ACOG臨床指南--Rh(D)同種免疫的預防

1、ACOG臨床指南Rh(D)同種免疫的預防在抗（D）免疫球蛋白引入之前（以前稱之為Rho(D)免疫球蛋白），胎兒和新生兒的溶血性疾病影響到9%-10%的妊娠，是圍生期發(fā)病率和死亡率的一項重要原因。在Rh（D）同種免疫妊娠中，輕中度的溶血性貧血，以及高膽紅素血癥在胎兒和新生兒中發(fā)生率為25%-30%，胎兒水腫的發(fā)生率為25%.抗D免疫球蛋白的應用減少了針對D抗原的抗體的發(fā)生機率。由于產(chǎn)前和產(chǎn)后抗D免疫球蛋白的應用，在過去的20年里同種免疫和隨之的一系列溶血性疾病的發(fā)生急劇下降。然而，由于未遵照規(guī)范用藥，仍然有很多患病者，Rh（D）同種免疫仍然是一個臨床問題。最終，抗D免疫球蛋白的過度使用會導致世界

2、性的藥物緊缺。這篇文獻的目的是為高危人群提供恰當而有效的處理方案，以進一步降低Rh（D）同種免疫的發(fā)生率。背景命名 包括Rh系統(tǒng)在內(nèi)的血液系統(tǒng)的命名，是比較困擾臨床醫(yī)師的一個問題。根據(jù)美國醫(yī)學協(xié)會手冊，紅細胞抗原及表型術語應該用單個字母或雙字母表示，取決于所研究的抗原，例如O抗原，AB抗原，Le抗原，Rh抗原等。某些特定亞型應該用第二命名，如RhD和RhC等。本文用RhD這個名稱來代表紅細胞抗原。帶有RhD抗原的婦女稱為RhD陽性，不帶有RhD抗原的稱為RhD陰性。針對RhD抗原的免疫球蛋白稱為抗D免疫球蛋白。RhD同種免疫的病因 一項研究顯示，17%的RhD陰性婦女，孕期未預防性應用抗D免疫

3、球蛋白，發(fā)生了同種免疫。幾乎90%這樣的病例是由于分娩時母胎輸血導致的。另10%的病例是產(chǎn)前自發(fā)性母胎輸血，多發(fā)生在孕晚期。導致同種免疫的RhD陽性血的量是很少的，大部分發(fā)生同種免疫的婦女，母胎輸血量少于0.1ml。 早中孕期幾大可能導致孕婦發(fā)生RhD同種免疫的臨床事件。人工流產(chǎn)和自然流產(chǎn)，在易感婦女中（非同種免疫者）相關度分別是4-5%和1.5%-2%。異位妊娠在易感婦女中也容易引起同種免疫。雖然近10%的先兆流產(chǎn)婦女可能會發(fā)生母胎輸血，但先兆流產(chǎn)并不常引起同種免疫。 一些破壞絨蛻膜間隙完整性的臨床操作也可引起RhD同種免疫。絨毛活檢有14%的風險引起超過0.6ml的母胎輸血。即使未經(jīng)過胎盤

4、，羊膜腔穿刺仍有7-15%引起母胎輸血的風險。同樣，經(jīng)臍穿刺或其他經(jīng)皮胎兒操作都有引起母胎輸血的風險，盡管這種實際的風險未被量化。外轉(zhuǎn)胎位術，無論成功與否，會導致2-6%的母胎輸血風險。預防同種免疫的抗D免疫球蛋白 抗D免疫球蛋白的正確運用能夠極大地減少同種免疫的發(fā)生機率，最初的研究表明,給易感RhD陰性婦女在產(chǎn)后72小時之內(nèi)運用單支抗D免疫球蛋白，能夠降低90%的同種免疫發(fā)生率。之后的研究認識到孕晚期同種免疫逐漸成為一個重要問題；后來研究表明RhD陰性婦女孕28-29周常規(guī)應用抗D免疫球蛋白能夠?qū)⑼碓衅谕N免疫發(fā)生風險由2%降到0.1%。由于抗D免疫球蛋白的有效性，權威部門推薦，那些接受了有

