醫(yī)學免疫學：移植免疫

1、移 植 免 疫 Transplantation Immunity,概 述,器官移植已成為治療多種終末期疾病的有效手段。 我國器官移植起步較晚但發(fā)展較快；20世紀70年代至今涉及到28種以上的器官移植，是器官移植技術在器官應用種類上最廣泛的國家之一。,概 述,移植(Transplantation)：是用手術或其他方法將細胞、組織或器官從原部位移植到自體或異體的一定部位，以替代或補償移植部位所喪失的結構與功能。 移植物(graft or transplant):被移植的部分 供者（donor）：提供移植物的個體 受者(recipient):接受移植物的個體,移植免疫相關概念,移植免疫相關概念,根據

2、移植供、受者間的遺傳背景差異分： 自體移植(autograft)：移植物來源于宿主自身，不產生排斥反應 同系移植(isograft)：植物來源于遺傳基因與宿主完全相同的供者同系動物或同卵雙生個體），一般也不產生排斥反應 同種異體移植(allograft)：移植物來自同種但遺傳基因型有差異的另一個體，一般均會引起不同程度排斥反應 異種移植(xenograft)：移植物來源于異種動物，由于供、受者間遺傳背景差異較大，一般可引起強烈的排斥反應,移植排斥反應的特點,移植免疫：不同個體間移植常引起受者對移植物的免疫排斥應答。 排斥反應的本質：T細胞介導的、針對移植抗原的免疫應答 識別“自己”與“非己”；

3、記憶性；特異性；可經淋巴細胞轉移,同種異體移植抗原,主要組織相容性抗原 次要組織相容性抗原： 與性別相關的mH抗原 由常染色體編碼的mH抗原 其它參與排斥反應的抗原： 人類ABO血型抗原 組織特異性抗原,What are minor histocompatibility antigens?,Figure 12.18,ABO blood types,同種異型抗原的遞呈與識別機制,遞呈同種異型抗原的APC 參與同種異型移植排斥反應的免疫細胞包括供、受者雙方的APC及淋巴細胞。 過客白細胞中的DC是參與同種異型排斥反應的重要APC，其功能與分化成熟程度相關。 同種異型抗原的識別機制 特異性識別同種異

4、型抗原的T細胞稱為同種異型反應性T細胞（alloreactive T cell）。 同種異型抗原的識別機制包括直接識別和間接識別。,同種異型抗原的識別機制,直接識別（direct recognition） ： 受者T細胞識別移植物APC表面同種異型MHC分子。 間接識別（indirect recognition） ： 受者T細胞識別由受者APC加工處理、來源于供者的MHC分子肽。,16,T cell recognition of a peptide-MHC Complex,直接識別,在同種異型移植中，可激活大量受者T細胞形成同種異型反應性T細胞 在急性排斥反應早期發(fā)揮重要作用 同種移植所特有的

5、抗原遞呈與識別方式 直接識別機制： （1）TCR識別MHC-肽復合物 （2）TCR識別的交叉反應性,TCR識別pMHC復合結構,From Abbas, Lichtman, & Pober: Cellular and Molecular Immunology. W.B. Saunders, 1999, Fig16-4 同一“特異性”TCR可識別（具有相同復合結構的）外來/自身肽-自身/同種MHC復合物。,間接識別,同種異型MHC抗原屬一種“非己”抗原，也可如普通外來蛋白抗原一樣被遞呈。 受者APC進入移植物 攝取脫落的同種異型的MHC分子 經溶酶體途徑呈遞給受體CD4+T細胞 TDH、活化CTL

6、和B細胞，導致免疫排斥 在急性排斥反應中、晚期以及慢性排斥中起重要作用,Direct and indirect presentation of alloantigens,同種抗原反應性TCR與普通抗原反應性T細胞均識別特異性pMHC復合結構 對任一個體，任何肽段凡能與同種MHC分子結合，即被該個體T細胞視為“外來抗原”； 普通抗原被TCR識別的表位僅為外來肽段/自身MHC復合物；同種抗原被TCR識別的表位為任何(外來/自身）肽段/同種MHC復合物，其特異性數量極多。 所謂“同種反應性T細胞”，乃針對不同抗原肽/同種MHC復合物的多克隆T細胞混合物。,*特異性不同的TCR均可識別任何外來/自身肽

