傳染病學課件：抗菌藥物的臨床應用

1、抗菌藥物的臨床應用,抗菌藥物的定義和范疇,抗菌藥物：antibacterial agents 指具有殺菌或抑菌活性，主要供全身應用（口服、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注等，部分可局部應用）治療各種細菌性感染的藥物，包括各種抗生素、磺胺藥、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類、抗結(jié)核、抗真菌等化學藥物 抗生素： 指在高稀釋度下對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物及其衍生物,抗菌藥物的臨床應用原則,細菌性感染時抗菌藥物應用的唯一指征 確定感染類型、明確感染病原、了解患者病理生理狀況與藥物特定，制定正確的用藥方案 抗菌藥物的預防性應用 抗菌藥物的臨床應用策略,細菌性感染時抗菌藥物應用的唯一指征,抗菌藥

2、物只對各種細菌和真菌治療有效，部分抗菌藥物可用于支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、部分原蟲所致感染 預防性用藥也屬于抗菌用藥指征，如外科手術(shù)預防用藥，接觸霍亂者預防用藥 必須杜絕缺乏指征的抗菌藥物應用,確定感染類型、明確感染病原、了解患者病理生理狀況與藥物特定，制定正確的用藥方案,確定感染部位與類型，是開展抗菌藥物治療的前提 了解感染病原菌種類與敏感性，正確選擇抗菌藥物 熟悉抗菌藥物的藥物學特征和不良反應，制定合理的治療方案 根據(jù)患者生理、病理、免疫狀態(tài)選擇用藥,抗菌藥物經(jīng)驗性治療需結(jié)合本地區(qū)、本單位細菌耐藥狀況選用藥物,肺炎鏈球菌 香港、韓國，耐青霉素G菌株50%，國內(nèi)50% 腸桿菌科細菌

3、國內(nèi)產(chǎn)ESBLs菌株以CTX-M型為主，對頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥性高；而國外（歐美）以SHV、TEM型為主,藥代動力學/藥效學（PK/PD）可反映隨時間變化的抗菌藥物的抗菌作用，是更符合臨床的抗菌藥物藥學參數(shù),抗菌藥物藥效學：抗菌譜、抗菌活性；反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系 人體藥代動力學：反映藥物體內(nèi)吸收、分布、清除過程,濃度依賴性抗菌藥物,抑菌活性隨抗菌藥物濃度升高而增強 需高濃度藥物達到最好抗菌效果，當Cmax/MIC10，抑菌活性最強，當濃度低于MIC，仍有一定抑菌作用 決定因素是濃度，一天一次給藥 代表藥物：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑,時間依賴

4、性抗菌藥物,需相對高濃度持續(xù)較長時間發(fā)揮抗菌效果 藥物濃度MIC時間與抗菌效果相關(guān)，保證療效關(guān)鍵延長、維持有效濃度超過MIC的濃度時間（TMIC） 增加藥物濃度不能有效增強藥物抗菌活性，當濃度低于MIC時無抑菌作用 代表藥物:內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑,抗菌藥物藥代動力學/藥效學（PK/PD）分類,PAE：抗菌藥物后效應,經(jīng)驗治療前盡快判斷感染性質(zhì)、可能病原菌及耐藥性 治療前，評估肝腎功能，根據(jù)肝腎功能選擇和調(diào)整抗菌藥物給藥方案 新生兒抗菌藥物選擇 老年人抗菌藥物選擇 妊娠期抗菌藥物選擇,腎功能減退者抗菌藥物應用,肝功能減退者抗菌藥物應用,妊娠期,抗菌藥物與胎兒 抗菌藥物與妊娠

5、婦女藥代動力學 抗菌藥物與哺乳 抗菌藥物危險度分類,抗微生物藥物在妊娠期應用的危險性分類,新生兒用藥,新生兒生理病理變化迅速，需考慮抗菌藥物藥代動力學特點（肝臟代謝功能、腎臟排泄功能發(fā)育不完全，藥物表觀分布容積與成人不同，抗菌藥物對生長發(fā)育影響 新生兒不宜肌內(nèi)注射藥物,老年人用藥,老年人器官功能退化，免疫力下降，應根據(jù)感染程度、細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，藥物不良反應等，結(jié)合老年人生理特點應用 盡可能選擇不良反應小的殺菌藥物，根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量和給藥間隔時間，以安全、有效用藥,抗菌藥物預防性應用,非手術(shù)患者,具用心臟病基礎(chǔ)，尤其是風濕性心臟病患者進行侵襲性操作前（拔牙、留置導尿等），預防心內(nèi)膜炎，