5、潛在母胎輸血風險的臨床操作的RhD陰性婦女，均應該使用抗D免疫球蛋白。 在美國，抗D免疫球蛋白是在20世紀70年代被推廣應用的。目前產(chǎn)前28周預防性應用300g的抗D免疫球蛋白是基于1977年的麥克馬斯特會議的推薦，有著比較低的失敗風險。將產(chǎn)前28周單次應用300g抗D免疫球蛋白同28周和34周均應用相同劑量的抗D免疫球蛋白的有效性進行比較，在一項研究中發(fā)現(xiàn)，有3位婦女在產(chǎn)前應用抗D免疫球蛋白之后超過12周才分娩者發(fā)生了同種免疫?；诖擞邢薜馁Y料，一些權威部門推薦，如果孕28周注射藥物之后超過12周尚未分娩，需另外追加300g的抗D免疫球蛋白。 然而，在英國，產(chǎn)前預防方案同美國的不同，產(chǎn)前在2

6、8周和34周以及產(chǎn)后給的劑量為100g。這種用法是基于兩項研究，即在28周和34周以及產(chǎn)后應用100g抗D免疫球蛋白較僅在產(chǎn)后應用效果好。英國人應用較少劑量的抗D免疫球蛋白（300g versus 600g）獲得了同樣低的同種免疫發(fā)生率，只是孕34周時需多注射一次。 抗D免疫球蛋白是從具有高滴度抗D免疫球蛋白G抗體的人血漿通過低溫乙醇分級分離法提取出來的 ，試驗證明，一次300g的預防性劑量能夠避免暴露于高達30ml的RhD陽性血或15ml的胎兒細胞的同種免疫發(fā)生。對于暴露于更多量的RhD陽性血，則需要更大劑量的抗D免疫球蛋白。據(jù)此，美國血庫協(xié)會和英國全國輸血服務中心建議分娩RhD陽性胎兒的R

7、hD陰性母親均進行檢測，篩查出母胎輸血量超過常規(guī)300g抗D免疫球蛋白所覆蓋出血量的產(chǎn)婦。這項測驗將決定某些孕產(chǎn)婦是否需要追加抗D免疫球蛋白。在過去，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會僅僅推薦那些具有高危因素的孕婦進行此項篩查，比如胎盤早剝或手取胎盤者。然而，這項政策經(jīng)證實漏診了50%的需要追加抗D免疫球蛋白的病例。 對于抗D免疫球蛋白可能傳播病毒比如HIV、乙肝丙肝病毒的擔心幾乎可以忽略不計。自1985年以來，所有用來生產(chǎn)抗D免疫球蛋白的血漿均進行了嚴格的病毒檢測。并且，提取抗D免疫球蛋白的分級分離法能夠有效的去除可能存在的任何病毒顆粒。RhD同種免疫預防的失敗 盡管進行了免疫預防，仍有0.1%-0.2%的

8、易感RhD陰性婦女發(fā)生了同種免疫。有兩大主要原因。其中一大原因是未能實施推薦的免疫預防方案，從而導致一些本可預防的RhD同種免疫的發(fā)生。英國的兩項最新研究顯示了問題的嚴重性。一項研究報道超過900多位RhD陰性婦女中僅有59%的婦女在進行了引起潛在同種免疫臨床事件之后接受了抗D免疫球蛋白的常規(guī)劑量治療。另一項研究發(fā)現(xiàn)63例RhD同種免疫患者中16%是由于未遵從抗D免疫球蛋白的推薦應用。易感RhD陰性婦女發(fā)生可預防的同種免疫有三大原因：1.產(chǎn)前在孕28-29周未應用抗D免疫球蛋白；2.未能正確辨識某些易導致患者發(fā)生同種免疫的臨床事件以及未能恰當應用抗D免疫球蛋白；3.分娩RhD陽性嬰兒或未分型嬰

