核醫(yī)學(xué)(PETCT顯像劑

1、PET顯像劑的種類顯像劑類型核素顯像劑用途血流灌注型13N13N-NH3 H2O心、腦血流測(cè)定15O15O-H2O腦血流測(cè)定15O15O-CO2血流測(cè)定15O15O-正丁醇 血流量測(cè)定82Rb82RbCl心肌血流量測(cè)定62Cu62Cu-Cu(PTSM)心、腦血流量測(cè)定代謝型18F18F-FDG葡萄糖代謝18F18F-FET氨基酸代謝18F18F-FPT氨基酸代謝18F18F-FEMET氨基酸代謝11C11C-MET氨基酸代謝11C11C-乙酸鹽脂肪酸代謝11C11C-棕櫚酸鹽脂肪酸代謝11C11C-膽堿膽堿代謝11C11C-胸腺嘧啶核酸代謝18F18F-氟代甲基膽堿膽堿代謝18F18F-氟代乙

2、基膽堿膽堿代謝18F18F-FLT細(xì)胞增殖18F18F-FMISO乏氧顯像18F18F-FETNIM乏氧顯像18F18F-NaF骨血流與骨鹽代謝15O15O-O2氧代謝結(jié)合型11C11C-CIT多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像11C11C-SCH2339多巴胺D1受體顯像11C11C -Raclopride多巴胺D2受體顯像11C11C-MSP多巴胺D2受體顯像11C11C-McN56525-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像11C11C-WAY5-羥色胺受體顯像11C11C-Flumazenil苯并二氮卓受體顯像11C11C- Deprenyl單胺氧化酶B活性顯像11CS-11C CGP12177腎上腺素能受體顯像11C

3、11C-東莨菪堿乙酰膽堿能受體顯像11C11C-MQNB乙酰膽堿能受體顯像11C11C-煙堿乙酰膽堿能受體顯像11C11C-Carfentanil阿片受體顯像11C11C-Diprenorphine阿片受體顯像18F18F-DOPA多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)顯像18F18F-FP-CIT多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像18F18F-FM-CIT多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像18F18F-FMSP多巴胺D2受體顯像18F18F-FESP多巴胺D2受體顯像18F18F-Setoperone5-羥色胺受體顯像18F18F -Flumazenil苯并二氮卓受體顯像18F18F-FES雌激素受體顯像18F18F-Carazolol腎上腺素

4、能受體顯像18F18F-RGD多肽血管生成顯像18F18F-Annexin V腫瘤細(xì)胞凋亡顯像18F18F-Cyclofoxy阿片受體顯像18F18F-Haloperidol受體顯像18F18F-Octreotide生長(zhǎng)抑素受體顯像18F18F-FHBG基因表達(dá)顯像18F18F-FHPG基因表達(dá)顯像18F18F-寡核苷酸反義顯像正電子顯像劑的一般性質(zhì)量要求正電子顯像劑有其本身的特殊性，即必須在嚴(yán)格的時(shí)間限制內(nèi)完成生產(chǎn)和就地就近使用，而且在生產(chǎn)與應(yīng)用之間沒(méi)有足夠時(shí)間進(jìn)行目前認(rèn)可的所有質(zhì)量控制（QC）試驗(yàn)，不僅細(xì)菌學(xué)、內(nèi)毒素檢查是如此，某些化學(xué)質(zhì)量檢查也是如此。正電子顯像劑有兩個(gè)特點(diǎn)，其一是因所用

5、放射性核素的半衰期短，生產(chǎn)這些化合物時(shí)必須涉及高水平的放射性，以便最后能得到臨床研究需要的有用數(shù)量，生產(chǎn)工序必須遙控。其二，所研究的化合物極其微量，生產(chǎn)的絕大多數(shù)正電子顯像劑不加載體，通常相當(dāng)于近納摩爾量級(jí)。這在測(cè)定生理機(jī)能時(shí)具有不產(chǎn)生藥效效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。因此，使用于質(zhì)量控制的分析方法必須具有更低的探測(cè)下限。在正電子顯像劑這種特殊情況下，最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制受到時(shí)間的限制，對(duì)質(zhì)量保證來(lái)講，過(guò)程控制成為主要因素。因此應(yīng)建立單獨(dú)而又嚴(yán)格的生產(chǎn)控制測(cè)量方法和程序。例如在生產(chǎn)過(guò)程中，采用放射性高效液相色譜（HPLC）和放射性氣相色譜（GC）等方法，無(wú)疑可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。在線（Online）生產(chǎn)控制更有效的方

6、法是連續(xù)監(jiān)測(cè)合成中放射性的變化，這有可能在很早階段就發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中的大多數(shù)問(wèn)題。生產(chǎn)工藝研究結(jié)束時(shí)以及隨后工藝和物料來(lái)源的任何明顯變化，都應(yīng)通過(guò)對(duì)幾批放射性顯像劑的必要質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證以進(jìn)行全面的質(zhì)量控制。成分和原材料的質(zhì)量管理是正電子顯像劑質(zhì)量保證的重要的過(guò)程控制。這些原材料包括生產(chǎn)器具以及藥物制品等所有成分。每批原材料的一致性和質(zhì)量必須得到保證并有證明文件。經(jīng)過(guò)“入口控制”后，該批產(chǎn)品必須作出標(biāo)記并登記批號(hào)，且應(yīng)備有關(guān)生產(chǎn)控制方式的證明文件，并制訂試驗(yàn)記錄和分析方法細(xì)則說(shuō)明。凡藥典收載的成分，有詳細(xì)的說(shuō)明書(shū)就足夠了。如果試驗(yàn)方法藥典未載明，則必須對(duì)其確認(rèn)并被證實(shí)符合質(zhì)量要求。如果藥典未載明

7、而通常用作PET顯像劑合成前體的原材料，必須以專題報(bào)告形式作出說(shuō)明，包括名稱、鑒定方法、純度試驗(yàn)說(shuō)明、穩(wěn)定性和物理、化學(xué)性質(zhì)。在18F-FDG生產(chǎn)中，比較重要的原材料包括靶材料的純度和豐度、三氟甘露糖的純度、乙腈的純度與含水量的高低以及其它化學(xué)試劑的質(zhì)量，同時(shí)也包括靶室的清潔程度、反應(yīng)器皿的清潔程度以及分離純化材料的質(zhì)量等，只有這些材料均合乎要求，才能生產(chǎn)出符號(hào)要求的18F-FDG。任何滿足短壽命放射性藥物質(zhì)量要求的體系，均取決于經(jīng)過(guò)良好培訓(xùn)、具有經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)人員，這就要求有一支在藥物實(shí)踐方面有經(jīng)驗(yàn)的放射性藥物化學(xué)專家或有經(jīng)驗(yàn)的放射性藥物專家，并要在短壽命放射性藥物的專業(yè)化生產(chǎn)與分析方面進(jìn)行培