6、需預防用藥 單純性病毒性感染，不需預防用藥 昏迷、中性粒細胞減少、免疫缺陷，不預防用藥,外科圍手術(shù)期,目的：預防手術(shù)切口部位感染 根據(jù)手術(shù)部位、可能致病菌、手術(shù)污染程度、手術(shù)創(chuàng)傷程度、手術(shù)持續(xù)時間、抗菌藥物抗菌譜及半衰期等綜合因素，合理選藥 預防應用抗菌藥物同時，須重視無菌技術(shù)和手術(shù)技巧 消化道局部去污選擇口服不吸收抗菌藥物 全身用藥為主，不建議局部用藥,抗菌藥物臨床應用指導原則,清潔切口：一般不需抗菌藥物預防，術(shù)前0.51小時給藥或麻醉開始時給藥，使手術(shù)切口暴露時局部組織中已達到足以殺死手術(shù)過程中入侵切口的細菌的藥物濃度 若手術(shù)時間超3小時或失血量大（1500ml）手術(shù)中給予第2劑 抗菌藥物

7、有效覆蓋時間應包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總預防時間不超過24小時，個別情況可延長至48小時,圍手術(shù)期預防用抗菌藥物選擇,圍手術(shù)期預防用抗菌藥物選擇,抗菌藥物的臨床應用策略,抗感染治療的降階梯策略 抗菌藥物的短程治療策略 抗菌藥物的聯(lián)合應用 減少細菌耐藥的抗菌藥物應用策略,降階梯治療,病原菌不明確感染者，初始治療采取廣譜抗菌藥物或聯(lián)合治療，盡可能覆蓋可能的感染病原體，一旦病原體診斷明確后（48-72小時后）應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌藥物 改善預后，減少耐藥菌產(chǎn)生,短程治療,減少醫(yī)療費用 減緩細菌耐藥壓力，控制耐藥,聯(lián)合治療,聯(lián)合治療可能產(chǎn)生協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗作用 聯(lián)合治療主

8、要用于病原不明確的嚴重感染、長時間用藥避免耐藥產(chǎn)生、復數(shù)菌感染、毒性大需要減量的藥物 體外研究具有明確 協(xié)同抗菌作用的聯(lián)合：-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類；磺胺類+甲氧芐啶；兩性霉素B+氟胞嘧啶,減少耐藥策略,抗菌藥物限制 抗菌藥物輪換 策略性抗菌藥物干預 抗菌藥物多樣性使用,常用抗菌藥物及藥理學特點,四環(huán)素類 糖肽類 硝基咪唑類 磺胺 其他抗菌藥物（林可霉素、克林霉素、利福霉素、磷霉素、呋喃妥因、呋喃唑酮） 抗真菌藥,青霉素類,青霉素G：革蘭氏陽性球菌（除外葡萄球菌）、奈瑟菌屬、梅毒、鉤端螺旋體、氣性壞疽、炭疽 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、雙氯西林：產(chǎn)酶葡萄球菌 氨基青霉素：氨芐西林、

9、阿莫西林：流感嗜血桿菌、腸球菌、部分腸道桿菌；對革蘭氏陽性菌作用遜于青霉素；近年耐壓率高（志賀菌、沙門菌） 抗假單胞菌青霉素：羧芐西林、磺芐西林、呋布西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林 口服青霉素：青霉素V鉀、倫氨西林、氨芐西林、阿莫西林,頭孢菌素類,第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素 第三代頭孢菌素 第四代頭孢菌素 第五代頭孢菌素,第一代頭孢菌素,注射劑：頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢硫脒：嚴重感染 口服制劑：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢他啶：輕度-中度感染,適應癥,葡萄球菌（包括耐青霉素葡萄球菌）、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、志賀菌、流感嗜血桿菌,第二代頭孢菌素,注射劑：頭孢呋辛、頭孢替安、

10、頭孢孟多 口服制劑:頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯,抗菌譜較第一代廣 對革蘭氏陽性菌活性與第一代相近或稍差 對革蘭氏陰性菌作用較第一代強 對部分腸桿菌科細菌敏感性差（普通變形桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬） 對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌基本耐藥,第三代頭孢菌素,靜脈制劑,頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢匹胺、頭孢磺啶、頭孢咪唑,口服制劑,頭孢克肟、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢妥侖酯、頭孢特倫酯、頭孢卡品酯,第三代頭孢菌素,對-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜更廣 易被超廣譜-內(nèi)酰胺酶水解 注射用藥后血藥濃度高，腦脊液中可達有效血濃度，肝腎毒性低