9、兒后，產(chǎn)后未應用或及時應用抗D免疫球蛋白。 RhD同種免疫事件持續(xù)存在的另一原因是有小部分人（0.1-0.2%）盡管應用了標準的預防方案仍然發(fā)生了自發(fā)性的免疫反應。這些病例往往發(fā)生于妊娠期間無明顯致敏事件發(fā)生者。這個問題將成為新發(fā)的RhD同種免疫的最主要因素，因為其他原因?qū)е碌耐N免疫正在同比例下降?？笵免疫球蛋白的潛在短缺 抗D免疫球蛋白是從具有高滴度抗RhD抗原抗體的獻血者的血液中通過血液成分分離法提取出來，捐獻者的血漿被商業(yè)制造商投資并通過分級分離法提取制成不同劑量的抗D免疫球蛋白。全世界范圍內(nèi)潛在的血漿捐獻者正在減少，引起了人們對未來抗D免疫球蛋白供應的擔憂。英國專家估計，如果按照標準

10、推薦方案，抗D免疫球蛋白的供應對于所有易感RhD陰性女性包括初產(chǎn)婦和經(jīng)產(chǎn)婦的免疫預防是不足的。在澳大利亞，由于抗D免疫球蛋白的短缺促使人們從國外引進。一些醫(yī)生建議嚴格限制早孕期抗D免疫球蛋白的應用指證和應用劑量，外轉(zhuǎn)胎位術后（除非記錄了母胎輸血量）、異位妊娠、先兆流產(chǎn)等均不應用抗D免疫球蛋白。但其他人并不同意這一做法，認為如此限制應用抗D免疫球蛋白是不道德的。在美國，尚沒有出版一些針對抗D免疫球蛋白供需關系的研究。然而，嚴格掌握早孕期應用抗D免疫球蛋白的指證，降低應用劑量，對于產(chǎn)前預防可能是必需的。RhD預防方案的成本效益 預防新生兒RhD溶血性疾病圍生期發(fā)病和死亡的成本效益是一個重要的問題。

11、對抗D免疫球蛋白預防方案的經(jīng)濟分析是基于抗D免疫球蛋白的成本和所預防的同種免疫量。1977年，麥克馬斯特會議建議，常規(guī)產(chǎn)后預防成本效益高，但常規(guī)產(chǎn)前預防僅在抗D免疫球蛋白充足的情況下或避免發(fā)生一些本可以產(chǎn)前預防的新生兒溶血性疾病。一些專家認為產(chǎn)前預防僅對初產(chǎn)婦有效，而針對所有孕產(chǎn)婦產(chǎn)前預防的成本效益的問題仍備受爭議。蘇格蘭國家輸血服務中心認為，28周和34周時應用100g抗D免疫球蛋白僅對于初產(chǎn)婦成本效益高，另有專家認為，最具成本效益的產(chǎn)前方案是28周時單次應用250g抗D免疫球蛋白。 在某些臨床事件中，抗D免疫球蛋白的預防性應用甚至是受爭議的。比如，早孕期先兆流產(chǎn)發(fā)生RhD同種免疫的風險是不

12、確定的，盡管可能有比較小的風險，其應用抗D免疫球蛋白的成本效益尚未被研究過，是受質(zhì)疑的。 總之，對于所有RhD陰性的妊娠婦女在所有可能發(fā)生母胎輸血的情況下均應用抗D免疫球蛋白的成本效益尚未被認可?，F(xiàn)有的資料證明，對于初產(chǎn)婦，晚孕期應用產(chǎn)前預防成本效益高。只要抗D免疫球蛋白的供應充分，而沒有證據(jù)證明其他方案的優(yōu)越性，大部分專家認為，對有風險發(fā)生同種免疫的孕婦限制應用抗D免疫球蛋白是不道德的。本篇介紹的抗D免疫球蛋白的應用推薦指南也是基于此制定的。臨床思考與建議絕育術后，應該限制應用抗D免疫球蛋白嗎？ 產(chǎn)后絕育或流產(chǎn)后絕育之后抗D免疫球蛋白的應用，應該根據(jù)保護患者發(fā)生同種免疫的意愿給予指導。支持者