7、-（受者）同種MHC組成的復合結構,同種異型抗原的直接和間接識別,、CD4+Th,同種異型移植排斥的類型及其效應機制,同種異型移植排斥反應包括： 宿主抗移植物反應 （host versus graft reaction，HVGR） 移植物抗宿主反應 （graft versus host reaction，GVHR） 根據移植排斥反應發(fā)生快慢分： 超急性排斥反應（hyperacute rejection） 急性排斥反應（acute rejection） 慢性排斥反應（chronic rejection）,超急性排斥反應(hyperacute rejection),器官移植術后數分鐘至數小時內發(fā)生

8、的排斥反應 受者體內存在天然（預存）Ab 常見于： 供、受者間ABO血型不相容 受者血液中含有抗供者HLA抗體 機制：Ag-Ab結合激活補體系統，引起出血、水腫血栓形成，導致移植器官壞死 一旦發(fā)生很難控制,Hyperacute rejection,Endothelial cells express ABO antigens,急性排斥反應（acute rejection）,最常見，使用免疫抑制劑可緩解 多發(fā)生于移植術后數天至2周，三個月后強度逐漸減弱 病理特征表現為實質性細胞壞死并伴有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤 表現為急性血管炎和急性間質炎,急性排斥反應（acute rejection),發(fā)生過程：

9、 過客APC 直接識別 間接識別 同種異型反應性CD4+T細胞 Th1細胞 移植排斥 CD8+CTL,Donor (graft) derived dendritic cells (Passenger leukocytes) can provide potent sensitization of host alloreactive T cells.,Acute rejection is caused by an alloreactive T cell response,Acute kidney graft rejection,Lymphocytes surrounding an arteriol

10、e,Lymphocytes surrounding a renal tubule,T cells (CD3) surrounding a renal tubule,急性排斥反應（acute rejection),組織損傷的效應機制： CTL的直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞 Th1細胞介導遲發(fā)型超敏反應 產生IL-1、IFN- 、TNF- 活化炎性細胞 IV型超敏反應 體液免疫效應： 抗alloantigen抗體和抗血管內皮表面分子的抗體+Ag IC 急性血管炎 激活補體，損害血管,Acute rejection,Figure 12-20,慢性排斥反應(chronic rejection)

11、,發(fā)生于移植后數月、甚至數年 是影響移植器官長期存活的主要障礙 病變特征:組織結構損傷、纖維增生和血管平滑肌細胞增生 移植器官功能進行性喪失 發(fā)生機制尚未完全清楚， 1免疫學機制：反復發(fā)作的急性排斥反應可能是導致慢性排斥反應和組織損傷的重要原因 2非免疫學機制：多因素（損傷、免疫抑制藥物治療、感染、高血壓、高血脂）,Chronic rejection,Figure 12-11,Transplant rejection vs. GvH,移植物抗宿主反應,移植物中的同種異型反應性淋巴細胞，識別宿主同種異型抗原而發(fā)生的排斥反應，為移植物抗宿主反應(graft versus host reaction

12、,GVHR)。 GVHR可損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)。 GVHD的臨床和病理特點是：皮膚、肝臟、腸道上皮細胞壞死。 難逆轉，可致命。,GVHD,宿主mH,移植物中成熟T細胞,效應T細胞,對宿主發(fā)動免疫攻擊,激活,增殖分化,GVHR發(fā)生機制,血,移植物抗宿主反應,GVHR的發(fā)生條件： 供、受者間HLA型別不合 移植物中含足夠數量成熟的淋巴細胞 宿主的免疫功能狀態(tài)低下 GVHR主要見于骨髓移植后，是影響骨髓移植成功的首要因素，也可見于胸腺、脾臟和肝移植以及免疫缺陷個體接受大量輸血時。,移植物抗宿主反應,急性GVHD主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細胞壞死。 臨床表現:

13、皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴重者皮膚和腸黏膜剝落，導致死亡。 慢性GVHD引起一個或多個器官纖維化和萎縮，導致器官功能進行性喪失。 為確保骨髓移植術成功，術前須進行嚴格的HLA配型，或預先清除供者骨髓中成熟T細胞。,克隆選擇學說 (Burnet,1957)：免疫系統通過識別“自己”與“非己”而決定是否啟動適應性免疫應答。 模式識別理論(Janeway,1989年)：適應性免疫應答的關鍵在于M和DC（APC），PAMP（非己）是激活APC的分子信號，機體借助模式識別而保證淋巴細胞僅對病原微生物等有害物質產生應答。,固有免疫與移植排斥,“危險模式”理論(Matzinger,1994年)： 各種導致宿主細

