傳染病課件：4 病毒性肝炎-八年制

1、病毒性肝炎 Viral Hepatitis,2,概述 (Overview),轉(zhuǎn)氨酶升高 患肝炎 需要隔離,？,？,3,概述 (Overview),肝炎 hepatitis 由多種原因所致以肝臟炎癥和壞死為主的一類疾病 分類 病毒性肝炎 viral hepatitis 酒精性肝病 alcoholic liver disease 脂肪肝；non-alcoholic steatosis hepatitis 藥物性肝損害：drug-induced liver disease 其它病原體感染：鉤端螺旋體病、肝結(jié)核等 自身免疫性肝炎: autoimmune hepatitis 遺傳代謝性疾病，工業(yè)化學(xué)物中

2、毒，及肝臟缺血、膽道疾患、多臟衰等,4,概述 (Overview),病毒性肝炎 病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多種嗜肝病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。 HAV，HBV，HCV，HDV，HEV 其他病毒所致的肝損害 黃熱病毒（YFV），出血熱病毒（HV)，EB病毒（EBV），巨細(xì)胞病毒（CMV），單純皰疹病毒（HSV），風(fēng)疹病毒(RV),5,病原學(xué) (Etiology),6,HAV,HAV是小核糖核酸病毒（Picornavirus）科的一員。 1981年歸類為腸道病毒屬72型。最近歸入嗜肝RNA病毒屬（Heparnavirus），HAV是該屬僅有的一個(gè)種。 H

3、AV直徑2728nm，無包膜，球形，內(nèi)含單正股線狀RNA。 HAV只有1個(gè)血清型和1個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。 IgM型抗體僅存在與起病后36個(gè)月之內(nèi)，是近期感染的標(biāo)志。IgG型抗體可保存多年，是既往感染的標(biāo)志。,- 104-1010/ml infectious virions (so called Dane“-particles) of 42-47 nm diameter with nucleocapsid (1) - Long and short nucleocapsid-free filaments; 22-25 nm in diameter (2) spherical, nucleocapsid

4、-free particles with 22-25 nm diameter (3) high resolution cryo-EM reconstruction of a Dane particle (Seitz et al., EMBO J., 2007),Hepatitis B Virus particles,8,乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu),HBV, HDV and their envelope protein architecture,preS2,Pol,(+),(-),DR1,DR2,POL,1621,2309,833,2850,3174,157,preS1,S,X,Pre-core,Cor

5、e,2452,1816,1838,1376,1903,The HBV Genome,Relaxed circular partially double-stranded DNA Approximately 3,219 bps Four overlapping open reading frames,Lee WM. N. Engl. J. Med. 1997; 337:173345,HBV在肝細(xì)胞中的復(fù)制周期,12,（核苷酸序列差異 8% 或S基因序列差異 4%）,Arauz-Ruiz et al. J Gen Virol 2002;83:2059-73,HBV基因型、血清型及分布,13,A17

6、62T G1764A,G1986A：終止密碼子,啟動(dòng)子,前-C,C基因,HBeAg,HBcAg,轉(zhuǎn)錄和翻譯,前-HBe 蛋白,信號(hào)肽,成熟,分泌入循環(huán)中,HBV 前-C和C基因以及與HBeAg和HBcAg的關(guān)系,前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子 (BCP) 的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株 前C區(qū)最常見的變異為G1896A點(diǎn)突變，不表達(dá)HBeAg。 BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A突變，降低HBeAg合成,14,基因型A HBV 聚合酶區(qū) 氨基酸,1,183,349 (rt1),692 (rt344),845,聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū),RNA酶H,末端蛋白,間隔區(qū),HBV聚合酶/逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)的結(jié)

7、構(gòu)和命名,(G) (F) A B C D E,15,HCV,輸血后或體液傳播型非甲非乙型肝炎病毒。 1989年東京國(guó)際非甲非乙型肝炎會(huì)議正式命名。 1991年國(guó)際病毒命名委員會(huì)將HCV歸入黃病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒屬。 HCV在血液中濃度極低，未能在電鏡下直接觀察到HCV病毒顆粒，但可觀察到基本相似的HCV病毒樣顆粒（virus-like particles,VLPs）。 HCV ：55nm直徑的球形顆粒 包膜和表面突起 核心部分：33nm直徑 內(nèi)含單股正鏈RNA基因組,16,根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為若干個(gè)基因型和亞型 HCV分為16型 1型 1a、1b、1c

8、2型 2a、2b、2c 3型 3a、3b,1994年第二屆國(guó)際HCV及其相關(guān)病毒學(xué)術(shù)會(huì)議,Simmonds 命名系統(tǒng),丙肝病毒復(fù)制的生命周期,Anita K, JAMA. 2014;312(6):631-640. doi:10.1001/jama.2014.7085,NS5A 抑制劑,NS5B 聚合酶抑制劑,NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑,Simeprevir Telaprevir Boceprevir Asunaprevir Paritaprevir Grazoprevi,Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir GS-5816,Dasabuvir