13、認為，抗D免疫球蛋白的應用可以保護日后緊急情況下輸入RhD陽性血。反對者認為，前次妊娠致敏的機率極小，而且輸入RhD不相容血型的概率也很低。關于父親血型的問題 如果父親為RhD陰性血，產(chǎn)前預防是不必要的。如果對于父親的身份或血型不確定，則應該予以抗D免疫球蛋白的預防性應用。在28周時抗D免疫球蛋白應用之前有必要再次進行抗體篩查嗎？ 美國血庫協(xié)會認為，如果妊娠婦女是在28周之前進行的抗體篩查，那么在抗D免疫球蛋白應用之前應該重復篩查抗體。主要理論依據(jù)是確定28周之前致敏的妊娠婦女，以便更好地指導后續(xù)妊娠。然而據(jù)報道28周之前同種免疫的發(fā)生率僅為0.18%，重復抗體檢測的成本效益尚未被研究過。產(chǎn)前

14、發(fā)生同種免疫的后果是很嚴重的，但是否重復行抗體篩查因人而異，最終由醫(yī)師來決定。在已致敏的妊娠中，適于應用抗D免疫球蛋白嗎？ 如果RhD抗體存在，抗D免疫球蛋白已經(jīng)無益處，那么應該根據(jù)RhD致敏妊娠的推薦指南來做出相應處理。Du血型如何解釋，應該采取什么措施呢？ 在過去，Du血型的婦女被認為是，其體內(nèi)的紅細胞具有RhD抗原的變異體，最近幾年，其命名與指南已經(jīng)改變，最近，“Du血型”的名稱已經(jīng)改為“D抗原弱陽性”。這一類人群被認為是RhD陽性，無需接受抗D免疫球蛋白。在一些中心，Du抗原未被評估，以致一些婦女不必要的應用了抗D免疫球蛋白。在一些少見的情況下，分娩后的婦女，其產(chǎn)前的RhD陰性或未知，

15、產(chǎn)后篩查發(fā)現(xiàn)Du陽性或弱陽性，此時應該予以抗D免疫球蛋白，并評估母胎輸血的可能性。先兆流產(chǎn)是抗D免疫球蛋白的適應癥嗎？ 12周或12周之前的活胎妊娠并發(fā)先兆流產(chǎn)，是否需應用抗D免疫球蛋白是有爭議的，沒有循證醫(yī)學證據(jù)。有報道稱，RhD抗原在孕38天時即存在于胎兒紅細胞，自孕7-13周的先兆流產(chǎn)均有記錄母胎輸血。然而真正由先兆流產(chǎn)導致的RhD同種免疫事件是罕見的，先兆流產(chǎn)的普遍性，廣泛應用抗D免疫球蛋白的成本和總體效益情況，專家們對其進行比較之后，認為對于12周左右的先兆流產(chǎn)活胎妊娠，不常規(guī)應用抗D免疫球蛋白。早孕期的操作，需要給予多少抗D免疫球蛋白呢？ 由于早孕期胎兒紅細胞質(zhì)量小，早孕期必要的抗

16、D免疫球蛋白的劑量是50g預防2.5ml的紅細胞致敏。如果早孕期后人工流產(chǎn)或自發(fā)流產(chǎn)，則推薦應用標準劑量300g。葡萄胎妊娠時，應該給予抗D免疫球蛋白嗎？ 雖然有過報道，但葡萄胎時RhD同種免疫的發(fā)生風險尚不確定。理論上講，典型的完全性葡萄胎不會發(fā)生RhD同種免疫，因為各器官尚未形成，RhD抗原不會出現(xiàn)在滋養(yǎng)細胞中，而該理論也備受爭議。部分性葡萄胎中，紅細胞形成后，母親血液接觸到RhD抗原之后，胚胎才會死亡。部分性或完全性葡萄胎的診斷是基于病理學和細胞遺傳學的評估，因此認為，給予疑診葡萄胎妊娠需進行清宮的RhD陰性婦女抗D免疫球蛋白是合理的。中晚孕期胎死宮內(nèi)者，應該給予抗D免疫球蛋白嗎？ 胎死