8、訓(xùn)。18F-FDG國(guó)家暫行標(biāo)準(zhǔn)本品為無(wú)載體的氟18F脫氧氧葡萄糖的無(wú)菌、無(wú)熱原、等滲水溶液。含18F的放射性濃度，按其標(biāo)簽上記載的時(shí)間，為標(biāo)示量的90.0110%。性狀：本品為無(wú)色澄明測(cè)試液體鑒別：（1）取本品適量，用合適的儀器測(cè)量本品的半衰期（中國(guó)藥典2000版二部附錄XIII，半衰期測(cè)定法），其半衰期為105115分鐘之間。(2)取本品適量，照g譜儀法（中國(guó)藥典2000牘二部附錄XIII，g譜儀法）測(cè)量，其主要光子的能量應(yīng)為0.511Kev和可能有的合成峰1.022KeV.(3)取本品適量，照放射化學(xué)純度項(xiàng)下的方法測(cè)量，在Rf值約為0.45處有放射性主峰。檢查：pH值：應(yīng)為4.57.5（中

9、國(guó)藥典2000牘二部附錄XIII，pH值測(cè)量法）含氨基聚醚2.2.2（K2.2.2）量 對(duì)照溶液的配制 精密稱取氨基聚醚(2.2.2)0.025g于50ml 燒杯,加熱的二次蒸餾水溶解,次卻后定量轉(zhuǎn)移到250ml量瓶里,加水至刻度,搖勻即得含氨基聚醚(2.2.2)量為100.0mg的對(duì)照溶液.工作曲線的繪制:精密量取對(duì)照溶液0.00, 0.05.0.10,0.20,0.40ml,分別置于5ml容量瓶中,依次加入pH值為6.4的檸檬酸一氫鈉緩沖溶液1.0ml(稱取5.25g檸檬酸和2.0氫氧化鈉于燒杯,用50ml水溶解,以0.1mol/L的NaOH溶液和pH計(jì)調(diào)節(jié)pH值為6.4,再稀釋到250m

10、l,搖勻,即可),含Pb2+500mg/ml的硝酸鉛溶液(稱取79.93mgPb(NO3)2于燒杯中,加水溶解,轉(zhuǎn)移到100ml容量瓶中,用水定容,搖勻,即可)1.0ml,加水到刻度,搖勻.照紫外分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IV A),在254nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度,繪制工作曲線,工作曲線相關(guān)系數(shù)不小于0.99.測(cè)量法:精密量取供試品溶液0.5ml于5ml量瓶中,以下操作步驟同工作曲線的繪制.測(cè)定供試品的吸光度,根據(jù)工作曲線求出氨基聚醚(2.22)量.本品每ml含氨基聚醚(2.2.2)量不超過(guò)25mg.細(xì)菌內(nèi)毒素:取本品適量,至少稀釋6倍后,依中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIE檢

11、查,本品每1ml含細(xì)菌內(nèi)毒素量應(yīng)小于15EU.無(wú)菌:取本品適量,依中國(guó)藥典2000年版二部附錄XI H,無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定.其它:應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄 IB)放射化學(xué)純度 取本品適量,以硅膠為固定相,以乙腈:水(85:5 V/V)為展開(kāi)劑,按放射化學(xué)純度測(cè)量第一法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄藏XIII)測(cè)量,含氟18F脫氧氧葡萄糖放射化學(xué)純度應(yīng)不低于90%.放射性濃度 取本品適量,按中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIII,放射性濃度測(cè)量法第一法,按標(biāo)簽上記載的時(shí)間,放射性濃度應(yīng)不低370MBq/ml.類別 放射性診斷用藥規(guī)格 0.37-7.4GBq貯藏 本品密封于

12、30ml或10ml無(wú)菌瓶中,置于鉛容器內(nèi).有效期 從標(biāo)定時(shí)間開(kāi)始計(jì)算為6小時(shí).18F-FDG的質(zhì)量指標(biāo)18F-FDG是載于美國(guó)藥典的第一個(gè)PET放射性藥物，這里按照美國(guó)藥典（1995年）制訂的關(guān)于18F-FDG的質(zhì)量要求，對(duì)18F-FDG的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。 放射性核純度核雜質(zhì)來(lái)源：對(duì)于不同的18F生產(chǎn)方法，可能產(chǎn)生不同的雜質(zhì)同位素。以20Ne（d，）18F反應(yīng)生產(chǎn)的18F-F2的質(zhì)量較高，可能的雜質(zhì)同位素是壽命很短的鈉和氖，在加工過(guò)程中會(huì)逐漸衰變，并在合成期間消失。以18O-H2O為靶材料，通過(guò)18O（p，n）18F反應(yīng)生產(chǎn)18F-F-，其放射性核純度需要嚴(yán)格的控制，因18F-F-的質(zhì)量

13、不僅決定最終產(chǎn)品的核純度，而且還影響親核取代的反應(yīng)性。隨著18O-H2O的豐度下降，通過(guò)16O（p，）13N反應(yīng)生成13N的量增加。另外，來(lái)自靶窗箔膜和因箔膜材料改變產(chǎn)生的陽(yáng)離子型放射性核素雜質(zhì)也是較有影響的因素。因此，建議用陰離子交換柱來(lái)固定吸附18F-F-。核純度的測(cè)定：有兩種方法可以進(jìn)行核純度的鑒定。其一是利用鍺半導(dǎo)體多道譜儀測(cè)量法進(jìn)行測(cè)定，其譜出現(xiàn)一個(gè)0.511MeV的主光電峰。在檢測(cè)中，可能出現(xiàn)一個(gè)1.022MeV的總峰，這取決于源的幾何條件和探測(cè)器效率。其二是半衰期測(cè)定法，即取一定劑量的18F-FDG溶液，測(cè)定其放射性活度，并記錄測(cè)量時(shí)間，然后以一定的時(shí)間間隔進(jìn)行連續(xù)測(cè)定5個(gè)半衰期

14、內(nèi)18F-FDG溶液的放射性活度，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，放射性活度的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)作圖，得到斜率k0的直線，由此直線上的任何兩點(diǎn)可計(jì)算得半衰期，并求得在t=0時(shí)的總放射性活度，與原始總放射性活度相比，從而求得18F的核純度。18F的核純度大于99.8%。 化學(xué)純度除了合成前體三氟甘露糖（Mannose triflate）和3.4.6-三乙酰-D-葡萄糖醛(TAG)的純度影響最終18F-FDG的化學(xué)純度外，合成方法和反應(yīng)條件也顯著影響18F-FDG的化學(xué)純度。因此在市場(chǎng)購(gòu)買前體時(shí)，盡量選用色譜級(jí)試劑。在氨基聚醚Kryptofix 2.2.2（Kry2.2.2）催化法中，必須在最終產(chǎn)品中控制有機(jī)溶劑和Kr