9、 Beclabuvir Sofosbuvir,18,HDV,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒屬（Deltavirus）的成員。 HDV是一種缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)抗原及引起肝損害。 形態(tài)學(xué)：球形，直徑3537nm,核心：病毒基因組和抗原 所組成的核糖核蛋白體 包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人類為HBsAg）,19,HEV,過去稱為腸道傳播型非甲非乙型肝 1989年東京國(guó)際肝炎會(huì)議正式命名為 最新的國(guó)際病毒分類系統(tǒng)將HEV的分類地位確定為野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒屬（hepatitis E-like

10、viruses） HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑27-34nm，在胞漿中裝配，呈晶格狀排列，可形成包涵體。,病毒性肝炎流行病學(xué)Epidemiology of Viral Hepatitis,我國(guó)是病毒性肝炎高發(fā)區(qū)，尤其甲肝和乙肝,19921995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,引 言,Serological features of anti-HAV prevalence in China,Liu J, et al. A Cross-Sectional Study in 2007. PLoS ONE. 2009; 4(2):8467,The overall prevalence

11、 of anti-HAV in 8,762 subjects was as high as 72.87%.,全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,1992年全國(guó)159歲人群病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查 2006年全國(guó)159歲人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查 2014年129歲人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查,24,Chronic HBV Infection,Chronic infection prevalence, 8% High,27% Intermediate, 2% Low,Predominant age at infection,Early childhood,Perinatal and early child

12、hood,Adult,Past infection prevalence,40 90%,16 55%,4 15%,CDC, 1991,7.18%,中國(guó)乙肝流行率（1992-2014）(中國(guó)CDC血清流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)),from Raphael Zellweger,我國(guó)1992年和2006年HBsAg流行率比較,戴志澄, 等. 中國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查(上卷).科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 1997:39-59 齊小秋, 等. 全國(guó)人群乙型病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告. 人民衛(wèi)生出版社, 2011,全球約1.7億慢性HCV感染者,Blatt LM, et al. J Viral Hepat 20

13、00;7:196202; Yu M, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:336345; Narahari S, et al. Infect Genet Evol 2009;9:643-5; Higuchi M, et al. Jpn J Infect Dis 2002;55:6977; Dore GJ, et al. J Clin Virol 2003;26:171-84; Wkly Epidemiol Rec 2002;77:45-47; Centers for Disease Control and Prevention. 2009. http:

14、//hepatitis/statistics.htm; Di Bisceglie AM. Essentials of Hepatitis C Infection. 2009;Chen CH, et al. J Formos Med Assoc 2007;106:148-55; Negro F 20:985-8.,SoutheastAsia3035 M,Western Europe 5 M,United States 34 M,South America 1215 M,Africa 3040 M,Eastern Europe 10 M,Japan 2 M,China 40

15、M,Australia 0.2 M,Taiwan 0.4 M,India 1213 M,Korea0.2 M,全球HCV基因型分布,Negro F 31(suppl s2):1-3.,亞太地區(qū)HCV感染發(fā)病率,Sievert W, et al. Liver Int 2011;31 Suppl 2:61-80.,亞太地區(qū)以HCV 1b型為主,Sievert W, et al. Liver Int 2011;31(suppl s2):61-80.,Multiple genotypes,1b,2b,6c,HCV Genotype,中國(guó)HCV基因型分布,1a,3b,3a,2a or 2c,6a or

16、6b,Unidentifiable,Overall,Wei L, et al. AASLD 2011. Poster 412.,慢乙肝的發(fā)展過程與臨床結(jié)局,Wiegand J, van Bmmel F, Berg T. Management of chronic hepatitis B: status and challenges beyond treatment guidelinesC/Seminars in liver disease. 2010, 30(4): 361.,非活動(dòng)期HBeAg陽性 感染者 （免疫耐受期）,活動(dòng)期HBeAg陽性感染者 （免疫清除期）,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,活

17、動(dòng)期HBeAg 陰性感染者 （再激活免疫清除期）,非活動(dòng)期HBeAg 陰性感染者 （非活動(dòng)期）,HBsAg 清除,HCC,HCC,HBsAg 清除,肝硬化,HCC,HCC,HBsAg 清除,肝硬化,HCC,HCC,肝硬化,HCC,HCC,HCC,肝硬化,2-15%,2-4%,很少,無,無,每年2-4%,每年3-6%,每年2-3%,無,每年 1-2%,每3年15%,很少,每年 0.06%,個(gè)別 案例,HBeAg + (wild),HBeAg - / 抗-HBe +,ALT,HBV-DNA,正?；蜉pCHB,中重度CHB,中重度CHB,正常或輕度CHB,肝硬化,非活動(dòng)性攜帶狀態(tài),HBeAg 慢乙肝,