14、胞損傷的觸發(fā)劑（危險信號） 誘導APC活化表達共刺激分子 提供T細胞活化的第二信號 * 機體識別組織損傷是啟動免疫應答的關鍵,固有免疫與移植排斥,“危險模式”理論(Matzinger,1994年),固有免疫與移植排斥,外源性危險信號 主要指病原體攜帶（或產生）的PAMP，Antigen 內源性危險信號 指機體自身細胞所釋放的內源性分子，即損傷相關的分子模式（damage assciated molecular pattern，DAMP）,Transplanted organs often are stressed and inflamed,1.外科手術：機械性損傷 2.缺血、缺氧 * 氧依賴性

15、酶功能異常 干擾氧化磷酸化 ATP合成（能量代謝障礙） * 膜磷脂和膜蛋白改變 胞膜結構和功能受損 細胞水腫和通透性改變,固有免疫與移植排斥,3.缺血-再灌注（I/R）損傷 氧自由基產生 氧化應激（oxidative stress）,* 膜脂質過氧化 改變膜流動性和完整性 膜功能障礙 * 膜/胞漿蛋白過氧化 蛋白變性、交聯 影響蛋白空間結構 蛋白質功能異常 * DNA過氧化 堿基片段缺失、基因突變 激活轉錄因子 炎性因子表達增加,同種器官移植(危險模式理論的理想模型) （手術創(chuàng)傷、缺血缺氧、I/R損傷） 細胞應激 炎性“瀑布式”反應 移植物組織細胞炎癥、損傷和死亡 同種抗原特異性應答(排斥反應

16、）,固有免疫與移植排斥,多種免疫細胞和免疫分子參與移植排斥反應,同種異型移植排斥反應的防治,供者與受者間HLA盡可能相符，以降低移植物組織抗原的免疫原性 使用免疫抑制劑，抑制受者的免疫應答 誘導受者對移植物的特異性免疫耐受。,選擇組織型別相配的供者,ABO血型抗原配型 HLA抗原配型 HLA-類基因：HLA-B和HLA-A HLA-類基因 HLA-DR（DQ）,60,805,256,478,73,3,527,23,125,34,Human MHC genes are highly polymorphic,Figure 12-22,Histocompatibilty and graft surv

17、ival,免疫抑制治療,免疫抑制藥物： 環(huán)孢酶素A(CsA) 、FK506和雷帕霉素等 生物制劑：抗CD3、CD25等的McAb 其他：血液凈化、新型抗炎藥等,誘導受者對移植物的免疫耐受,移植耐受：是指將供者器官、組織移植給受者后，在不使用免疫抑制藥物的情況下，受者免疫系統對同種異型移植物不產生免疫排斥反應，但對其他抗原的應答保持正常。 動物模型中已開展的若干實驗方案： 1骨髓移植建立同種異基因嵌合體 2阻斷共刺激通路誘導同種異型反應性T細胞失能 3借助樹突狀細胞誘導T細胞失能,IL-12,Previously activated, “memory” T cells can stimulate

18、 unactivated APC using CD40L, leading to the upregulation of B7 molecules. Such APC can perpetuate T cell activation in graft rejection.,New techniques in the treatment of graft rejection,移植免疫學相關的其他領域,組織工程 生物材料和移植細胞 種子細胞的選擇、免疫原性修飾、誘導免疫耐受 異種移植: (解決供體器官不足的問題): 超急性排斥（存在多糖抗體） 同樣存在急性排斥 現行的免疫抑制方案無效,異種移植的特殊免疫學問題,人體內存在針對動物細胞表面多糖分子的天然IgM抗體，導致超急排斥反應 解決方案 通過向豬受精卵導入人衰變加速因子（DAF）編碼基因，培育出表達這一人補體調節(jié)蛋白的轉基因豬，成功地克服異種移植超急排斥反應。,異種移植的特殊免疫學問題,遲發(fā)性異種移植排斥反應: 可能由NK細胞和巨噬細胞介導，涉及大量參與炎癥反