15、y2.2.2的含量。利用AG50樹(shù)脂可以除去Kry2.2.2。元素分析、質(zhì)譜和色譜已用于測(cè)定極微水平的Kry2.2.2。硅膠板-TLC法是目前分析Kry2.2.2最實(shí)用的方法，最低檢出限量為0.025mg/ml，展開(kāi)劑為甲醇-30%氨水（9：1 V/V）或0.1%三乙胺甲醇溶液，用碘顯色，并與50g/mL標(biāo)準(zhǔn)Kry2.2.2的層析斑點(diǎn)比較，要求2-18F-FDG注射液所呈現(xiàn)斑點(diǎn)的大小及明暗度不能超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)溶液。在親核或親電取代法中會(huì)產(chǎn)生2-18F-FDG的差向異構(gòu)體2-18F氟-2-脫氧-D-甘露糖（18F-FDM）（圖）。特別以親電取代法產(chǎn)生2-18F-FDG時(shí)，所選擇的底物、親電氟化試劑、反

16、應(yīng)溶劑對(duì)2-18F-FDG和2-18F-FDM的構(gòu)成比例有很大的影響。 表列舉了以TAG為底物進(jìn)行2-18F-FDG生產(chǎn)時(shí)親電氟化試劑和反應(yīng)溶劑對(duì)2-18F-FDG和2-18F-FDM的構(gòu)成比例的影響。表 親電氟化試劑和反應(yīng)溶劑對(duì)2-18F-FDG和2-18F-FDM的構(gòu)成比例的影響親電氟化試劑反應(yīng)溶劑2-18F-FDG ：2-18F-FDM18F-F2CH3COOH65 ：3518F-F2CH3CN65 ：3518F-CH3COOFCH3COOH27 ：7518F-CH3COOFCH3CN30 ：7018F-XeF2C6H6/BF350 ：5018F-XeF2Et2/ BF3100 ：018

17、F-CH3COOFC6H14/CCl3F70 ：3018F-CH3COOFC6H6/ CCl3F95 ：5利用純的2-18F-FDG和2-18F-FDM進(jìn)行PET腦顯像，發(fā)現(xiàn)局部大腦的代謝率無(wú)差異，但是進(jìn)行2-18F-FDG和2-18F-FDM比例的測(cè)定仍然是有必要的，并盡量使2-18F-FDM的比例低于5%。HPLC法是進(jìn)行2-18F-FDG化學(xué)純度分析的最好方法，以85%乙腈水溶液為流動(dòng)相，流速為1ml/min，層析柱為反相氨基柱，以視差檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，要求化學(xué)純度大于95%。 放射化學(xué)純度除含有2-18F-FDG外，可以通過(guò)放射分析方法來(lái)鑒定未反應(yīng)的18F氟化物、部分乙酰化的18F氟-脫

18、氧葡萄糖衍生物或18F氟標(biāo)記化合物。要求2-18F-FDG的放射化學(xué)純度大于95%。放射性-HPLC法：該法是快速而準(zhǔn)確的方法，容易對(duì)放射性雜質(zhì)進(jìn)行有效的分離并進(jìn)行定量測(cè)定。測(cè)定時(shí)同樣以85%乙腈水溶液為流動(dòng)相，流速為1ml/min，層析柱為反相氨基柱，用放射性探測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，要求放射化學(xué)純度大于95%。但使用反相氨基柱，由于拖尾效應(yīng)，2-18F-FDG與18F氟化物的分離不理想。因此，在乙腈水溶液洗脫的反相氨基柱法中，為了起排代作用，在洗脫液中加入一定量的NaF，才能有效地將18F氟化物分離并從該柱上洗脫下來(lái)。另外，也可用Dionex PA100陰離子交換柱，用0.1mol/L NaOH作為

19、洗脫劑，該法能使18F氟化物、葡萄糖、2-18F-FDG以及部分水解的糖實(shí)現(xiàn)分離。TLC法：取適量注射液和標(biāo)準(zhǔn)2-19F-FDG溶液分別點(diǎn)于硅膠薄層層析板上，用95%乙腈水溶液為展開(kāi)劑進(jìn)行展開(kāi)，直到溶劑移到層析板長(zhǎng)度的約3/4處，取出并干燥，然后用適當(dāng)?shù)姆派湫詼y(cè)定法測(cè)定放射性分布?；蛟谝颜归_(kāi)的層析板上噴2N H2SO4溶液并在110下顯色10min，以確定FDG的Rf值。其2-18F-FDG的Rf值應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)2-19F-FDG的Rf值一致，約為0.4。 比活度比活度（Specific activity）可以通過(guò)合成時(shí)引入合成系統(tǒng)的氟化物的量來(lái)確定。用不加載體的18F-F-的親核取代法進(jìn)行18F-

20、FDG合成時(shí)，比活度能達(dá)到270Ci/mol。在親電取代合成的情況下，靶氣體中的載體氟將會(huì)限制比活度，而此時(shí)比活度是靶氣體中氟的濃度、靶體積和靶氣體壓力的函數(shù)。載體量依靶設(shè)計(jì)參數(shù)而定，通常可能在0.010.02mmol之間變化，在這樣的條件下，可能得到的比活度在20400GBq/mmol（0.548Ci/mmol）之間變化，這時(shí)18F-FDG所含葡萄糖量在100300mol范圍。雖然18F-FDG-PET顯像對(duì)其比活度的要求并不嚴(yán)格，但在質(zhì)量報(bào)告中應(yīng)列出比活度值，也可用放射性濃度（MBq/ml）代替。 物理與生物學(xué)指標(biāo)對(duì)于正電子顯像劑的細(xì)菌學(xué)、內(nèi)毒素、pH值、等滲性和穩(wěn)定性等物理與生物學(xué)指標(biāo)也

21、有嚴(yán)格控制的質(zhì)量參數(shù)。這些質(zhì)量參數(shù)的保證主要在于按適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝流程操作，并保證產(chǎn)品符合藥典的要求。一般性狀：本品應(yīng)為無(wú)色或淡黃色澄明溶液。細(xì)菌學(xué)檢查：由于大多數(shù)正電子放射性藥物半衰期短，許多藥物對(duì)熱不穩(wěn)定，因此，滅菌過(guò)程是通過(guò)0.22m無(wú)菌過(guò)濾器來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并收集在無(wú)菌的帶蓋玻璃小瓶中。生產(chǎn)系統(tǒng)在生產(chǎn)用于人體的放射性藥物前，其滅菌的有效性必須通過(guò)合格職業(yè)人員采用合格流程獨(dú)立的予以證實(shí)，并且必須至少有三次證明是生產(chǎn)無(wú)菌無(wú)熱原產(chǎn)品的。依其放射和生產(chǎn)特性，本品可在無(wú)菌檢查完成之前放行使用。在常規(guī)的18F-FDG生產(chǎn)中，應(yīng)每月進(jìn)行一次細(xì)菌學(xué)抽樣檢查。送檢時(shí)取雙份1 ml常規(guī)生產(chǎn)的18F-FDG注射液，