18、HBeAg + 慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,非活動(dòng)或 低 (非) 復(fù)制期,再活動(dòng)期,肝硬化,107 cp/ml,104 cp/ml,103 cp/ml,103 cp/ml,非活動(dòng)肝硬化,慢性HBV感染自然史,慢性HBV攜帶者,HCV感染自然史,正常 肝臟,急性感染,慢性感染 (80%),慢性 肝炎,感染自發(fā)清除 (20%),肝硬化 (20%),肝癌 (1-7%/年),失代償 ( 30%/10年),相對(duì)緩慢進(jìn)展 ( 70%),相對(duì)穩(wěn)定 (80%),快發(fā)展,慢發(fā)展,感染后 20 年,嗜酒, 合并HIV或HBV感染，移植后,感染后 30 年,女性, 感染時(shí)年青,Lauer Guo, J. Vir

19、ol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001,Immune Control 非活動(dòng)性攜帶,Immune tolerance 慢性HBV攜帶,Clearance phase 慢性肝炎,41,HBV感染轉(zhuǎn)歸和免疫的關(guān)系,慢性HBV攜帶者 免疫耐受狀態(tài) 急性乙型肝炎 正常的免疫應(yīng)答。病毒無變異；NK和NKT功能活躍；CD4T細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)烈；多克隆CTL應(yīng)答；正常的體液免疫，抗HBs產(chǎn)生。 暴發(fā)型乙型肝炎 免疫應(yīng)答過強(qiáng)內(nèi)毒素血癥 慢性乙型肝炎 部分免疫耐受打破。HLA分子表達(dá)低下；CTL應(yīng)答弱；CD4T細(xì)胞應(yīng)答降低；病毒變異及肝外復(fù)制。,42,病理(P

20、athology),肝細(xì)胞：變性，壞死，凋亡 匯管區(qū)：炎癥，壞死，凋亡 肝小葉：炎癥，結(jié)構(gòu)， 纖維組織：,43,急性肝炎,全小葉性病變 肝細(xì)胞腫脹、水樣變性及氣球樣變 嗜酸性變、凋亡小體形成 散在的點(diǎn)、灶狀壞死 竇Kuffer細(xì)胞增生，竇內(nèi)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞增多 匯管區(qū)呈輕至中度炎癥反應(yīng),44,重型肝炎（肝衰竭）,急性重型肝炎（急性肝衰竭） 一次性壞死，或亞大塊性壞死，或橋接壞死 存活肝細(xì)胞的重度變性 亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭） 新、舊不一的亞大塊壞死 陳舊壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，膠原纖維沉積，殘留肝細(xì)胞增生成團(tuán) 小膽管增生和淤膽 慢加急性肝衰竭 在慢性肝病的病變背景上，出現(xiàn)大塊性或亞大塊性新

21、鮮的肝實(shí)質(zhì)壞死 慢性重型肝炎（慢性肝衰竭） 肝硬化失代償、終末期肝病,45,慢性肝炎,炎癥壞死 點(diǎn)、灶狀壞死，融合壞死 碎屑?jí)乃溃≒N）：分為輕、中、重度 橋接壞死（BN）：分3類 匯管區(qū)-匯管區(qū)（P-P）BN 匯管區(qū)-小葉中央?yún)^(qū)（P-C）BN 中央-中央（C-C）BN 纖維化 分為14期（S14）,46,肝硬化,活動(dòng)性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥 纖維間隔內(nèi)炎癥 假小葉周圍碎屑?jí)乃?再生結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥病變 靜止性肝硬化 假小葉周圍邊界清楚 間隔內(nèi)炎癥細(xì)胞少 結(jié)節(jié)內(nèi)炎癥輕,47,病理生理,48,黃疸jaundice, icterus,以肝細(xì)胞性黃疸為主 腫脹的肝細(xì)胞壓迫膽小管，膽小管內(nèi)膽栓形成、炎癥細(xì)

22、胞壓迫肝內(nèi)小膽管等均可導(dǎo)致淤膽。 肝細(xì)胞膜通透性增加及膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄等功能障礙都可引起黃疸。,49,肝性腦病 (hepatic encephalopathy),多種因素綜合作用的結(jié)果。 血氨及其它毒性物質(zhì)的潴積 氨基酸比例失調(diào) 假性神經(jīng)遞質(zhì)假說 -氨基丁酸（GABA） 常見誘因 上消化道出血、高蛋白飲食、感染、大量排鉀利尿、放腹水、便秘和使用鎮(zhèn)靜劑等。,50,出血 (bleeding, hemorrhage),肝臟合成凝血因子減少 骨髓造血系統(tǒng)受到抑制 DIC及繼發(fā)性纖溶 胃黏膜廣泛的糜爛和潰瘍 門脈高壓引起食道或胃底曲張靜脈破裂,51,肝腎綜合征 hepatorenal syndr