11、對腸桿菌科、奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、部分厭氧菌有強大抗菌活性 對葡萄球菌作用較第一、二代頭孢菌素差 對腸球菌無活性 頭孢曲松半衰期長（6-9小時），可每天給藥一次 頭孢哌酮有抗銅綠假單胞菌活性，但對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差 頭孢他啶為最強抗銅綠假單胞菌活性藥物,第四代頭孢菌素,頭孢匹肟、頭孢匹羅、頭孢噻利,對頭孢菌素酶穩(wěn)定 具抗銅綠假單胞菌活性 抗革蘭氏陽性菌活性較第三代頭孢菌素強 對產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,第五代頭孢菌素,頭孢匹普、頭孢洛林,具有抗MRSA活性,不典型-內(nèi)酰胺類,頭霉素類 氧頭孢稀類 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 碳青霉烯類,頭霉素類,頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、

12、頭孢米洛、頭孢拉宗,與頭孢菌素差異：母核第7碳存在甲氧基側(cè)鏈 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 抗菌譜類似第二代頭孢菌素，對腸桿菌科、各種厭氧菌（包括脆弱類桿菌）抗菌活性強 含四氮唑環(huán)結(jié)構(gòu)，可影響凝血功能，導致戒酒硫樣反應,氧頭孢烯類,拉氧頭孢、氟氧頭孢,具第三代頭孢菌素類抗菌活性強，抗菌譜廣特點 對厭氧菌良好抗菌活性 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 拉氧頭孢可能影響凝血功能，大劑量有出血傾向,單環(huán)-內(nèi)酰胺類,氨曲南、卡蘆莫南,對革蘭氏陰性腸桿菌科作用強 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 對產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 對革蘭氏陽性菌、厭氧菌作用差 與青霉素類、頭孢菌素類交叉過敏發(fā)生率低,碳青霉烯類,抗銅綠假單胞菌活性組：亞胺培南/西司他汀、

13、美洛培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆 無抗銅綠假單胞菌活性組：厄他培南,抗菌活性極廣，抗菌活性甚強 對革蘭氏陽性、陰性及厭氧菌均有抗菌活性 對產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 非發(fā)酵菌耐藥率高,亞胺培南對腎小管上皮細胞去氫肽酶I不穩(wěn)定，需與酶抑制劑西司他汀聯(lián)合 美洛培南對腎小管上皮細胞去氫肽酶I穩(wěn)定，無需聯(lián)合 厄他培南半衰期長，可每天一次給藥,-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復方制劑,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦 通過與-內(nèi)酰胺酶抑制結(jié)合，不可逆競爭性抑制-內(nèi)酰胺酶，保護-內(nèi)酰胺類藥物免于水解，保持或恢復其抗菌活性 本身不具有抗菌作用（除舒巴坦有抗不動桿菌活性外） 他唑巴坦酶抑制作用最強,復方制劑

14、,經(jīng)典制劑：阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦 國產(chǎn)復合制劑缺乏深入與全面基礎(chǔ)和臨床研究,氨基糖苷類,水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，堿性環(huán)境中作用較強 抗菌譜廣，屬殺菌劑，對葡萄球菌、需氧革蘭氏陰性菌有良好抗菌活性，部分對結(jié)核分枝桿菌桿菌或銅綠假單胞菌有良好抗菌活性 胃腸吸收差，需注射給藥，一天一次 與血清蛋白結(jié)合率低，大部分以原型經(jīng)腎排泄，腎功能減退時血藥半衰期顯著延長，需調(diào)整給藥方案 有不同程度腎毒性和耳毒性，對神經(jīng)肌肉接頭有阻滯作用 細菌對各品種之間有部分或完全交叉耐藥 與頭孢菌素類或青霉素類聯(lián)合，有協(xié)同殺菌作用,共同特點,氨基糖苷類,鏈

15、霉素、卡那霉素、大觀霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、異帕米星、依替米星、奈替米星,鏈霉素、卡那霉素：耐藥率高，臨床較少應用 鏈霉素：用于結(jié)核病初治患者聯(lián)合治療；與青霉素G或氨芐西林聯(lián)合，治療鼠疫或布氏菌病 大觀霉素：僅用于淋病 慶大霉素、妥布霉素：對腸桿菌科、銅綠假單胞菌抗菌活性好，但有交叉耐藥，耐藥率高 阿米卡星、異帕米星：對腸桿菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)鈍化酶穩(wěn)定，可用于慶大霉素耐藥腸桿菌科細菌 依替米星、奈替米星：耐藥率高,喹諾酮類,第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：氟喹諾酮類（諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星） 第四代：呼吸喹諾酮類（莫西沙星、吉米沙星）,喹諾酮類,第一代：抗