22、分別用2管營(yíng)養(yǎng)肉湯增菌培養(yǎng)液培養(yǎng)72h，觀察結(jié)果應(yīng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：細(xì)菌內(nèi)毒素不能通過(guò)加熱和過(guò)濾除去，因此，在生產(chǎn)流程中所應(yīng)用的水溶液、試劑和實(shí)驗(yàn)器材等均要求無(wú)熱原。在18F-FDG生產(chǎn)過(guò)程中，酸水解過(guò)程是除去熱原的一個(gè)有效的過(guò)程，因?yàn)樵趐H1時(shí)， 在80以上加熱10min，即可相當(dāng)有效地破壞熱原。熱原試驗(yàn)按中華人民共和國(guó)藥典2000年版進(jìn)行。取裝有0.1ml鱟試劑溶液的試管4支，其中2支各加入0.1ml 18F-FDG注射液作為試驗(yàn)管，1支加入0.1ml內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)液作為陽(yáng)性對(duì)照管，另一支加入0.1ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水作為陰性對(duì)照管，混勻后在37水浴中保溫60min。觀察結(jié)果應(yīng)

23、為鱟實(shí)驗(yàn)陰性，定量測(cè)定其內(nèi)毒素含量每mL不得超過(guò)175EU/V（EU為內(nèi)毒素單位，V為在有效期限時(shí)總劑量的最大體積）。pH值：18F-FDG注射液的pH隨生產(chǎn)工藝流程的不同可能有較大的差異。同樣，即使是相同工藝流程，批與批之間可能也有較大的變化。pH測(cè)定通常用pH計(jì)或pH試紙法測(cè)定。由于pH測(cè)定方便快速，因此應(yīng)按常規(guī)進(jìn)行。要求18F-FDG注射液的pH必須在4.58.0之間。18F-FDG注射液經(jīng)研究證實(shí)，在300mCi以上的溶液中，18F-FDG在幾小時(shí)內(nèi)對(duì)氧化和輻射分解是穩(wěn)定的。PET顯像劑的生產(chǎn) 18F-FDG的合成18F-FDG作用機(jī)理2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖(18F FDG)

24、是最常用的代謝顯像劑，其代謝途徑與天然葡萄相似。 通過(guò)載體-傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)浇M織細(xì)胞內(nèi)，在己糖激酶作用下催化磷酸化，變成6-磷酸- 18F- 脫氧葡萄糖(18F-FDG-PO4)，但它不象6-磷酸-葡萄糖能繼續(xù)代謝，而較長(zhǎng)時(shí)間滯留在組織細(xì)胞內(nèi)，在葡萄糖代謝平衡時(shí)，滯留量大體上與組織葡萄糖消耗量一致，因此，18F-FDG能反映體內(nèi)葡萄糖代謝狀態(tài)。放化合成核反應(yīng)(1) 20Ne(d,a)18F(2) 18O(p,n)18F制備方法(1) 親電加成反應(yīng);(2) 親核取代反應(yīng)包括固相親核氟化反應(yīng)和液相親核氟化反應(yīng)。水解分為鹽酸水解和氫氧化鈉水解。1） 親核取代法的合成流程（Kry2.2.2催化法）氨

25、基聚醚2.2.2（Kry2.2.2）催化法是目前首選并廣泛使用的方法，其流程如下： He加壓將含有18F-F-的靶水從靶室內(nèi)傳出，使其通過(guò)預(yù)先活化的Sep-pak QMA柱而捕獲18F-F-； 用含3.0mg K2CO3和10.0mg Kry2.2.2的洗脫液1.0ml洗脫18F-F-到反應(yīng)瓶中； 將反應(yīng)瓶在115的油浴中加熱蒸干，然后，加入乙腈再蒸干； 將2030mg三氟甘露糖（Mannose triflate）溶解于1ml乙腈，并加入到反應(yīng)瓶中； 將反應(yīng)瓶置于110的油浴中5min，使其進(jìn)行親核氟代反應(yīng)，生成四乙?；?2-18F-2-脫氧葡萄糖（1.3.4.6-tetra-O-acetyl

26、-2-deoxy-2-18Ffluoro-D-glucose）； 吹入N2，吹干反應(yīng)瓶中的乙腈； 在反應(yīng)瓶中加入1mol/L HCl溶液2ml，在115的油浴中加熱，水解去掉乙酰保護(hù)基（AcO-）； 向反應(yīng)瓶中加入堿性磷酸鹽緩沖液終止水解反應(yīng)，并使溶液pH為中性； 加壓將反應(yīng)瓶中所有溶液通過(guò)C18反相柱，Al2O3柱及0.2m微孔濾膜而收集產(chǎn)品瓶中，得到可供注射的18F-FDG溶液。2） 親電取代法的合成流程親電氟化試劑較多，現(xiàn)簡(jiǎn)單介紹以18F-CH3COOF為親電氟化試劑合成18F-FDG的方法。 將含有18F-F2的靶氣體從靶室內(nèi)傳出，進(jìn)入裝有0.010ml液氨和1215ml冰乙酸的玻璃起

27、泡器中，得到18F-CH3COOF，并用KI-Na2S2O3滴定法測(cè)定18F-CH3COOF的化學(xué)產(chǎn)量； 在18F-CH3COOF溶液中加入含2530mg 3.4.6-三乙酰-D-葡萄糖醛(TAG)的冰乙酸溶液1ml，然后加熱蒸干； 加入2mol/L HCl 3ml，120加熱1015min； 加入10 mg活性炭，并加熱蒸干； 加入3ml乙腈水溶液（0.3%H2O），混合后，使該混合物通過(guò)硅膠柱（0.7510cm），然后用相同的乙腈水溶液淋洗，棄去前面收集的6.5ml洗提液，收集以后的洗提液15ml； 將15ml洗提產(chǎn)物溶液蒸干，加入1 ml無(wú)熱源H2O，再次蒸干； 加入無(wú)菌無(wú)熱源生理鹽水，

28、溶解后，用0.2m微孔濾膜過(guò)濾除菌并收集于產(chǎn)品瓶中，得到可供注射的18F-FDG溶液。以上兩類方法的生產(chǎn)流程均可在計(jì)算機(jī)的控制下在自動(dòng)化合成裝置中完成，如西門(mén)子公司生產(chǎn)的CTI CPCU自動(dòng)合成裝置和GE公司的FDG MicroLab、TRACERLabFXFN系列自動(dòng)合成裝置是利用親核取代法進(jìn)行18F-FDG合成的自動(dòng)化裝置；美國(guó)Brookhaven National Laboratory研制的SUO自動(dòng)合成裝置是利用親電取代法進(jìn)行18F-FDG合成的自動(dòng)化裝置。PET顯像劑的質(zhì)量要求 13N-氨水的質(zhì)量要求13N-氨水（13N-NH3H2O）的制備和質(zhì)量要求自1971年由Welch利用12