23、ome,功能性腎衰 腎血管痙攣 腎內(nèi)血液分流 誘因 消化道出血、過量利尿、大量放腹水、嚴(yán)重感染、DIC、休克及應(yīng)用損害腎臟的藥物等,52,肝肺綜合征 hepato-pulmonary syndrome,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張、胸腔積液和低氧血癥等病理和功能改變，統(tǒng)稱為肝肺綜合征。 原因：肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張，影響氣體交換功能。,53,腹水 (ascites),醛固酮分泌過多導(dǎo)致鈉潴留 利鈉激素的減少導(dǎo)致鈉潴留 門脈高壓 低蛋白血癥 肝硬化結(jié)節(jié)壓迫血竇，使肝淋巴液生成增多,54,繼發(fā)感染 (secondary infection),機(jī)體免疫力減

24、退 中性粒細(xì)胞功能異常 血清補(bǔ)體、纖維連接蛋白、調(diào)理素等低下 侵入性診療操作的增加 腸道微生態(tài)失調(diào),55,臨床表現(xiàn),56,潛伏期incubation period, latent period,57,病毒性肝炎的臨床類型,急性肝炎,急性無黃疸型 急性黃疸型,慢性肝炎,重型肝炎,急性重型肝炎（急性肝衰竭） 亞急性重型肝炎（亞急性肝衰竭） 慢加急性肝衰竭 慢性重型肝炎（慢性肝衰竭）,淤膽型肝炎,肝炎肝硬化,2000年西安第十次全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議標(biāo)準(zhǔn),輕度 中度 重度,58,急性黃疸型肝炎,黃疸前期（57天） 黃疸期（26周） 恢復(fù)期（12月）,59,急性無黃疸型肝炎,60,Symptoms,HBe

25、Ag,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,Weeks after Exposure,Titer,急性乙型肝炎典型臨床經(jīng)過,61,戊肝與甲肝臨床特點(diǎn)比較,62,慢性肝炎 Chronic hepatitis,病程 癥狀 體征 實(shí)驗(yàn)室檢查 物理檢查 肝臟組織學(xué),63,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute (6 months),HBeAg,Chronic (Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,2

26、8,32,36,52,Years,Titer,Weeks after Exposure,慢性乙型肝炎典型病程經(jīng)過,HBV感染,攜帶者,慢性乙肝,HBeAg-慢乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相關(guān)肝癌,隱匿性慢性乙肝,HBV 攜帶者,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者,輕、中、重,活動(dòng)期和靜止期,代償期,失代償期,HBeAg+慢乙肝,急性乙肝,65,急性乙肝,近期出現(xiàn)無其它原因可解釋的乏力和消化道癥狀，可有尿黃、眼黃和皮膚黃疸。 肝臟生化檢查異常，主要是血清ALT和AST升高，可有血清膽紅素升高。 HBsAg陽性。 有明確的證據(jù)表明6個(gè)月內(nèi)血清HBsAg陰性。 抗-HBc IgM陽性1:1000以上。 肝組織學(xué)符

27、合急性病毒性肝炎改變。 恢復(fù)期血清HBsAg陰轉(zhuǎn)，抗HBs陽轉(zhuǎn)。,66,慢性乙型肝炎,急性HBV感染超過6個(gè)月仍HBsAg陽性或發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性超過6個(gè)月。 慢性肝病的體征如肝病面容，肝掌、蜘蛛痣和肝、脾腫大等。 血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，可有血漿白蛋白降低或/和球蛋白升高，或膽紅素升高等。 肝臟病理學(xué)有慢性病毒性肝炎的特點(diǎn)。 血清HBV DNA可檢出。 排除其它導(dǎo)致ALT升高的原因。,67,HBeAg陽性慢性乙型肝炎,血清HBsAg，HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。,68,HBeAg陰性慢性乙型肝炎,血清HBsAg和HBV

28、 DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。,69,慢性HBV攜帶者,血清HBsAg陽性史6個(gè)月以上。 一年內(nèi)連續(xù)隨訪3次或以上，血清ALT和AST均在正常范圍，且無慢性肝炎的體征如肝掌、蜘蛛痣，肝、脾大等。 HBeAg陽性，血清HBV DNA可檢出。 肝組織學(xué)檢查無明顯炎癥、壞死和纖維化。,70,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者,血清HBsAg陽性6個(gè)月以上； 一年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍。 血清HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清HBV DNA檢測(cè)不到。 肝臟組織學(xué)檢查無明顯炎癥或炎癥輕微。,71,隱匿