16、菌活性差，僅用于泌尿道感染 第二代：抗菌譜擴大，適于腸道、泌尿道感染 第三代：抗菌活性和抗菌譜進一步增強 對革蘭氏陽性、陰性菌（包括銅綠假單胞菌、葡萄球菌等），部分對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、分枝桿菌良好抗菌活性 口服吸收好，組織分布廣，細胞穿透力強（前列腺），不良反應低 影響幼年動物軟骨發(fā)育，慎用于孕婦、哺乳期婦女、新生兒 第四代：抗革蘭氏陽性菌、厭氧菌活性更強,大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素 抗菌譜窄、抗菌活性差、藥代動力學特征欠佳,新型大環(huán)內(nèi)酯類,阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、氟紅霉素 對胃酸穩(wěn)定，生物利用度高 半衰期長，可減少

17、給藥次數(shù)，縮短療程 組織濃度高 抗菌譜拓寬，抗菌活性增強 良好抗菌藥物后效應 不良反應少,新型大環(huán)內(nèi)酯類,有較高血藥濃度，能廣泛分布全身組織和體液，組織中濃度可超過血濃度（阿奇霉素在前列腺中濃度高于血清10倍） 對流感嗜血桿菌、軍團菌、鏈球菌、卡他莫拉菌、淋球菌、脆弱擬桿菌、厭氧球菌、空腸沙門菌、李斯特菌抗菌活性強 對一些腸桿菌有抗菌活性（阿奇霉素對大腸埃希菌、沙門菌、志賀菌） 對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌，有良好抗菌活性 我國葡萄球菌、鏈球菌耐藥率突出,四環(huán)素,四環(huán)素、金霉素、土霉素 半合成四環(huán)素類（多西環(huán)素/強力霉素、美他環(huán)素/甲烯土霉素、米諾環(huán)素/二甲胺四環(huán)素） 四環(huán)素衍生物（替加環(huán)

18、素/甘酰胺環(huán)素）,適應癥,立克次體病 支原體感染 衣原體屬感染 布魯菌病 霍亂 兔熱病 鼠疫,四環(huán)素 抗菌譜廣，對各種細菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體有抗菌作用 近年耐藥率增高，不良反應多 米諾環(huán)素、多西環(huán)素 對MRSA、不動桿菌敏感性高 替加環(huán)素 對各種革蘭氏陽性菌（包括MRSA）、腸桿菌科細菌、不動桿菌、厭氧菌有抗菌活性 對銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、普羅威登菌先天耐藥 適用危重癥感染及耐藥菌感染,硝基咪唑類,甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑,抗厭氧菌、滴蟲、阿米巴、藍氏賈弟鞭蟲 各種需氧菌和厭氧菌混合感染（腹腔、盆腔感染；肺、腦膿腫） 口服：艱難梭菌性假膜性腸炎，幽門螺旋桿菌性胃竇

19、炎，牙周感染，加德納陰道炎 阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、結(jié)腸小戴纖毛蟲病 預防用藥：盆腔、腸道、腹腔手術(shù),糖肽類,萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧,耐藥革蘭氏陽性菌嚴重感染（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌或凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌，耐青霉素肺炎鏈球菌） 青霉素過敏患者嚴重革蘭氏陽性菌感染 粒細胞缺乏癥患者高度懷疑革蘭氏陽性菌感染 口服：甲硝唑無效的艱難梭菌性假膜性腸炎,磺胺,口服易吸收可全身應用者 磺胺甲惡唑、磺胺嘧啶、磺胺林、磺胺多辛、復方磺胺甲惡唑（磺胺甲惡唑+甲氧芐啶）、復方磺胺嘧啶（磺胺嘧啶與甲氧芐啶） 口服不易吸收 柳氮磺胺吡啶 局部應用 磺胺嘧啶銀、醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰鈉 主要用于敏感菌感染及特殊病原體感染（肺孢子菌、弓形體、奴卡菌）,其他,林可霉素、克林霉素：革蘭氏陽性菌、厭氧菌 利福霉素：結(jié)核分支桿菌、葡萄球菌、奈瑟菌 磷霉素：