29、C（d，n）13N核反應(yīng)生產(chǎn)出13N以來(lái)，已有許多文獻(xiàn)報(bào)道了13N-NH3H2O的產(chǎn)生，并已成功的用于臨床PET研究。13N-NH3H2O已廣泛應(yīng)用于臨床PET顯像，無(wú)創(chuàng)地評(píng)價(jià)心肌和大腦等組織的血流灌注，在靜息和負(fù)荷狀態(tài)下利用13N-NH3H2O PET心肌血流灌注顯像早期診斷冠心病，并結(jié)合18F-FDG PET心肌代謝顯像作為缺血心肌存活評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。13N-NH3H2O作為PET放射性藥物已被美國(guó)藥典收錄，我國(guó)藥典尚未收錄。（1）13N-NH3H2O的制備13N-NH3H2O的合成方法有兩種，即還原法和就地在線法。可根據(jù)回旋加速器的裝備和設(shè)置來(lái)選擇生產(chǎn)方法。 還原法還原法是最常用的方法

30、，利用16O（p,）13N反應(yīng)，用還原劑還原經(jīng)質(zhì)子照射16O-H2O產(chǎn)生的13N-NO2-、13N-NO3-，加熱并用He將產(chǎn)生的13N-NH3傳送到吸收液中，使其捕集到生理鹽水或微酸性的生理鹽水中。根據(jù)所使用的還原劑不同，而分為戴氏合金（Devardas Alloy）還原法和鈦還原法。戴氏合金（Devardas Alloy）還原法：戴氏合金是一種粉末狀的銅鋅鋁合金，三種金屬成分所占的比例各為50%，5%和45%。合成時(shí)將含有13N-NO2-、13N-NO3-的靶水用He加壓傳送到裝有戴氏合金和NaOH（2 ：1 W/W）的密閉容器中，13N-NO2-、13N-NO3-一經(jīng)還原成13N-NH3

31、，便由He氣流將氣態(tài)的13N-NH3帶入生理鹽水溶液中。經(jīng)過(guò)濾除菌后，即可得到高比活度的13N-NH3H2O生理鹽水溶液。該法操作簡(jiǎn)單，成本低廉，產(chǎn)物的放射性濃度高，可高達(dá)22202690MBq/ml，因此，能明顯地產(chǎn)生“彈丸”效應(yīng)。鈦還原法：使用氯化鈦（TiCl3）或氫氧化鈦Ti（OH）3，在堿性介質(zhì)中完成還原反應(yīng)，其整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程與戴氏合金（Devardas Alloy）還原法相同。 在線法在線法是一種比較傳統(tǒng)的方法，起先利用甲烷氣為靶材料，通過(guò)12C（d，n）13N核反應(yīng)生產(chǎn)出13N-氨。以后隨著回旋加速器技術(shù)的進(jìn)步，用16O-H2O為靶材料，通過(guò)16O（p,）13N反應(yīng)，建立就地在線還原

32、法來(lái)生產(chǎn)13N-NH3H2O。就地在線還原法：利用乙醇作為反應(yīng)過(guò)程中的氧化性自由基清除劑清除靶水中產(chǎn)生的氧化性基團(tuán)，阻止經(jīng)質(zhì)子照射16O-H2O而產(chǎn)生13N-NO2-、13N-NO3-等高氧化態(tài)的氮氧化物，在靶中直接產(chǎn)生13N-NH3H2O。其方法是將乙醇加到無(wú)菌脫氣的去離子水（電阻率大于15 M.cm ）中成為15mmol/L的乙醇水溶液，以該溶液為靶材料，用2035A質(zhì)子束流照射1520min。轟擊結(jié)束后，He氣加壓將靶水傳送到與管道末端相連接的IC-OH陽(yáng)離子交換濾筒，然后用注射用生理鹽水洗脫，經(jīng)過(guò)濾除菌后即獲得可供注射用的13N-NH3H2O顯像劑。該法靶材料準(zhǔn)備簡(jiǎn)單，流程操作簡(jiǎn)捷，成

33、本低廉，但與戴氏合金還原法相比，產(chǎn)物的放射性濃度較低。甲烷氣法：在氣體靶里充入高純度的甲烷（99.995%），用氘核轟擊通過(guò)12C（d，n）13N核反應(yīng)生產(chǎn)出13N-氨。轟擊結(jié)束后，用He氣作為載氣將靶內(nèi)的活性氣體傳出并吸收在微酸性的無(wú)菌無(wú)熱源蒸餾水中，吸收過(guò)程結(jié)束后進(jìn)行堿化處理，然后進(jìn)行蒸餾純化，餾分出的13N-NH3吸收在為酸性的生理鹽水溶液中，經(jīng)過(guò)濾除菌后即獲得可供注射用的13N-NH3H2O顯像劑。該法因其過(guò)程復(fù)雜，需要較昂貴的氘氣等原因而未被廣泛應(yīng)用。（2）13N-NH3H2O溶液的質(zhì)量指標(biāo)鑒于13N的物理半衰期只有10min，因此，13N-NH3H2O溶液的放射性核純度、放射化學(xué)純

34、度、化學(xué)純度以及藥物質(zhì)量的控制均取決于良好的生產(chǎn)時(shí)間、過(guò)程控制、快速的質(zhì)量控制流程和追溯試驗(yàn)。放射性核純度核雜質(zhì)來(lái)源：除某些未經(jīng)處理的靶水中的非揮發(fā)性陽(yáng)離子放射性核素雜質(zhì)外，還有來(lái)自靶窗箔以及少量因16O（p,pn）15O和18O（p,n）18F反應(yīng)產(chǎn)生的15O和18F標(biāo)記的雜質(zhì)，其量取決于入射粒子的能量，也取決于生產(chǎn)方法和途徑9。在利用還原法的生產(chǎn)途徑中，由于其過(guò)程經(jīng)過(guò)熱蒸發(fā)過(guò)程，因此可以有效地除去18F氟化物和其他以陽(yáng)離子形式存在的放射性核素雜質(zhì)。但在該過(guò)程中，可能只有以15O-H2O形式存在的少量15O作為雜質(zhì)核素而存在于13N-NH3H2O溶液溶液中，但在生產(chǎn)完成到顯像時(shí)的一段時(shí)間（約

35、1015min）內(nèi)，足可以讓少量的15O衰減掉。在利用就地在線還原法生產(chǎn)13N-NH3的過(guò)程中，傳出的靶水中可能含有來(lái)自靶窗箔膜的陽(yáng)離子放射性雜質(zhì)，其成分與含量決定于箔膜的材料、束流強(qiáng)度與能量。在大多數(shù)情況下，通過(guò)將13N-氨吸附在陽(yáng)離子交換柱上，隨后進(jìn)行分步解吸，以除去陽(yáng)離子放射性核素雜質(zhì)。由于其它放射性核素對(duì)13N-氨的污染比對(duì)其它正電子顯像劑污染的可能性大，因此，對(duì)放射性核純度的檢驗(yàn)建議不僅在合成工藝研究階段要進(jìn)行，而且要每隔一段時(shí)間進(jìn)行一次。核純度的測(cè)定：有兩種方法可以進(jìn)行核純度的鑒定。其一是利用鍺半導(dǎo)體多道譜儀測(cè)量法進(jìn)行測(cè)定，其譜出現(xiàn)一個(gè)0.511MeV的主光電峰。在檢測(cè)中，可能出現(xiàn)