29、性慢性乙型肝炎,血清HBsAg陰性 血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性 有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。 可有血清抗-HBs、抗-HBe和或抗-HBc陽性 約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性 需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。,72,急性重型肝炎(暴發(fā)型肝炎，急性肝衰竭)Acute Fulminant HepatitisAcute Hepatic Failure,急性黃疸型肝炎起病，2周內(nèi) 癥狀：極度乏力，明顯消化道癥狀，食欲不振， 高度腹脹， 體征：進(jìn)行性加重的黃疸 (每天上升超過17.1mol/L或血清總膽紅素大于正常10倍) ，肝濁音界

30、進(jìn)行性縮小， 迅速出現(xiàn)II度以上肝性腦病癥狀，昏迷。 實(shí)驗(yàn)室：凝血酶原活動(dòng)度低于40% 物理檢查 肝組織學(xué)：,73,亞急性重型肝炎（肝衰竭）Subacute Fulminante Hepatitis Subacute Hepatic Failure,急性黃疸型肝炎起病，15病日至24周 癥狀： 極度乏力，明顯消化道癥狀，食欲不振， 高度腹脹， 體征：進(jìn)行性加重的黃疸 出現(xiàn)II度以上肝性腦病(腦病型) 腹水及其相關(guān)表現(xiàn)(腹水型) 實(shí)驗(yàn)室：凝血酶原活動(dòng)度小于40% 物理檢查： 肝組織學(xué)：,74,慢性重型肝炎(慢性肝衰竭） Chronic liver failure Acute-on-Chronic

31、 liver failure,慢性肝衰竭：終末期肝病，肝硬化失代償 慢加急性肝衰竭,75,淤膽型肝炎 (cholestatic hepatitis),急性黃疸型肝炎或慢性肝炎 亦稱毛細(xì)膽管炎型肝炎。 臨床癥狀輕 特征：肝內(nèi)梗阻性黃疸表現(xiàn)（皮膚搔癢，灰白色大便，直接膽紅素升高，尿膽紅素陽性）。 與肝外梗阻性黃疸不易鑒別。 少數(shù)發(fā)展為膽汁性肝硬化。,淤膽型肝炎的發(fā)病機(jī)制和病理,發(fā)病機(jī)制：毛細(xì)膽管中的膽汁不能主動(dòng)排泌 和分泌到膽小管中。 原因：毛細(xì)膽管中的膽汁酸含量減少， 膽汁粘稠，不易排出； 微管微絲功能障礙，毛細(xì)膽管不 能正常舒縮； 微粒體功能失常，不能合成正常 膽汁酸； 病理：毛細(xì)膽管淤膽，可

32、形成膽栓。,淤膽型肝炎診斷和鑒別診斷,有肝內(nèi)梗阻性黃疸的臨床表現(xiàn)； 有支持肝內(nèi)梗阻性黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果； 有支持肝內(nèi)梗阻性黃疸的影像學(xué)檢查結(jié)果； 有相應(yīng)的病毒學(xué)檢查結(jié)果； 與其他原因引起的肝內(nèi)梗阻性黃疸及肝外梗阻 性黃疸鑒別。,引起脂溶性維生素的缺乏。 可能引起膽汁性肝硬化。,淤膽型肝炎的預(yù)后,79,乙型肝炎肝硬化,代償性肝硬化 早期肝硬化，屬Child-Pugh A級(jí) 無明顯肝功能衰竭表現(xiàn) 無腹水、肝性腦病或上消化道出血 失代償性肝硬化 中晚期肝硬化，屬Child-Pugh B、C級(jí) 有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，膽紅素35mol/L，凝血酶原活動(dòng)度6

33、0%。 有腹水、肝性腦病及上消化道出血,80,乙型肝炎肝硬化臨床診斷名稱的建議,乙型肝炎肝硬化，活動(dòng)性，代償期 乙型肝炎肝硬化，活動(dòng)性，失代償期 乙型肝炎肝硬化，靜止性，代償期 乙型肝炎肝硬化，靜止性，失代償期,81,82,肝掌palm erythema,83,臍疝 (umbilical hernia),84,腹壁靜脈曲張 (varicosis, varix),85,86,實(shí)驗(yàn)室檢查(Laboratory Examination),常規(guī)檢查(Routine Examination) 生化檢查(Biochemistry Test) Enzyme Proteins Bilirubin PTA 血清

34、學(xué)檢查(Serological Examination) 分子診斷(Molecular Diagnosis),87,肝臟酶學(xué)檢查 liver enzyme test,ALT/SGPT AST/SGOP ALP/AKP GGT ChE,88,肝臟功能檢查 liver function test,血清蛋白檢測(cè) 白蛋白 球蛋白 前白蛋白 膽紅素 (bilirubin) 直接膽紅素 間接膽紅素 凝血酶原時(shí)間及凝血酶原活動(dòng)度,89,血清學(xué)檢查 serological test,HAV：抗HAV，抗HAV-IgM HBV: HCV：抗HCV HDV：抗HDV HEV：抗HEV，抗HEV-IgM,90,乙肝