17、宮內(nèi)11-13%的病例（其他原因比如妊娠期高血壓疾病，胎兒畸形等均不存在）可能是由于胎母輸血綜合征造成，雖然胎母輸血對于RhD同種免疫的總體影響不確定，但已經(jīng)有報道大量胎母輸血造成的胎死宮內(nèi)者發(fā)生了RhD同種免疫。尚沒有設計良好的試驗來證實抗D免疫球蛋白對母胎輸血所致胎死宮內(nèi)者發(fā)生同種免疫的效果。然而權威部門認為應該給予中晚孕期胎死宮內(nèi)的RhD陰性婦女抗D免疫球蛋白，并且需監(jiān)測胎母輸血量，視情況決定是否追加抗D免疫球蛋白。中晚孕期發(fā)生產(chǎn)前出血是抗D免疫球蛋白的適應癥嗎？ 中晚孕期產(chǎn)前出血的孕婦發(fā)生RhD同種免疫的風險是不確定的。雖然對于此類臨床事件，抗D免疫球蛋白的效果尚未被設計良好的試驗所檢

18、驗，權威部門仍建議應該給予中晚孕期產(chǎn)前出血的RhD陰性孕婦以抗D免疫球蛋白。對于持續(xù)性或間斷性產(chǎn)前出血的孕婦的處理是復雜的。雖然未經(jīng)證實，持續(xù)產(chǎn)前出血的RhD陰性孕婦，一個普遍采用的方法便是幾乎每三周都要監(jiān)測間接Coombs試驗。如果結果是陽性的，證明抗D免疫球蛋白的持續(xù)存在，無需額外治療。如果結果是陰性的，可能已經(jīng)發(fā)生了額外的母胎輸血，需要進行KB試驗，以決定需追加的抗D免疫球蛋白量?？笵免疫球蛋白預防適用于腹部創(chuàng)傷后的易感孕婦嗎？ 雖然RhD同種免疫的確切風險不確定，但腹部創(chuàng)傷可能與母胎輸血有關，并有可能導致同種免疫?？笵免疫球蛋白對于此類臨床事件的效果尚未被設計良好的臨床試驗所驗證。但權

19、威部門仍然認為應該給腹部創(chuàng)傷后的RhD陰性孕婦以抗D免疫球蛋白。所有這些孕婦也要監(jiān)測額外的母胎輸血量。在經(jīng)歷了潛在的致敏事件之后而沒有接受抗D免疫球蛋白的孕婦出院之后將要采取什么措施呢？ 如果志愿者的抗D免疫球蛋白被遲至13天后給予，那么將會得到部分保護。時間越久，被保護的可能性越小。但有研究表明，即使抗D免疫球蛋白遲至產(chǎn)后28天給予，患者仍能從中獲得益處?？笵免疫球蛋白的效應持續(xù)多長時間呢？ 抗D免疫球蛋白的半衰期是24天，隨著時間推移，滴度逐漸下降。如果分娩發(fā)生在標準的產(chǎn)前抗D免疫球蛋白預防之后的三周之內(nèi)，同時沒有發(fā)生過多的母胎輸血，產(chǎn)后可以不予抗D免疫球蛋白。同樣適用的情況是，產(chǎn)前發(fā)生外轉(zhuǎn)胎位術、羊膜腔穿刺或孕晚期出血給予了抗D免疫球蛋白。如果KB試驗陽性或間接Coombs試驗陰性，那么可以認為是抗D免疫球蛋白未覆蓋的部分胎兒紅細胞進入了母親體內(nèi)。對于過期妊娠而言，應該重復予以抗D免疫球蛋白嗎？ 一項研究表明，孕28周的標準預防方案之后超過