36、一個(gè)1.02MeV的總峰，這取決于源的幾何條件和探測(cè)器效率。其二是半衰期測(cè)定法，即取一定劑量的13N-NH3H2O溶液，測(cè)定其放射性活度，并記錄測(cè)量時(shí)間，然后以一定的時(shí)間間隔進(jìn)行連續(xù)測(cè)定5個(gè)半衰期內(nèi)13N-NH3H2O溶液的放射性活度。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，放射性活度的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)作圖，得到斜率k0的直線。由此直線上的任何兩點(diǎn)可計(jì)算得半衰期，13N的半衰期為10min，并求得在t=0時(shí)的總放射性活度，與原始總放射性活度相比，從而求得13N的核純度。13N的核純度大于99.8%?；瘜W(xué)純度化學(xué)雜質(zhì)來(lái)源：不同的生產(chǎn)方法，其可能的化學(xué)雜質(zhì)不同。在戴氏合金或氯化鈦還原法中，其可能的化學(xué)雜質(zhì)是來(lái)自于還原劑中的微

37、量的金屬離子如鋁、鈦等。就地在線還原法可能含有添加的乙醇，但因其含量低，不會(huì)影響顯像?；瘜W(xué)純度分析：利用HPLC和/或TLC法測(cè)定產(chǎn)物的化學(xué)純度。TLC法采用硅膠層析板，以V水：V丙酮：V丙酸=2：3：1的溶液為展開(kāi)劑，用10%H2SO4乙醇溶液進(jìn)行噴霧顯色；HPLC法用C-18色譜柱和電化學(xué)檢測(cè)器，流動(dòng)相為V甲醇：V水=85：15，流速為1ml/min；鋁離子用鋁試劑比色法，鈦離子用點(diǎn)滴試驗(yàn)或水楊酸比色法進(jìn)行檢測(cè)，載體銨離子用奈氏試劑（Nesslers reagent）顯色法檢測(cè)。13N-NH3H2O溶液的化學(xué)純度要求大于99%，鋁離子含量1ppm，載體氨的濃度1mmol/L。 放射化學(xué)純度

38、利用放射性-HPLC和/或TLC法測(cè)定產(chǎn)物的放射化學(xué)純度。TLC法采用硅膠層析板，以V水：V丙酮：V丙酸=2：3：1的溶液為展開(kāi)劑，用放射性薄層層析掃描儀進(jìn)行放射性掃描，獲得13N-NH3H2O溶液的放射化學(xué)純度；如無(wú)該掃描儀，可將展開(kāi)后的層析板切成等距離的硅膠條，用計(jì)數(shù)儀測(cè)定放射性，也能獲得理想的結(jié)果；放射性-HPLC法用C-18色譜柱和放射性流量檢測(cè)儀，流動(dòng)相為V甲醇：V水=85：15，流速為1ml/min。13N-NH3H2O溶液的放射化學(xué)純度要求大于95%。 比活度根據(jù)13N-NH3H2O溶液的放射性活度和HPLC法測(cè)得的化學(xué)量，即可獲得比活度，要求13N-NH3H2O溶液的比活度不小

39、于37104MBq/mmol（10Ci/mmol）；也可求得放射性濃度，要求不小于740MBq/ml。 物理與生物學(xué)指標(biāo)一般性狀：本品應(yīng)為無(wú)色澄清溶液。細(xì)菌學(xué)檢查：13N-NH3H2O的除菌過(guò)程是通過(guò)0.22m無(wú)菌過(guò)濾器來(lái)完成的。在生產(chǎn)中，生產(chǎn)器材和試劑必須是無(wú)菌無(wú)熱源產(chǎn)品。依其放射和生產(chǎn)特性，本品可在無(wú)菌檢查完成之前放行使用。在常規(guī)的13N-NH3H2O生產(chǎn)中，應(yīng)每月進(jìn)行一次細(xì)菌學(xué)抽樣檢查。送檢時(shí)取雙份1 ml常規(guī)生產(chǎn)的13N-NH3H2O注射液，分別用2管營(yíng)養(yǎng)肉湯增菌培養(yǎng)液培養(yǎng)72h，觀察結(jié)果應(yīng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。內(nèi)毒素檢查：按中華人民共和國(guó)藥典2000年版進(jìn)行。取裝有0.1ml鱟試劑溶液的試管4

40、支，其中2支各加入0.1ml 13N-NH3H2O注射液作為試驗(yàn)管，1支加入0.1ml內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)液作為陽(yáng)性對(duì)照管，另一支加入0.1ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水作為陰性對(duì)照管，混勻后在37水浴中保溫60min。觀察結(jié)果應(yīng)為鱟實(shí)驗(yàn)陰性，定量測(cè)定其內(nèi)毒素含量每mL不得超過(guò)175EU/V（EU為內(nèi)毒素單位，V為在有效期限時(shí)總劑量得最大體積）。pH值：13N-NH3H2O注射液的pH隨生產(chǎn)工藝流程的不同可能有較大的差異，同樣，即使是相同工藝流程，批與批之間可能也有較大的變化。pH測(cè)定通常用pH計(jì)或pH試紙法測(cè)定。由于pH測(cè)定方便快速，因此應(yīng)按常規(guī)進(jìn)行。要求13N-NH3H2O注射液的pH必須在6.08.0

41、之間。PET顯像劑的生產(chǎn) 13N-氨水的制備13N-氨水（13N-NH3H2O）的制備13N-NH3H2O的合成方法有兩種，即還原法和就地在線法。可根據(jù)回旋加速器的裝備和設(shè)置來(lái)選擇生產(chǎn)方法。 還原法還原法是最常用的方法，利用16O（p,）13N反應(yīng)，用還原劑還原經(jīng)質(zhì)子照射16O-H2O產(chǎn)生的13N-NO2-、13N-NO3-，加熱并用He將產(chǎn)生的13N-NH3傳送到吸收液中，使其捕集到生理鹽水或微酸性的生理鹽水中。根據(jù)所使用的還原劑不同，而分為戴氏合金（Devardas Alloy）還原法和鈦還原法。戴氏合金（Devardas Alloy）還原法：戴氏合金是一種粉末狀的銅鋅鋁合金，三種金屬成分

42、所占的比例各為50%，5%和45%。合成時(shí)將含有13N-NO2-、13N-NO3-的靶水用He加壓傳送到裝有戴氏合金和NaOH（2 ：1 W/W）的密閉容器中，13N-NO2-、13N-NO3-一經(jīng)還原成13N-NH3，便由He氣流將氣態(tài)的13N-NH3帶入生理鹽水溶液中。經(jīng)過(guò)濾除菌后，即可得到高比活度的13N-NH3H2O生理鹽水溶液。該法操作簡(jiǎn)單，成本低廉，產(chǎn)物的放射性濃度高，可高達(dá)22202690MBq/ml，因此，能明顯地產(chǎn)生“彈丸”效應(yīng)。鈦還原法：使用氯化鈦（TiCl3）或氫氧化鈦Ti（OH）3，在堿性介質(zhì)中完成還原反應(yīng)，其整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程與戴氏合金（Devardas Alloy）還原法