35、病毒血清標(biāo)志物(HBV-M),HBsAg Anti-HBs Anti-HBc Anti-HBc IgM HBeAg Anti-HBe,91,乙肝病毒血清標(biāo)志物(HBV-M),92,Liver Biopsy,診斷和鑒別診斷 分級(jí)分期 預(yù)后判斷 治療效果評(píng)價(jià),93,物理檢查,B超檢查 大小，形態(tài)，包膜： 肝實(shí)質(zhì)： 血管系統(tǒng)分布及走行 膽道系統(tǒng) 腹腔內(nèi)情況 CT檢查 MRI 肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)（FibroScan）,肝瞬時(shí)彈性檢測(cè) FibroScan,Fibroscan用于肝臟硬度測(cè)定（LSM）閾值,Marcellin et al. Liver Int 2009;29:242-7. Chan et a

36、l. J Viral Hepat 2009;16:36-44. Oliveri et al. WJG 2008;14:6154-62.,3,75,KPa,7.2/7.5,8.1/8.4,9.0/11.8,F2,F3,F4,PPV：38%-86% NPV：98%-99%,96,診斷(Diagnosis),綜合性診斷 流行病學(xué)資料 臨床表現(xiàn) 血清學(xué)和分子生物學(xué) 肝活檢病理 臨床診斷 病原學(xué)診斷 病理學(xué)診斷,97,鑒別診斷 (Differential Diagnosis),其它病毒引起的肝炎 感染中毒性肝炎 藥物性肝炎 (drug-induced hepatitis) 酒精性肝病 (ALD) 自身免

37、疫性肝病 (AIH, PBC,PSC) 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 寄生蟲性肝病 代謝性肝病,慢性HBV感染的治療目標(biāo),慢乙肝治療目標(biāo)： 通過疫苗接種、治療和預(yù)防傳播，全面清除HBV感染A1 預(yù)防病情進(jìn)展至肝硬化、失代償性肝硬化、ESLD、HCC和死亡，提高感染者的生活質(zhì)量和存活率 A1,慢性HBV感染的治療終點(diǎn),理想 終點(diǎn),滿意 終點(diǎn),次滿意 終點(diǎn),抗病毒治療適應(yīng)證,抗病毒治療適應(yīng)證,對(duì)持續(xù)HBV DNA 陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療,存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT 和HBeAg 情況，均建議積極抗病毒治療 (A1),存在明顯

38、的肝臟炎癥(2 級(jí)以上)或纖維化，特別是肝纖維化2 級(jí)以上(A1),ALT 持續(xù)處于1ULN 至2 ULN 之間，特別是年齡30 歲者，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療 (B2),ALT 持續(xù)正常(每3 個(gè)月檢查一次)，年齡30 歲者，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2),HBV DNA 水平：HBeAg 陽性患者，HBV DNA 20000 IU/mL(相當(dāng)于105 copies/mL )；HBeAg 陰性患者，HBV DNA 2000 IU/mL(相當(dāng)于104 copies/ml),ALT 水平：一般要

39、求ALT 持續(xù)升高2ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT 應(yīng)10ULN，血清總膽紅素應(yīng)2ULN,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染并學(xué)會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.2015,在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。 在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBeAg陽性患者抗病毒適應(yīng)癥,HBeAg陰性患者抗病毒適應(yīng)癥,乙肝肝硬化患者,對(duì)代償和失代償期乙肝肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，均應(yīng)抗病毒治療，以改善肝

40、功能并延緩或減少肝移植的需求。 因需要長(zhǎng)期治療，要選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥。 干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。,肝硬化治療適應(yīng)證-APASL,Decompensated cirrhosis Detectable Any Treat. Histology not needed. Consider LT of no stabilization Compensated cirrhosis 2000 IU/ml Treat. Histology should be obtained or assess fibrosis noninvas

41、ivelya Severe reactivation of chronic HBV Detectable Elevated Treat immediately,肝硬化治療適應(yīng)證- AASLD,7A. The AASLD suggests that adults with compensated cirrhosis and low levels of viremia (2,000 IU/mL) be treated with antiviral therapy to reduce the risk of decompensation, regardless of ALT level. 7B. T

42、he AASLD recommends that HBsAg-positive adults with decompensated cirrhosis be treated with antiviral therapy indefinitely regardless of HBV DNA level, HBeAg status, or ALT level to decrease risk of worsening liver-related complications.,治療藥物和療程,抗病毒治療藥物,聚乙二醇干擾素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3

