抗抗利尿激素的作用， 促使“自由水”排泄。（與鹽皮質(zhì)激素的作用是不同的）,（4）以水和電解質(zhì)的影響,對代謝的影響,(5) 對鈣的影響,低血鈣,維生素D3的轉(zhuǎn)化,小腸對鈣的吸收,腎小管對鈣的再吸收,尿鈣排泄,維生素D2必須轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生D3

20、才能促進 腸對鈣的吸收,糖皮質(zhì)激素,激素的其他作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng) ： 不足時產(chǎn)生冷漠和抑郁 高劑量產(chǎn)生情緒亢進，靜坐不能，和精 神失常 間葉細胞組織 ： 顯著的抗炎作用,給藥方法及原則,激素治療的選擇,影響副作用的頻度和強度的因素 糖皮質(zhì)激素的選擇 糖皮質(zhì)激素的劑量 治療時限 每天使用的頻度,糖皮質(zhì)激素用藥原則,療效/安全性 有無禁忌/配伍 種類/劑量/時間,給藥方法,用于搶救危重病人，如暴發(fā)性感染、中毒性休克、 過敏性休克、哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫等。 一般療程不超過5天。,1. 大劑量沖擊療法,給藥方法,適用于中毒情況較重、機體過敏性反應較強、可能造 成嚴重器質(zhì)性損害的病例，如結(jié)核性胸

21、膜炎、結(jié)核性 腦膜炎、剝脫性皮炎等。 療程約為1個月。,2. 短程療法,給藥方法,適用于某些病程長、病變范圍廣、伴有多種器官 受累的疾病，如急性風濕熱等。 療程不超過23個月。,3. 中程療法,給藥方法,適用于反復發(fā)作、累及多種器官的慢性病，如系統(tǒng)性紅 斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、 自身免疫性溶血貧血、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘等。 療程需半年至1年或更久。,4. 長程療法,給藥原則,沖擊療法可以突然停藥； 短程和中程療法可分為治療階段和減量階段； 長程療法則分為治療、減量和維持三個階段。,治療階段,如以潑尼松為標準， 輕中度的開始劑量為每日2040mg， 中、重度為每日

22、4060mg，危重病人為每日100200mg。 例如嚴重的中毒性感染和各種休克，氫化可的松首次劑量， 靜脈滴注可用200300mg，甚至每日達1g以上。 如初用劑量不足，應及時增加； 癥狀好轉(zhuǎn)，應及時降低用量。,1. 劑量大小主要根據(jù)病情的輕重決定：,治療階段,如慢性腎炎伴腎病綜合征，激素可用至蛋白尿和 浮腫消退。危重病人（如休克、急性藥物過敏反 應）一旦轉(zhuǎn)危為安，即可迅速減量至停藥。 長程療法如用于類風濕性關(guān)節(jié)炎，只要癥狀減輕 即可減量或停藥，以免劑量過大，引起不良反應。,2. 治療時間以病情得到控制為準：,維持階段,其劑量大小依病情而定，為減少不良反應， 應盡可能降低劑量。 但最小維持量應比生理上分泌的皮質(zhì)激素量稍高。按潑 尼松計，生理量應為7.5mg（相當于氫化可的松37.5mg）。 為盡可能避免不良反應，某些疾病如皮膚、眼、關(guān)節(jié)疾 病等，可局部使用混懸劑的皮質(zhì)激素。,維持階段,每日晨給藥法，即每晨78時次給藥。此法用短時間作用的皮質(zhì)激素，如可的松、氫化可的松等。,1. 每日晨給藥法,維持階段,即每隔1日早晨78時給藥。此法應當用中效作用的皮質(zhì)激素如強的松、強的松龍，而不應用長效作用的激素，以免引起對下丘