43、相同。 在線法在線法是一種比較傳統(tǒng)的方法，起先利用甲烷氣為靶材料，通過(guò)12C（d，n）13N核反應(yīng)生產(chǎn)出13N-氨。以后隨著回旋加速器技術(shù)的進(jìn)步，用16O-H2O為靶材料，通過(guò)16O（p,）13N反應(yīng)，建立就地在線還原法來(lái)生產(chǎn)13N-NH3H2O。就地在線還原法：利用乙醇作為反應(yīng)過(guò)程中的氧化性自由基清除劑清除靶水中產(chǎn)生的氧化性基團(tuán)，阻止經(jīng)質(zhì)子照射16O-H2O而產(chǎn)生13N-NO2-、13N-NO3-等高氧化態(tài)的氮氧化物，在靶中直接產(chǎn)生13N-NH3H2O。其方法是將乙醇加到無(wú)菌脫氣的去離子水（電阻率大于15 M.cm ）中成為15mmol/L的乙醇水溶液，以該溶液為靶材料，用2035A質(zhì)子束流

44、照射1520min。轟擊結(jié)束后，He氣加壓將靶水傳送到與管道末端相連接的IC-OH陽(yáng)離子交換濾筒，然后用注射用生理鹽水洗脫，經(jīng)過(guò)濾除菌后即獲得可供注射用的13N-NH3H2O顯像劑。該法靶材料準(zhǔn)備簡(jiǎn)單，流程操作簡(jiǎn)捷，成本低廉，但與戴氏合金還原法相比，產(chǎn)物的放射性濃度較低。甲烷氣法：在氣體靶里充入高純度的甲烷（99.995%），用氘核轟擊通過(guò)12C（d，n）13N核反應(yīng)生產(chǎn)出13N-氨。轟擊結(jié)束后，用He氣作為載氣將靶內(nèi)的活性氣體傳出并吸收在微酸性的無(wú)菌無(wú)熱源蒸餾水中，吸收過(guò)程結(jié)束后進(jìn)行堿化處理，然后進(jìn)行蒸餾純化，餾分出的13N-NH3吸收在為酸性的生理鹽水溶液中，經(jīng)過(guò)濾除菌后即獲得可供注射用的

45、13N-NH3H2O顯像劑。該法因其過(guò)程復(fù)雜，需要較昂貴的氘氣等原因而未被廣泛應(yīng)用。18F-NMSP18F-3-N-烷基螺環(huán)哌啶酮3-N-18F甲基螺環(huán)哌啶酮（18F-NMSP）的合成是用環(huán)丙基-對(duì)-硝基苯酮與18F-F-進(jìn)行親核反應(yīng)方法完成的。其18F-NMSP的產(chǎn)率為10%15%，比活度大于10Ci/mmol。 3-N-18F氟乙基螺環(huán)哌啶酮（18F-NESP）可通過(guò)螺環(huán)哌啶酮的功能性3-N-乙烯衍生物的親核取代反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。利用3-(2-溴乙基)-螺環(huán)哌啶酮與K/Kryptofix+ 18F-在乙氰溶液中進(jìn)行取代反應(yīng)，18F-NESP的產(chǎn)率為30%40%，比活度為210Ci/mmol67。

46、18F-NMSP和18F-NESP已成功的用于測(cè)定突觸后D2受體的位置與密度，對(duì)測(cè)定紋狀體中D2受體的位置它是一非常有效的示蹤劑。注射后，放射性迅速?gòu)难褐星宄?，大腦尾狀核和豆?fàn)詈擞休^高的攝取，額葉皮質(zhì)攝取最低。對(duì)于帕金森氏?。≒arkinsons disease）和其它精神性疾病的診斷和鑒別診斷有較大的價(jià)值。18F-NaF18F-氟化鈉（18F-NaF）18F-氟化鈉（18F-NaF）是重要的骨血流和代謝顯像劑。18F-NaF PET全身顯像在骨質(zhì)疏松、骨髓纖維化、Paget氏病、骨癌及轉(zhuǎn)移性骨癌等骨代謝性疾病的診斷、治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。18F-NaF的制備18F-NaF制備

47、方法可分為離子交換法和直接處理法。KHCO3生理鹽水淋洗陰離子交換膜（如Bio-Rex AGI-X8）法和淋洗離子交換柱（如Dowex 18）法是比較理想的半自動(dòng)化方法，這些方法的最大優(yōu)點(diǎn)在于可以回收18O-H2O，但需要自動(dòng)化設(shè)備及其它特殊裝置。直接處理法是用質(zhì)子束流持續(xù)轟擊18O-H2O后，得到含18F-F-的水溶液，溶液純化后，通過(guò)0.22m的微孔濾膜，經(jīng)1020ml無(wú)菌生理鹽水洗滌吸收后，在收集瓶中得到18F-NaF生理鹽水溶液。放化純度測(cè)定HPLC法：NH2-柱,流動(dòng)相為含KF的60%乙腈水溶液。TLC: 硅膠板，展開(kāi)劑為95%乙腈水溶液，Rf=0。用量與顯像74-555 MBq (

48、2-15 mCi)；靜脈注射后90 min開(kāi)始顯像。用途用于骨顯像和骨血流測(cè)定；定量測(cè)定骨代謝，用于骨移植和恢復(fù)治療監(jiān)測(cè)；全身骨掃描有助于轉(zhuǎn)移瘤的早期診斷。18F-MPPF18F-MPPF PET顯像能定量的監(jiān)測(cè)體內(nèi)5-HT1A受體的病理變化。4-(2-methoxyphenyl)- 1-2-(N-2-pyridinyl)-p-18Ffluorobenzamidoethylpiperazine (18F-MPPF)是適宜的5-HT1A受體PET顯像劑，18F-MPPF對(duì)5-HT1A受體的結(jié)合有較高的選擇性。 18F-MPPF的合成是利用親核取代反應(yīng)由18F-F-取代相應(yīng)底物分子中的芳香化硝基基

49、團(tuán)。18F-MPPF的放化純度大于99%，比活度大于2.9Ci/mmol。18F-FU18F-5-氟脲嘧啶（18F-5-FU）18F-5-FU已成功的用于探測(cè)腫瘤，在惡性腫瘤中，18F的累積增加。18F-5-FU-PET顯像也可以測(cè)量5-FU在腫瘤和正常組織中的藥物動(dòng)力學(xué)，為臨床治療方案的確定和改變提供有價(jià)值的依據(jù)。18F-5-FU是用脲嘧啶與18F-F2在冰乙酸溶液中直接進(jìn)行氟化反應(yīng)來(lái)合成的，18F-5-FU 的放化純度大于99%，比活度為1.1410-5Ci/mol。18F標(biāo)記的顯像劑 18F-FMISO18F-FMISO作用機(jī)理18F-FMISO是在臨床上較早使用的一種乏氧顯像劑，屬于2