43、2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2 2014,替比夫定,恩替卡韋,聚乙二醇干擾素- 2a,阿德福韋酯,拉米夫定,IFN-,USFDA SFDA,替諾福韋,目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較,核苷（酸）類似物 口服給藥 抑制病毒作用強(qiáng) 不良反應(yīng)少而輕微 可用于肝功能失代償者 療程相對(duì)不固定 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低 療效不夠持久 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異 停藥后可出現(xiàn)病情惡化, 干擾素 療程相對(duì)固定 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高 療效相對(duì)持久 無耐藥變異問題 需要注射給藥 不良反應(yīng)較明顯 不適于肝功能失代償者。,111,干擾

44、素治療慢性乙型肝炎普通干擾素聚乙二醇干擾素,PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ) PEG (40kDa) IFN a-2b (PEGEBERON ),干擾素作用機(jī)制,Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129,增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞識(shí)別功能(APC),TNF, IFN ,抑制病毒復(fù)制,增強(qiáng)MHC I 類分子表達(dá),增強(qiáng)MHC II類分子表達(dá),HBV,感染的肝細(xì)胞,促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生 增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性,25寡腺苷酸合成酶 蛋白激酶 磷酸二酯酶,干擾素抗病毒療效預(yù)測(cè)因素

45、,治療前高ALT水平； HBV DNA 2107 IU/ml； 女性； 病程短； 非母嬰傳播； 肝臟纖維化程度輕； 對(duì)治療的依從性好； 無HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因A型 抗HBc定量？,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323,114,聚乙二醇干擾素 的特性,水溶性，易迅速吸收 無毒性 分子量大，從腎臟排泄慢，半衰期明顯延長(zhǎng)達(dá) 40 h(一般干擾素為3-4 h) 隨PEG逐慚

46、降解緩釋干擾素，使血清干擾素維持恒定的有效濃度達(dá)168 h，可每周注射1次 降低抗原性，減少干擾素抗體的產(chǎn)生,115,25,50,75,100,125,150,2,4,6,8,10,12,14,Mon,Tue,Wed,Thur,Fri,Sat,Sun,25,50,75,100,125,150,5,10,15,20,25,Mon,Tue,Wed,Thur,Fri,Sat,Sun,0,0,Interferon 3 MIU Given 3 Time a Week,Time (hours over 1 week),Pegylated interferon 2a 180g Subcutaneously

47、Once Weekly,Time (hours over 1 week),Clin Pharmacol Ther. 1996:59:636-646,Interferon (U/ml),PEG-IFN (ng/ml),聚乙二醇干擾素,干擾素（IFN）,PEG干擾素替代普通干擾素? 基本策略：“有限有效”評(píng)估方法與核苷（酸）類似物不一樣 HBeAg/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換應(yīng)答率較高 治療前預(yù)測(cè)因素 HBV基因型,117,干擾素不良反應(yīng)及處理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,118,干擾素治療的禁忌證,干擾素治療的適用人群和療程,適用人群：AL

48、T升高的初治患者A1 療程：HBeAg陽性/陰性患者均治療48周A1 HBV基因分型：推薦HBV基因A型和基因D型流行區(qū)域在開始IFN治療前監(jiān)測(cè)基因分型,干擾素治療監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)：每月檢查CBC、ALT；每3個(gè)月檢查TSH；治療期間（12個(gè)月）監(jiān)測(cè)安全性A1 HBeAg陽性患者：治療第6、12個(gè)月和治療后第6、12個(gè)月檢查HBeAg、抗-HBe和HBV DNA水平A1；每3個(gè)月檢查HBsAg水平A1 HBeAg陰性患者：治療第6、12個(gè)月和治療后第6、12個(gè)月檢查HBV DNA水平A1；每3個(gè)月檢查HBsAg水平A1,以干擾素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療推薦,HBsAg在PEG-IFN應(yīng)答指導(dǎo)治療中的作用,2

49、015 APASL指南對(duì)PEG-IFN治療的停藥時(shí)機(jī)有了明確推薦,HBeAg陽性患者：如果治療12周B、C基因型患者不能達(dá)到qHBsAg 20000 IU/mL 或A、D基因型患者HBsAg水平無下降，并且治療24周時(shí)qHBsAg20000IU/mL （A-D基因型），可考慮停用IFN B2； HBeAg陰性患者：尤其對(duì)于D基因型患者，如果治療3個(gè)月HBsAg水平無下降，且HBV DNA下降2log10 IU/mL，可考慮停用Peg IFNB2,2013年NICE指南,NICE guideline 2013.,HBeAg陽性CHB患者,聚乙二醇干擾素-2a 48周治療,如治療24周HBV DN

50、A下降20000IU/ml，考慮停止治療,替諾福韋,如有替諾福韋禁忌癥或無法耐受 給予恩替卡韋,如96周HBV DNA能檢測(cè)到，加用拉米夫定（如拉米夫定耐藥用恩替卡韋）,如無肝硬化，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12個(gè)月考慮停用NA 如有肝硬化，即使HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換12個(gè)月仍不能停藥,一線治療,二線治療,核苷（酸）類似物,拉米夫定 ( Lamivuding, LAM) 阿德福韋 (Adefovir dipivoxil，ADF) 恩地卡韋 (Entecavir) 替比夫定 (Telbivudine, LdT) 替諾福韋（Tenofovir ) 依曲西他濱（Emtricitabine，F(xiàn)TC) 克里夫

51、定（Clevudine）,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,拉米夫定 阿德福韋 恩替卡韋 替比夫定 替諾福韋,A(n),有感染性的乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的 前基因組 mRNA,核苷(酸)類似物的作用機(jī)制,126,疾病進(jìn)展患者的比例,月,安慰劑 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰劑,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展,127,Liaw et a

52、l, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定應(yīng)用降低了HCC的發(fā)生,5%,10%,口服抗病毒藥物治療48周 病毒學(xué)應(yīng)答,所引用數(shù)據(jù)來自非頭對(duì)頭研究 *替諾福韋采用HBV DNA400拷貝/ml,其他采用HBV DNA300拷貝/ml,Lau DT, Bleibel W.Current status of antiviral therapy for hepatitis B. Therap Adv Gastroenterol. 2008;1(1):61-75,CHB患者NAs治療停藥后復(fù)發(fā)率,2020/11/13,參加乙型肝炎耐藥討論會(huì)專家. 核苷和核苷酸類藥物

53、治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理J. 中國(guó)病毒病雜志, 2013, 3(1):1-11.,NUC長(zhǎng)期治療可逆轉(zhuǎn)纖維化和肝硬化,Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(4):199-200,ETV長(zhǎng)期治療可獲得組織學(xué)改善,病人數(shù)目,病人數(shù)目,Knodell炎性壞死評(píng)分,Ishak纖維化評(píng)分,數(shù)據(jù)來自ETV-901研究，共57例ETV 3期研究及延長(zhǎng)治療的患者接受長(zhǎng)期組織學(xué)評(píng)估，中位治療時(shí)間為280周（接近6年） 研究證實(shí)，這些ETV初治患者的纖維化或肝硬化獲得了實(shí)質(zhì)性的改善或逆轉(zhuǎn),96%的患者組織學(xué)改善*,88%的患者的纖維化評(píng)分改善1分,*：

54、組織學(xué)改善是指Knodell炎癥壞死評(píng)分下降大于等于2分且無Knodell纖維化評(píng)分惡化,TDF治療5年肝臟炎癥與纖維化改善,TDF注冊(cè)臨床試驗(yàn)的后續(xù)開放性研究，其中348人完成基線及治療240周時(shí)的活檢 所有獲得纖維化改善的患者的HBV DNA在治療5年時(shí)均為不可測(cè),87%的患者獲得Knodell評(píng)分改善,51%的患者獲得Ishak評(píng)分改善,Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 46875.,治療前 生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等； 病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe； 根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激

55、酶等； 肝臟無創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)； 如條件允許，治療前后最好行肝穿刺。 治療中 生化學(xué)指標(biāo)，每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次； 每1-3個(gè)月檢測(cè)HBV DNA和HBeAg、抗-Hbe等，出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答后每3-6個(gè)月檢測(cè)； 肝臟無創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)； 根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。,核苷（酸）類似物治療的監(jiān)測(cè),各種NUC耐藥情況,134,第6年2,0,0,1 European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: M

56、anagement of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167-85；2 Kitrinos KM, Corsa A, Liu Y, et al. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2014;59(2):434-42;,抗病毒治療中耐藥的發(fā)生,Fung SK, et al. Ant

57、ivir Ther. 2004;9:1013-1026. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693.,時(shí)間,野生株,自然發(fā)生的病毒變異株,耐藥突變株,多種因素影響耐藥的發(fā)生， 包括病毒、宿主和藥物等,開始治療,病毒復(fù)制,136,HBV耐藥性突變位點(diǎn),845 a.a.,Terminalprotein,Spacer,Pol/RT,RNaseH,A,B,C,E,D,YMDD,GVGLSPFLLA,I(G),II(F),Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi X, et al. J H

58、epatol. 2004;40(suppl 1):20-21. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Tyzeka package insert. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Schildgen O, et al. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812. Locarnini S. 2006 IDRW. Abstract P2.,rtL80V/I,rtM204V/I/S,LAM resistance,rtV173L,rtL180M,rtA181T/V,rtN236T,rtl233V ?,ADV resistance,rtM204V/I,rtS202G/C,rtM250I/V,rtT184S/A/I/L,ETV resistance,rtL180M,TDF re