50、硝基咪唑的衍生物，主要應(yīng)用于乏氧組織的顯像。它可通過(guò)主動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，硝基(NO2)在硝基還原酶的作用下被還原，在非乏氧細(xì)胞內(nèi)，硝基還原產(chǎn)物可立即被氧化；而在乏氧細(xì)胞內(nèi)，硝基還原產(chǎn)物則不能發(fā)生再氧化，還原產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)發(fā)生不可逆結(jié)合，滯留于乏氧細(xì)胞中，其濃聚程度與乏氧程度成正比。因此18F-FMISO顯像可以用來(lái)表示腫瘤組織中乏氧組織的乏氧程度。乏氧組織的有無(wú)與多少對(duì)于放射治療計(jì)劃的制定意義是非常重大的。因?yàn)槟[瘤組織的氧合程度決定了腫瘤對(duì)射線的敏感程度，對(duì)于精確放療來(lái)講同樣也決定了腫瘤中射線的劑量分布情況，而這些條件是否能夠達(dá)到，對(duì)臨床治療的最終療效有著顯著的影響。因?yàn)檎丈鋭?/p>

51、量不足，腫瘤組織組織不能有效消滅；劑量過(guò)高患者有可能無(wú)法耐受，都會(huì)導(dǎo)致治療的失敗。使用18F-FMISO顯像我們可以有效的獲得有關(guān)腫瘤組織的氧合狀態(tài)的信息，使用這些信息制定放療計(jì)劃，我們可以很容易的確定腫瘤細(xì)胞的那些部位需要提高照射劑量，從而使照射劑量分布更加合理或者在治療前根據(jù)乏氧情況使用增敏劑提高腫瘤組織的氧合程度。對(duì)于放療后的患者同樣可以確定腫瘤組織的乏氧狀態(tài)的變化，實(shí)時(shí)監(jiān)控腫瘤的氧合狀態(tài)，對(duì)于腫瘤的繼續(xù)治療意義重大。放化合成核反應(yīng): 18O(p,n)18F 制備方法: 以1-(2-nitro-1-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-toluene

52、sulfonylpropanediol（NITTP）作為前體合成18FFMISO1 在Dewar瓶中加入液氮。檢查冷阱是否干燥，如不是，請(qǐng)?zhí)鎿Q。2 打開(kāi)真空泵。3 打開(kāi)壓縮空氣和惰性氣體開(kāi)關(guān)。4 左上角的排氣口安裝無(wú)菌過(guò)濾器。向產(chǎn)物導(dǎo)出管安裝無(wú)菌過(guò)濾器（對(duì)于真空試劑瓶應(yīng)是非通氣的過(guò)濾器）和無(wú)菌針頭。不要摘下針頭帽。5 熱室外部的鉛防護(hù)容器中設(shè)置一個(gè)用隔膜帽密封的真空瓶。將其連接到裝配有無(wú)菌過(guò)濾器和針頭的導(dǎo)出管上。6 安裝好18F陰離子分離柱（QMA）（V10-V11之間），以及Al2O3分離柱（Alumina N）（V14-V12之間）。帶有male Luer 接頭的Teflon試管連接到分離

53、柱的頂端。確保分離柱連接到相應(yīng)的分離柱支架和管路上。7 將V18和V15之間的管路直接相連。8 1號(hào)瓶中（閥V1上方對(duì)應(yīng)的試劑瓶，其余類推）加入15 mg Kryptofix 2.2.2.和 3 mg K2CO3（溶于1 ml乙腈和0.5 ml水中）。9 6號(hào)瓶中加入1 ml HPLC淋洗液（水/乙醇=95/5，v/v）。104號(hào)瓶加入1 ml 1 N HCl（市售濃鹽酸1 ml，加去離子水至10 ml體積）。115號(hào)瓶加入0.5 ml 30%乙酸鈉（4.286 g乙酸鈉溶于10 ml水中）。123號(hào)瓶加入5 mg前體NITTP（溶于1 ml DMSO中）。13HPLC洗脫液1號(hào)瓶中加入淋洗液

54、（水/乙醇=95/5，v/v）。在峰值切除收集瓶中添加10倍于峰值體積的注射用水。14在UV探測(cè)器部分設(shè)置波長(zhǎng)為220 nm。15關(guān)閉熱室的門(mén)。16從TRACERlab FXF-N軟件下拉菜單中選擇適當(dāng)?shù)姆椒?，并按下“start（開(kāi)始）”按鈕。以下步驟由計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制：17回收 18O水后，使用1號(hào)瓶中 K2CO3 和Kryptofix 2.2.2.混合溶液將 18F氟化物洗脫，進(jìn)入的反應(yīng)瓶中，溶液通過(guò)85C蒸發(fā)干燥。水汽由置于液氮中的冷阱吸收。186號(hào)瓶中的前體（NITTP）溶液進(jìn)入反應(yīng)瓶，100C加熱8分鐘。194號(hào)瓶中HCl溶液進(jìn)入反應(yīng)瓶，100C加熱5分鐘，進(jìn)行水解。205號(hào)瓶中乙酸鈉

55、溶液進(jìn)入反應(yīng)瓶，中和混合液。21粗產(chǎn)品通過(guò)Al2O3柱，分離未反應(yīng)的18FF-。3號(hào)瓶中HPLC淋洗液沖洗Al2O3柱。22初步純化后的產(chǎn)品進(jìn)入HPLC分離模塊，進(jìn)一步純化，水/乙醇=95/5，流速8 ml/min。當(dāng)系統(tǒng)檢測(cè)到HPLC處放射性計(jì)數(shù)達(dá)到設(shè)定閾值后，自動(dòng)開(kāi)始收集，得到最終產(chǎn)物（建議使用手動(dòng)的peak-cut收集產(chǎn)物）。放化純度測(cè)定HPLC法: C18-柱,流動(dòng)相為20%乙腈/水，254 nm。TLC: 硅膠板，展開(kāi)劑為乙酸乙酯。用量與顯像74-370 MBq (2-10 mCi)；靜脈注射后45 min開(kāi)始顯像。用途：測(cè)定鼻咽癌、頭頸部等腫瘤的乏氧狀態(tài)，預(yù)測(cè)放療效果；區(qū)分存活/缺血和壞死/梗塞的心肌及診斷腦血管疾?。粶y(cè)定乏氧感染。18F標(biāo)記的顯像劑 18F-FLT3脫氧318F氟胸腺嘧啶（18F-FLT）雖然18F-FDG PET顯像有諸多的優(yōu)點(diǎn)，并有廣泛的應(yīng)用前景，但是FDG的攝取并非腫瘤組織所特有，也可濃集于心、腦等正常組織，而且炎癥、肉樣